肿瘤浸润与转移

关于肿瘤浸润与转移主要内容二、浸润相关研究一、总论三、转移相关研究四、总结第2页,共58页，2024年2月25日，星期天一、总论Hallmarksofcancer:thenextgeneration.2011.02.013第3页,共58页，2024年2月25日，星期天肿瘤浸润和转移定义：组织浸润：瘤细胞从其起源组织不断迁移，侵入一定距离范围内的周围组织的过程称为浸润。肿瘤转移：肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管，血管或其他途经被带到它处继续生长，形成与原发部位肿瘤相同类型的肿瘤，这个过程称为转移近远第4页,共58页，2024年2月25日，星期天肿瘤浸润与转移Tissueinvasionandmetastasis:Molecular,biologicalandclinicalperspectives。2015.03.008第5页,共58页，2024年2月25日，星期天二、浸润的相关研究第6页,共58页，2024年2月25日，星期天局部浸润的过程第7页,共58页，2024年2月25日，星期天

局部浸润的过程

1.肿瘤细胞之间的粘附力减弱:cadherin↓、Fn↓→细胞间连接↓；2.肿瘤细胞与基底膜和细胞外基质粘附力增强：

Ln受体↑,Fn受体↑；3.肿瘤细胞降解基底膜与细胞外基质，Cathepsin-u-PA溶解Ln、Fn；4.肿瘤细胞的移出：阿米巴运动→游出。第8页,共58页，2024年2月25日，星期天常见浸润相关基因E-钙黏素:介导同型细胞间的黏附，维持组织结构的极性和完整性.低表达参与肿瘤的浸润。CD44V6:黏附分子,高表达参与肿瘤的浸润.VEGF:刺激血管形成，增加通透性,高表达参与肿瘤的浸润uPA:溶解基质MMPs:降解细胞外基质和基底膜第9页,共58页，2024年2月25日，星期天常见浸润相关基因MIF:诱导p53失活,增加血管生成，降解基质。HER-2:调节细胞增殖,活化,移动COX-2:促进血管生成,上调VEGF,PDGF,FGF的功能Syndecan:参与细胞与基质,细胞-细胞黏附第10页,共58页，2024年2月25日，星期天E-cadherin许多研究证实E-Cad与肿瘤浸润、转移呈负相关，可能由于E-Cad能促进瘤细胞的同质型粘附不易使瘤细胞从瘤体上脱落。体外试验表明，有E-Cad表达的肿瘤细胞株无浸润性，而浸润型的肿瘤细胞株则无E-Cad表达。E-Cad表达与肿瘤细胞分化之间有密切关系，分化好的细胞E-Cad正常，分化差的细胞E-Cad不表达。编码E-Cad的基因是肿瘤抑制基因，此基因突变或缺失导致细胞过度增生，细胞形态及分化异常。BerxandvanRoy,2009;CavallaroandChristofori,2004.InverserelationshipbetweenE-cadherinandp27Kip1expressioninrenalcellcarcinoma.IntJOncol,33(2008),pp.41–47第11页,共58页，2024年2月25日，星期天E-cadherinE-cadherin被确立为上皮间质转化(EMT)起关键作用的中介。因此，主要的钙粘附分子表达增强可能提供潜在的作为一种策略来控制转移，但实现这一潜力，已被证明是很困难的。到目前为止，已经有一些报告，确认在这方面可行的治疗方案。即多不饱和脂肪酸γ-亚麻酸（GLA），二高-γ-亚麻酸（DGLA），都可通过饮食获得。据报道，这些物质在癌细胞中E-cadherin和桥粒钙粘素的关键调节中重要作用，例如可以对胰腺癌、乳腺癌患者产生有益的影响[1]，[2]，[3]和[4]。[1]BrJCancer,77(1998),pp.731–738[2]R.A.Hawkins,K.Sangster,M.J.Arends.JPathol,185(1998),pp.61–70[3]CancerRes,55(1995),pp.5043–5048[4]CritRevOncolHematol,27(1998),pp.179–209

第12页,共58页，2024年2月25日，星期天Claudins紧密连接蛋白（Claudins）：家族成员众多，对于维持细胞之间的正常粘附有重要的作用。正细胞粘附既是维持组织结构稳定的基本条件,也是细胞运动和发挥功能的调节因素,并且对细胞的增殖、分化有重要影响。诸多研究表明，其在诸多肿瘤中呈现异常表达的状态，如乳腺癌、大肠癌、胃癌、肝癌等，且与肿瘤细胞的局部浸润与转移。但是在肿瘤发生发展过程中中与细胞内外物质的相互作用及具体调节机制与家族其他成员的相互作用仍未完全明了。Cancerpreventionandtherapythroughthemodulationofthetumormicroenvironment.2015期待大家继续研究第13页,共58页，2024年2月25日，星期天EMT

(epithelial-mesenchymaltransition)2009年Klymkosky等研究表明，上皮细胞间质转化后可以获得侵袭、抵抗凋亡和扩散的能力，这一特性在肿瘤细胞局部浸润及远处转移的过程中极易被激活【1】。一些转录因子，如snail,Slug,Twist,Zeb1/2；在胚胎时期起到协调EMT转移过程的作用，这些转录因子在大量恶性肿瘤中表达，且在动物实验模型中已被证实有肿瘤细胞的局部浸润和转移有关【2】。【1】KlymkoskyandSavagner,2009;PloyakandWeinberg,2009;Thieryetal.,2009;【2】Micalizzietal.,2010;Taubeetal.,2010;Schmalhoferetal.,2009;第14页,共58页，2024年2月25日，星期天EMT第15页,共58页，2024年2月25日，星期天EMT

(epithelial-mesenchymaltransition)

Yamanaka（山中伸弥）：Snail-inducedEMTpromotescancerstemcell-likepropertiesinheadandneckcancercells[1].HuangC:Cripto-1PromotestheEpithelial-MesenchymalTransitioninEsophagealSquamousCellCarcinomaCells[2].[1]OncolRep.2015Oct26.doi:10.3892/or.2015.4348[2]EvidBasedComplementAlternatMed.2015;2015:421285.doi:10.1155/2015/421285.Epub2015Sep17第16页,共58页，2024年2月25日，星期天小结EMTMMPsClaudinsCadherinInvasionHER-2COX-2VEGFCD44V6第17页,共58页，2024年2月25日，星期天三、转移的相关研究第18页,共58页，2024年2月25日，星期天转移的过程第19页,共58页，2024年2月25日，星期天转移的过程①肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离；②肿瘤细胞与细胞外基质（ECM）发生异质型粘附增加；③ECM降解；肿瘤细胞与ECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶类降解ECM成分，形成肿瘤细胞移动的通道，并以此为诱导血管生成的基础；④肿瘤细胞运动性增强在粘附降解的过程中移动，穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜进入循环；⑤在循环中运行逃避免疫系统识别与破坏；⑥到达继发部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成转移灶。第20页,共58页，2024年2月25日，星期天诱发血管形成

（InducingAngiogenesis）Nagyetal.,2010;Baluketal.2005MaturationfactorsNogrowthfactorsTightLeakyIntegrinsFewer

supportingcellsGrowthfactors(VEGF)Supportcells第21页,共58页，2024年2月25日，星期天诱发血管形成

（InducingAngiogenesis）正常组织血管肿瘤组织血管第22页,共58页，2024年2月25日，星期天诱发血管形成

（InducingAngiogenesis）正常组织血管肿瘤组织血管第23页,共58页，2024年2月25日，星期天诱发血管形成

（InducingAngiogenesis）Duringtumorprogression,an"angiogenicswitch"isalwaysactivatedandremainson,causingnormallyquiescentvasculaturetocontinuallysproutnewvesselsthathelpsustainexpandingneoplasticgrowths.(Hanahanandfolkman,1996)angiogenicswitch?VEGF-ATSPBaeriswylandChristofori,2009;BergersandBenjsmin,2003.第24页,共58页，2024年2月25日，星期天诱发血管形成

（InducingAngiogenesis）VEGF-AVEGFR1VEGFR2VEGFR3hypoxiaoncogenesignalingFerrara,2009;MacGabhannandPopel,2008;Carmeliet,2005.BaeriswylandChristofori,2009.Kazerounianetal,2008.fibroblastgrowthfactor(FGR)TSP-1suppressivesignals第25页,共58页，2024年2月25日，星期天诱发血管形成

（InducingAngiogenesis）VEGF-BpromotescancermetastasisthroughaVEGF-A–independentmechanismandservesasamarkerofpoorprognosisforcancerpatients.ThebiologicalfunctionsofVEGF-Bincancerprogressionremainpoorlyunderstood.wereportthatVEGF-Bpromotescancermetastasisthroughtheremodelingoftumormicrovasculature.KnockdownofVEGF-Bintumorsresultedinincreasedperivascularcellcoverageandimpairedpulmonarymetastasisofhumanmelanomas.

Yihai

Cao.PNAS.2015May26继续研究？第26页,共58页，2024年2月25日，星期天VEGF-CVEGF-C通过与其受体VEGFR2/VEGFR3结合,影响到肿瘤生长、肿瘤外周血管生成、淋巴血管形成，促进肿瘤细胞从原发部位通过血液以及淋巴系统转移到其他器官。许多肿瘤细胞都表达VEGF-C,并且其表达水平与肿瘤血管生成及淋巴结转移呈正相关。

OralSurgOralMedOralPatholOralRadiol2015;120:436-442

第27页,共58页，2024年2月25日，星期天VEGF-DVEGF-D具有促进内皮细胞迁移的作用，可与VEGF受体VEGFRs、VEGFR-2及VEGFR-3结合，这些受体与VEGF-D结合后发挥促进内皮迁移作用，从而促进血管生成。目前，其促进上皮细胞转移的机制还不太明了，不过有研究表明可能与ＦＡＫ途径有关。继续研究？第28页,共58页，2024年2月25日，星期天大量研究实验表明，VEGF家族可直接或间接的与肿瘤转移有关，而与肿瘤转移最密切的则是VEGF-A，VEGF-C.。第29页,共58页，2024年2月25日，星期天针对VEGF抗肿瘤治疗贝伐单抗是IgG1单克隆抗体与VEGF高亲和力结合直接抑制VEGF活性阻断与VEGFR1和VEGFR2的结合从而抑制肿瘤血管形成第30页,共58页，2024年2月25日，星期天应用VEGF抑制剂（1天）PECAM-1500µm在应用VEGF抑制剂后，RIP-Tag小鼠的肿瘤血管出现退化应用VEGF抑制剂（2天）应用VEGF抑制剂（7天）基线第31页,共58页，2024年2月25日，星期天在VEGF信号被抑制后，肿瘤血管的不同结局未经治疗的肿瘤存在高水平的VEGF开始VEGF抑制作用结局#1:肿瘤血管退化结局#2:存活血管正常化血流受损血流改善第32页,共58页，2024年2月25日，星期天应用血管生成抑制剂（1周）血管网低氧（哌莫硝唑）血管（CD31）血管生成抑制剂对肿瘤的作用:促使肿瘤血管迅速退化，从而导致肿瘤缺氧100µmRIP-Tag2小鼠肿瘤第33页,共58页，2024年2月25日，星期天对血压的影响压力感受器反应血管舒张(NO和PGI2释放)对血管生成的作用EC增殖迁移管道形成通透性增高对血管稳态的影响EC存活血管完整性对免疫调节的影响抑制树突状细胞功能对骨髓功能的影响造血和/或骨髓形成对甲状腺功能的影响刺激甲状腺细胞对肾功能的影响蛋白滤过足细胞存活对凝血级联活化的影响组织因子释放vWF释放VEGF的各种生物学作用EC=内皮细胞；NO=一氧化氮；PGI2=前列环素；VEGF=血管内皮生长因子；vWF,血管假性血友病因子VEGF第34页,共58页，2024年2月25日，星期天贝伐珠单抗对VEGF的抑制效应：

可改善临床预后*Bevacizumabislicensedforuseinglioblastomain29countriesincludingUS,notlicensedinEU

‡Bevacizumabnotlicensedforuseinovariancancer转移性结直肠癌转移性非小细胞肺癌转移性乳腺癌转移性肾细胞癌复发性恶性胶质瘤*一线治疗卵巢癌‡第35页,共58页，2024年2月25日，星期天所有肿瘤都富血管？第36页,共58页，2024年2月25日，星期天NOpancreaticductaladenocarcinomas(Oliveetal.,2009)贫乏血管renalandpancreaticneuroendocrinecarcinoma（Zeeetal.,2010）肿瘤血管的形成是由肿瘤细胞和肿瘤间质微环境共同作用调控的一个复杂过程；例：RAS、MYC基因，以及有免疫细胞通过免疫炎症产生的细胞因子。（BaeriswylandChristofori,2009;BergersandBenjamin,2003）第37页,共58页，2024年2月25日，星期天

血小板反应蛋白-1

TSP-1

TSP-1是一种从人血小板分离出来的分子量

为142,000道尔顿的糖蛋白(Lawleretal.1978)在1990年，TSP-1成为首个被确定的内源性血管生成抑制物(Goodetal.1990)第38页,共58页，2024年2月25日，星期天TSP-1影响肿瘤进展的机制抑制血管内皮生长因子(VEGF)的生物活性诱导内皮细胞凋亡抑制内皮细胞迁移抑制NO信号途径

第39页,共58页，2024年2月25日，星期天TSP-1通过CD47和CD36抑制NO–cGMP信号途径(JeffS.Isenbergetal.2009)CD47antibody--急性髓系白血病腺苷酸活化蛋白激酶（细胞内能量的开关）第40页,共58页，2024年2月25日，星期天TSP-1有对抗VEGF的作用且降低循环内皮细胞数目(PatrickR.etal.2012)第41页,共58页，2024年2月25日，星期天TSP-1诱导内皮细胞凋亡通路(PatrickR.etal.2012)第42页,共58页，2024年2月25日，星期天TSP-1和Endostain-18诸多研究表明，TSP-1和Endostain-18对于肿瘤的血管生成起到负调节作用[1]。如果将两者敲除，那么实验小鼠的移植瘤将加速生长。如果外周循环中两者的编码蛋白含量升高，则小鼠肿瘤的生长将受到一定程度抑制[2]。[1]Ribatti,2009;Kazerounian,etal.,2008;Folk,2006,2002;Nybergetal.,2005.

[2]Ribatti,2009;Nybergetal.,2005.第43页,共58页，2024年2月25日，星期天

TSP-1参与的抑制血管生成的生物学通路有待更进一步的研究。下调或上调TSP-1的表达来促进或抑制血管生成，可能对研究和减少肿瘤转移具有重大意义。第44页,共58页，2024年2月25日，星期天EGFR表皮生长因子受体(EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR)是原癌基因C-erbB-1(HER-1)的表达产物，EGFR家族包括EGFR、C-erbB-2(HER-2)、C-erbB-3、C-erbB-4四个成员，均定位于细胞膜上。第45页,共58页，2024年2月25日，星期天EGFR

HER家族HER2（ERBB2，NEU）HER1（erbB1，EGFR）HER3（erbB3）HER4（erbB4）正常人体腔上皮、腺上皮及胚胎中均有普遍的微弱表达广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上除造血系统外的多数部位有表达除肾小球及周围神经外的所有成年组织均可检测到其表达。第46页,共58页，2024年2月25日，星期天易瑞沙、特罗凯cetuximab第47页,共58页，2024年2月25日，星期天EGFR/K-RAS相关信号通路头颈部鳞状上皮癌Lee,H.C.,etal.,CancermetastasisandEGFRsignalingissuppressedbyAmiodarone-inducedVersicanV2.Oncotarget,2015.cetuximabTheadditionofMAtoCTforpatientswithmetastaticcolorectalcancerdoesnotprolongGSandPFS.（RosaBetal.Ecancermedicalscience.2015Oct15;9:582.）第48页,共58页，2024年2月25日，星期天乳腺癌中EGFR突变的影响MccubreyJA,AbramsSL,FitzgeraldTL,etal.Rolesofsignalingpathwaysindrugresistance,cancerinitiatingcellsandcancerprogressionandmetastasis.[J].AdvancesinBiologicalRegulation,2015,57:75–101.lapatinib第49页,共58页，