药物代谢动力学

关于药物代谢动力学课件课件内容与要求一、药物分子的跨膜转运二、药物的体内过程三、药物消除动力学四、体内药物的药量－时间关系五、药动学的基本参数第2页,共69页，2024年2月25日，星期天

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Definition

体内药物浓度随时间变化的动力学规律

药物体内处置(Disposition)

吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)

第3页,共69页，2024年2月25日，星期天第4页,共69页，2024年2月25日，星期天（一）药物通过细胞膜的方式1.被动转运(1).滤过(2).简单扩散(3).易化扩散载体2．主动转运载体第5页,共69页，2024年2月25日，星期天

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简单扩散载体转运主动转运易化扩散第6页,共69页，2024年2月25日，星期天(1)滤过

水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=10

10m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过。1.被动转运顺浓度差或电化学差（如药物浓度梯度）转运药物；不需要消耗能量。第7页,共69页，2024年2月25日，星期天一、药物分子的跨膜转运(2).简单扩散脂溶扩散，脂溶性药物可溶于脂质通过细胞膜。影响简单扩散的因素：(1)膜两侧的浓度差。浓度差越大，转运速度越快，当两侧浓度差为零时，简单扩散就停止。(2)药物的脂溶性。由于细胞膜是液态脂质结构，脂溶性大的药物就容易通过膜。第8页,共69页，2024年2月25日，星期天一、药物分子的跨膜转运

药物的解离程度又可以影响药物的脂溶性，所以简单扩散也受药物的解离度的影响。

大多数药物是弱电解质(弱酸或弱碱)，人体内的药物多数以非解离的分子态（脂溶性高）和解离的离子态（脂溶性低）二种型态混合存在。哪一种型态占多数，取决于该药的解离常数(pKa)和体液pH。pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。第9页,共69页，2024年2月25日，星期天一、药物分子的跨膜转运药物在与其自身酸碱性相反的环境中,解离度,极性,脂溶性,不易跨膜;

药物在与其自身酸碱性相同的环境中,解离度,极性,脂溶性,易跨膜。药物总是以分子状态转运，以离子状态在作用部位显效。第10页,共69页，2024年2月25日，星期天一、药物分子的跨膜转运弱酸性药物弱酸性药物在酸性体液环境中（pKa>pH），解离度

,非解离型(分子)多，脂溶性

,药物容易透过细胞膜扩散；在碱性体液环境中（即pKa<pH），解离度

,解离型(离子)多，脂溶性

,药物不容易透过细胞膜。第11页,共69页，2024年2月25日，星期天一、药物分子的跨膜转运弱碱性药物弱碱性药物在碱性环境中（即pH>pKa），解离度

,非解离型(分子)多，脂溶性

,药物容易透过细胞膜扩散；酸性环境中，解离度

,解离型(离子)多，脂溶性

,药物不容易透过细胞膜。第12页,共69页，2024年2月25日，星期天一、药物分子的跨膜转运（3）易化扩散

需要载体（通透酶，离子通道），不需要能量，顺电化学差转运。2.主动转运（activetransport）逆电化学差（如药物浓度梯度）转运药物,需要消耗能量;

需要载体:许多细胞膜上具有特殊的跨膜蛋白（载体），控制体内一些重要的内源性生理物质和药物进出细胞。特点：①选择性；②饱和性；③竞争性第13页,共69页，2024年2月25日，星期天二、药物的体内过程（一）吸收（absorption）药物自给药部位进入血液循环的过程1.吸收方式（1）消化道吸收大多数药物在胃肠道内以简单扩散方式通过胃肠道粘膜被吸收。

口服(peros)小肠粘膜舌下(sublingual)口腔粘膜直肠(perrectum)直肠粘膜第14页,共69页，2024年2月25日，星期天（2）注射部位的吸收

静脉注射(intravenousinjection,iv)

静脉滴注(intravenousinfusion,ivindrop)

肌内注射(intramuscularinjection,im)

皮下注射(subcutaneousinjection,sc)（3）呼吸道吸收

小分子脂溶性、挥发性的液体或气体药物经吸入后，可从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收。例如吸入性全麻药，异丙肾上腺素气雾剂用于治疗支气管哮喘。（4）皮肤吸收药物+赋形剂：敷在皮肤上，药物溶出后可进入表皮药物+促皮吸收剂：经皮给药可达到局部或全身疗效

例如：硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油贴皮剂第15页,共69页，2024年2月25日，星期天2.影响因素（1）给药途径

①不同给药途径，药物的吸收差异吸收速度：吸入﹥肌注﹥皮注﹥舌下及直肠﹥口服﹥粘膜﹥皮肤吸收程度：吸入/肌注/皮注/舌下及直肠﹥口服﹥皮肤②首关消除(firstpasselimination)：口服药物在胃肠道吸收后，经肝门静脉进入体循环，某些药物在通过肠粘膜及肝脏时，部分药物受到灭活代谢，使进入体循环的有效药量明显减少。意义:调整剂量或改变给药途径,注射或舌下及直肠给药可避免。第16页,共69页，2024年2月25日，星期天

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代谢

代谢粪

体循环肠壁

吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位

门静脉

首过消除(Firstpasseliminaiton)

第17页,共69页，2024年2月25日，星期天（2）药物的理化性质分子愈小,脂溶性愈大,则越容易被吸收。（3）药物的剂型不同剂型、给药途径不同，药物的吸收速度不同。缓释制剂控释制剂（4）吸收环境

①局部吸收面积

②血液循环情况

③局部环境PH值

④胃肠功能状态

第18页,共69页，2024年2月25日，星期天二、药物的体内过程（二）分布（distribution）药物从血液循环到达机体各个部位和组织的过程药物的分布多数是不均匀的，同时又是处于动态平衡状态，即随着药物吸收与排泄不断地变化。药物作用强度基本取决于药物在作用部位的浓度。第19页,共69页，2024年2月25日，星期天1.血浆蛋白结合率：大多数药物在血浆中均可与血浆蛋白不同程度地结合而形成结合型药物，与游离型药物同时存在于血液中，以一定的结合百分率达到平衡。(1)可逆性血浆游离药物浓度降低，结合型药物可释放。(2)暂时失去活性结合型药物难以到达作用部位。(3)不能通过细胞膜难以分布到组织中。(4)饱和性饱和时，游离药物浓度骤升，效应增强或毒性增大。（5）竞争置换同时应用两个结合于同一结合点的与血浆蛋白结合率都很高的药物，可发生竞争性置换现象，使游离药物浓度增加。第20页,共69页，2024年2月25日，星期天2．器官血流量：决定分布速率;有些药物有再分布现象。3．药物与组织亲合力：决定分布的多少;有些药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，如碘主要集中在甲状腺。4．体液的pH和药物的理化性质：改变血液等体液的pH可影响药物的解离度，从而改变弱酸性和弱碱性药物的细胞内外分布。第21页,共69页，2024年2月25日，星期天5．体内屏障（1）血脑屏障(blood-brainbarrier)：大分子及脂溶性低的药物难以通过血脑屏障到达脑内，仅脂溶性高、分子量较小的药物可以穿透；但是脑内炎症时血脑屏障通透性增高。（2）胎盘屏障(placentalbarrier)：对药物转运并无屏障作用。孕妇用药应当谨慎。（3）血眼屏障（blood-eyebarrie）全身给药时药物不能在眼内达到有效浓度，采取局部滴眼或眼周边给药可提高眼内有效浓度。第22页,共69页，2024年2月25日，星期天二、药物的体内过程（三）代谢(metabolism)药物在体内发生化学结构和生物活性的改变，又称为生物转化(biotransformation)。1．药物代谢的作用

大多数药物：失活

少部分药物：活化或毒性增加

活性

：可的松(无活性)

氢化可的松(有活性)；毒性

：非那西丁

对氨基苯乙醚(毒性

)。第23页,共69页，2024年2月25日，星期天2．药物代谢部位：肝脏是最主要的药物代谢器官，肠、肾、肺、血浆等。3．药物代谢步骤I相（第一步骤）：氧化，还原，水解。II相（第二步骤）：结合。在I相代谢产物（或药物原形）上结合葡萄糖醛酸、乙酸或硫酸，形成极性高、水溶性大的产物，再经由肾脏排出。第24页,共69页，2024年2月25日，星期天二、药物的体内过程4.药物代谢酶系专一性酶:特异性酶,特定的化学结构基团非专一性酶:非特异性酶肝脏微粒体混合功能氧化酶系,简称肝药酶;

细胞色素P450单氧化酶系:细胞色素P450(cytochromeP450,CYP450)参与内源性物质和外源性物质的代谢.第25页,共69页，2024年2月25日，星期天二、药物的体内过程5．药物代谢酶的诱导与抑制(1)酶诱导：某些药物增强药物代谢酶活性或增加肝药酶的生成，如巴比妥类、利福平、苯妥英钠、卡马西平等。有些药物还可增强酶活性而加快自身代谢，称为自身诱导。(2)酶抑制：某些药物减弱药物代谢酶活性或减少肝药酶的生成，如氯霉素、保泰松、胺碘酮、西咪替丁、异烟肼等。第26页,共69页，2024年2月25日，星期天二、药物的体内过程（四）排泄(excretion)药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官，从体内排出到体外的转运过程。大多数药物经肾脏，部分药物经由胆道。某些药亦可从呼吸器官、汗腺、唾液腺和乳腺等排泄。第27页,共69页，2024年2月25日，星期天1.肾脏排泄

(1)肾小球滤过

(2)近曲小管分泌：以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内。有分泌阴离子（酸性药物离子）和阳离子（碱性药物离子）两种非特异机制，经同一机制分泌的药物可竞争转运载体而发生竞争性抑制。

(3)肾小管重吸收影响因素

(1)肾功能

(2)尿液PH值第28页,共69页，2024年2月25日，星期天2.胆汁排泄肝肠循环：一些药物从肝脏经胆道排泄进入肠道，可以重新吸收回到肝脏。3.肠道排泄经肠黏膜分泌而排泄是某些药物排泄的主要途径.4.其他途径排泄

肺、乳汁、唾液等。

第29页,共69页，2024年2月25日，星期天四、药物消除动力学药物经过生物转化或排泄，血药浓度逐渐减少的过程称之为消除(elimination)。体内药物消除过程的规律可用以下微分公式表示：

dC/dt=

kCnn=1：一级消除动力学

n=0：零级消除动力学第30页,共69页，2024年2月25日，星期天四、血药浓度的动态变化1.一级消除动力学体内药物在单位时间内以恒定的百分率消除（恒比消除）。其血浆对数浓度-时间曲线（logC-t曲线）为直线。大多数药物在治疗剂量给药时，按照一级动力学规律消除，其半衰期（t1/2）是一个常数，药物的消除速度与血药初始浓度(C0)无关。第31页,共69页，2024年2月25日，星期天四、药物消除动力学2.零级消除动力学体内药物在单位时间内在以恒定的量消除（恒量消除或恒速消除）。当血药浓度过高(即体内药量过多)时，已经超过机体的消除能力，机体只能按照最大消除能力在单位时间内以恒定的量消除。药物按零级动力学消除时，t1/2不是一个常数，药物的消除速度与血药初始浓度(C0)有关。其血浆浓度-时间曲线（C-t曲线）为直线，但对数浓度-时间曲线（logC-t曲线）不呈直线。第32页,共69页，2024年2月25日，星期天四、药物消除动力学3.非线性动力学一些药物（如苯妥英、水杨酸、乙醇等）表现为混合动力学，即在低浓度或小剂量时，按一级动力学规律消除；达到一定高浓度或大剂量时，按零级动力学规律消除，其血浆对数浓度-时间曲线（logC-t曲线）或血浆浓度-时间曲线（C-t曲线）都不呈直线，故称为非线性消除动力学（non-lineareliminationkinetics）。非线性动力学的判断，依据给予3个剂量后，其t1/2是否相同。第33页,共69页，2024年2月25日，星期天五、体内药物的药量-时间关系1.一次给药的时-量曲线时量关系时量曲线时效关系时效曲线峰值浓度（Cmax）达峰时间（Tmax）时间段曲线下面积（AUC）第34页,共69页，2024年2月25日，星期天tC肌内注射皮下注射口服静脉注射峰值浓度

↑↑↑

达峰时间第35页,共69页，2024年2月25日，星期天五、体内药物的药量-时间关系2.多次给药的稳态血浆浓度一级动力学消除的药物，以相等剂量和间隔连续多次给药，经过一定时间后(约5个半衰期)，血药浓度会稳定在一定范围内呈锯齿形水平波动，称为稳态浓度（steady-stateconcentration,Css）

最大稳态浓度（稳态峰浓度，Css-max）最小稳态浓度（稳态谷浓度，Css-min）均值称为平均稳态浓度（Css）第36页,共69页，2024年2月25日，星期天1.生物利用度（bioavailability）非血管给药时,给予一定剂量药物后，实际进入血液循环内的药量占所给总药量的百分率。

F=A/D×100%

A是进入血液循环的药物量

D是给药总量,常用血管内给药所得药时曲线下面积(AUC)表示六、药物代谢动力学重要参数第37页,共69页，2024年2月25日，星期天绝对生物利用度

某一药物经某一血管外途径给药的AUC与其静脉给药的AUC的比值,是评价药物制剂质量的一个重要指标。

F绝对=AUC血管外给药

/AUC静脉给药

×100%

意义:

用于评价同一种药物不同途径给药的吸收程度.第38页,共69页，2024年2月25日，星期天绝对生物利用度的计算第39页,共69页，2024年2月25日，星期天2.相对生物利用度

是指某一种药物制剂的AUC与相同给药途径的标准制剂AUC比较。可以用于评价受试制剂与标准制剂的生物等效性。

F＝AUC受试制剂／AUC标准制剂×100%用于:同一种药的不同剂型同一药厂生产的同一品种的不同批号不同药厂生产的相同制剂生物利用度的比较.

第40页,共69页，2024年2月25日，星期天2.表观分布容积(apparentvolumeofdistribution，Vd)

表观分布容积是体内药物量与血浆药物浓度的比值。

其含义是当血浆和组织内药物分布平衡后，体内药物总量按血浆药物浓度分布时，在理论上所需的体液容积。Vd可用L/kg体重表示。

Vd=A/C0第41页,共69页，2024年2月25日，星期天主要意义：Vd是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容积。

（1）计算产生期望药物血浆浓度所需要的给药剂量；（2）估计药物的分布范围。

Vd≈4L

表示药物大部分分布于血浆

Vd≈14L

表示药物分布于细胞外液

Vd>41L

表示药物分布于组织器官

Vd>100L

表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内第42页,共69页，2024年2月25日，星期天3.消除半衰期（halflife,t1/2）一般指血浆药物浓度下降一半所需要的时间一级动力学消除的药物的t1/2

t1/2是常数（恒定的数值）(2)零级动力学消除的药物的t1/2

零级动力学消除的药物血浆半衰期和血浆初始浓度成正比，即剂量越大，t1/2越长。

t1/2不是常数（随剂量而改变）第43页,共69页，2024年2月25日，星期天一级动力学消除的药物，t1/2的意义为：①确定给药间隔时间②估计消除速度（5t1/2

）③估计达到稳态浓度需要的时间（4～5t1/2）

第44页,共69页，2024年2月25日，星期天4.清除率（clearance,CL）机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少容积（mL或L）血浆中的药物被机体清除。若CL表示血浆药物清除率(plasmaclearance)，ke表示消除速率常数，则

CL=keVd

可分为肝清除率和肾清除率等；反映肝、肾功能状态。第45页,共69页，2024年2月25日，星期天

影响药物作用的因素

一、药物因素二、机体因素第46页,共69页，2024年2月25日，星期天药物病人医生疗效、不良反应血浆浓度变化调整给药方案制定给药方案药物种类、剂量、给药间隔、疗程第47页,共69页，2024年2月25日，星期天第一节药物因素一、药物制剂和给药途径口服制剂有片剂、胶囊、口服液等；注射制剂有水剂、乳剂、油剂等；现在还有多种缓释、控释、透皮等制剂。这些制剂分别采用不同途径给药，在崩解、溶解和吸收等方面有不同特点，临床用药应根据这些特点来选择。第48页,共69页，2024年2月25日，星期天第一节药物因素临床上有这样的情况：同一个药，剂型相同，但是厂家不同，其疗效可以明显不同；有时甚至同一药物、同一剂型、同一厂家，不同批号，其疗效也会有明显差异。这与原料药的质量以及制造工艺等因素有关，例如，等效剂量的地高辛片剂，血药浓度可相差7倍以上。有时，同一药物采用不同给药途径，可产生不同效应，如硫酸镁口服可产生导泻和利胆，注射给药则产生镇静、抗惊厥、降血压等效应。

第49页,共69页，2024年2月25日，星期天第一节药物因素二、药物相互作用在临床上，一个人同时患两种以上的疾病，常常要用几种药物；即使患一种疾病，也常常同时用两种或两种以上的药物，为的是增强疗效，或者是减少单味药物的药量以减少不良反应，但是，这种联合用药也能引起药物的相互作用。第50页,共69页，2024年2月25日，星期天第一节药物因素1．相互作用的结果(1)提高疗效或毒性——协同作用：

1+1>2（增强作用）

1+1=2（相加作用）(2)降低疗效或毒性——拮抗作用：

1+1<2第51页,共69页，2024年2月25日，星期天第一节药物因素2．相互作用的机制(1)药剂学的相互作用：包括药物在体内或体外发生直接理化反应。静脉给药的配伍禁忌。(2)药动学的相互作用：包括在胃肠道的吸收、与血浆蛋白结合，生物转化和排泄方面的相互作用。(3)药效学的相互作用：如竞争与受体的结合，又如使效应细胞的敏感性发生改变。第52页,共69页，2024年2月25日，星期天一、年龄老年人和儿童对药物比较敏感，因为器官老化或者未发育成熟，在药物的生物转化和排泄方面不及一般成年人。第二节机体因素水分含量脂肪含量肝脏功能肾脏功能第53页,共69页，2024年2月25日，星期天第二节机体因素二、性别女性有月经、怀孕、分娩、哺乳等方面的因素，在用药时应当考虑。围生期药理第54页,共69页，2024年2月25日，星期天第二节机体因素三、遗传因素基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性及功能表达的结构基础，基因突变可引起药物效应个体差异和种族差异的主要原因。1．遗传多态性多种与药物代谢及效应有关的分子均存在个体差异，如细胞色素P450的多态性。2．药物反应种族差异种族差异包含遗传和环境两个方面，表现为不同的药物代谢酶和作用靶点的敏感性。第55页,共69页，2024年2月25日，星期天第二节机体因素四、特异质反应特异质反应（idiocyncrasy）是一种性质异常的药物反应，通常是有害的，甚至是致命的。例如，G-6-PD缺乏，容易发生药物性溶血。第56页,共69页，2024年2月25日，星期天第二节机体因素五、疾病状态疾病本身能导致药物代谢及效应动力学的改变。如肝肾功能障碍可影响药物代谢和排泄。疾病状态可使一些病人对某些药物特别敏感，如甲状腺功能亢进对肾上腺素类药物特别敏感，青光眼病人对M胆碱受体拮抗药升高眼压的作用特别敏感等。一些药物仅对病人有疗效，如镇痛药、解热药、平喘药等，这些药对正常人，或者无明显作用，甚至只有不良反应。第57页,共69页，2024年2月25日，星期天第二节机体因素六、心理因素-安慰剂效应安慰剂(placebo)一般是指由本身没有特殊药理活性的中性物质（如乳糖、淀粉等）制成外形如同治疗药的制剂。安慰剂产生的效应称为安慰剂效应。例如，在临床试验中对许多慢性病(如高血压、心绞痛、神经官能症等)能够取得甚至超过30%~50%的“疗效”；安慰剂还可引起食欲减退、失眠、心悸等“不良反应”。药物治疗效应：药理学效应、非特异性药物作用、非特异性医疗效应和疾病自然恢复等四方面因素。安慰剂的绝对效应包括非特异性药物作用和非特异性医疗效应；安慰剂效应是上两方面因素加上疾病的自然恢复。第58页,共69页，2024年2月25日，星期天第二节机体因素七、长期用药引起的机体反应性变化1．耐受性和耐药性（1）耐受性（tolerance）：机体在连续多次用药后对药物的反应性降低，要达到原来的反应须增加剂量。仅用几个剂量后就产生的耐受性，称为快速耐受性；对一种药物耐受后，对同类药物也产生耐受性，称为交叉耐受性。（2）耐药性（drugresistance）：病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药的敏感性降低。第59页,共69页，2024年2月25日，星期天第二节机体因素2．依赖性和停药症状（或停药综合征）（1）依赖性（dependence）：在长期应用某种药物后，机体对这种药物产生了生理性的或精神性的依赖与需求，分为生理依赖精神依赖性两种。生理依赖性是指停药后可引起停药症状（或称戒断症状或戒断综合征）；精神依赖性是指产生再次用药的渴求，以获得精神效应，但无明显停药症状。药物产生的精神依赖性和生理依赖性，又合称为药物成瘾（drugaddiction），是造成吸毒等社会现象的一个主要生物学基础。第60页,共69页，2024年2月25日，星期天第二节机体因素（2）停药症状（停药综合征）治疗后，突然停药可引起原来病情的反跳。例如，长期应用受体拮抗药治疗高血压，突然停药后血压、心率可反跳性增高，这类病人必须逐渐减量停药。第61页,共69页，2024年2月25日，星期天1.药物作用的选择性及其实际意义在一定的剂量范围内，药物只对部分器官、组织或病原体发生作用，而对其他器官、组织或病原体作用较少或者没有作用，药物的这种作用特点叫做药物作用的选择性。其实际意义是：①临床治疗疾病时就是根据药物作用的选择性来选用治疗药物的；②药物的分类也是根据药物作用的选择性进行分类的。第62页,共69页，2024年2月25日，星期天3．药物效应、最大效能和效应强度（1）效应：是指药物与机体组