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文档简介

多发性骨髓瘤的治疗2河北医科大学第二医院血液内科邢丽娜主要内容

高质量缓解的意义

缓解质量的评价

获得长期高质量缓解的途径

—整体治疗策略

—预后分层的个体化治疗检查优点局限骨髓穿刺涂片简便便宜浆细胞侵犯程度低估(易稀释、侵犯的不均一性)骨髓活检简便、便宜更能准确反映侵犯程度,尤其是穿刺图片失败时是必需的疼痛血清、尿蛋白电泳简便、便宜M蛋白检测的敏感性:0.2-0.6g/L24小时尿的收集常常不完全免疫固定电泳

M蛋白检测:0.12–0.25g/L

简便非定量费用较蛋白电泳贵FLC判断sCR的指标适合用于轻链性骨髓瘤寡分泌/不分泌型MM的治疗反应分析敏感性未高于免疫固定电泳费用较免疫固定电泳贵骨髓免疫组化/荧光判断sCR的指标可识别克隆性浆细胞费用贵于骨髓形态/病理检查骨髓免疫表型(多参数流式)敏感性高(10–4)价格高,实验室要求高骨髓分子学检测(ASORQ-PCR)目前敏感性最高的检测(可达到10–6)(ASO:等位基因特异性寡核苷酸)费时、价格高实验室要求高影像学(MRI,PET)

可检测不分泌肿瘤团块反应全身状况价格贵PET尚不普及评价MM缓解质量的方法比较Harousseau,J.-L.etal.Blood2009;114:3139-3146sCR的临床意义意义说明快速识别治疗是否获得缓解在完整的Ig水平降低前数周游离轻链水平浓度即降低评估残留疾病的敏感性更高即使免疫固定电泳为阴性,游离轻链水平仍可能持续异常剂量减少在减量或者提前中断治疗之后评价疗效是否充分早期复发标志物在免疫固定转变为阳性之前数月可识别是否复发识别游离轻链逃逸定期监测游离轻链可检测是否存在游离轻链逃逸预后价值有研究表明基线游离轻链对于新诊断的进展型MM具有预后意义,获得sCR的MM患者延缓疾病复发,生存预后更佳1NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology™MultipleMyeloma.V1.20112.JagannathS.ClinLymphomaMyeloma.2007;7(8):518-523.3.DispenzieriA,etal.Blood.2006;107(8):3378-83.4.DurieBG,etal.Leukemia.2006Sep;20(9):1467-73.

sCR患者总体生存期更长欧洲骨髓瘤网络:多参数流式细胞检测(MFC)Haematologica,2008,93:431免疫学反应(IR)较CR/sCR更好预测PFS和TTPJClinOncol.

2011Apr20;29(12):1627-33.目前CR及MRD检测存在局限性JesusF.San-MiguelandMaria-VictoriaMateos.Hematology2009:555-565.主要内容

高质量缓解的意义

缓解质量的评价

获得长期高质量缓解的途径

—整体治疗策略

—预后分层的个体化治疗多发性骨髓瘤关注全程管理支持治疗初始治疗巩固治疗维持治疗复发治疗适合移植的患者不适合移植的患者巩固/维持治疗MM治疗流程诱导治疗巩固治疗一线治疗后巩固治疗维持治疗挽救性治疗复发旧VADDEXSCT选择少新Thal/DexVDRev/DexCyBorDVTDVRDSCTVD/VRD不适合移植患者的治疗选择身体健壮或脆弱?特异并发症?低剂量治疗•低剂量MPT•低剂量bortezomib•低剂量MP•低剂量Dex•低剂量Len/dex•CTDa•Cyc/pred•肾脏:基于硼替佐米•出现或既往血栓性或心血管事件:基于硼替佐米•高危细胞遗传学:基于硼替佐米,基于Len•PN病史:基于Len健壮否是老年+体弱基于IMiD基于硼替佐米•MPT•CTDa•Rd•MPR(取决于正在进行的试验结果)•VMPLudwigetal.Oncologist2010;15:6–25不适合移植MM患者治疗推荐SanMigueletal.NEnglJMed2008;359:906–917Mateosetal.JClinOncol2010;28:2259–2266Palumboetal.ASH2009(abstract128);oralpresentationMateosetal.ASH2009(abstract3);oralpresentationPalumboetal.Blood2008;112:3107–3114Faconetal.Lancet2007;370:1209–1218Hulinetal.JClinOncol2009;27:3664–3670Waageetal.Blood2010[Epub6May]Wijermansetal.IMW2009(abstract116)Rajkumaretal.LancetOncol2010;11:29–37Palumboetal.ASH2009(abstract613);oralpresentation适合移植患者的治疗选择诱导化疗基于硼替佐米:硼替佐米/dexVTDPADVTD-PACE(TT3)(VCD)(VRD)干细胞动员高剂量美法仑干细胞输注基于IMiD:(Thal/dex)TADCTDVTDVTD-PACE(TT3)(Rd)(VRD)‘常规’VADCyDexLudwigetal.Oncologist2010;15:6–25适合移植患者的治疗选择SCT后≧VGPR?是否二次移植?巩固治疗

Thal?VTD?来那度胺?巩固治疗:

沙利度胺剂量?

持续时间?

联合其它新药?不治疗Ludwigetal.Oncologist2010;15:6–25复发/难治性MM治疗推荐新药一线治疗?一线治疗中出现PN?考虑auto-SCT或allo-SCT重复或更改一线治疗?一线治疗为:是否是否改变药物种类,在以下情况之后:重复治疗,在以下情况之后:使用新药MPTMPV使用新药可改善生存期•Len/dex•万珂®/脂质体阿霉素•万珂®

/dex•CTD•VTD•CVD•PAD•缓解时间长•一线治疗持续时间短•一线治疗无毒性•Len/dex•Cy/dex•苯达莫司汀?•修改剂量的万珂®?•VD•万珂®/脂质体阿霉素•Len/dex•CVD•PAD•Len/dex•CRD•缓解时间短•长期治疗•毒性Ludwigetal.Oncologist2010;15:6–25

不同新药对于MM患者肾功能损伤的逆转程度DimopoulosMA,etal.leukemia2013;27;423-429硼替佐米使骨髓瘤相关骨病获益更大硼替佐米大量临床前和临床研究对骨吸收抑制作用(破骨细胞)对骨形成刺激作用(成骨细胞)由于其抗骨髓瘤活性,对骨有直接作用,但并非唯一的作用硼替佐米独有的骨合成代谢作用Terposetal.Blood2007;110:1098–1104Terposetal.Leukemia2007;21:1875–1884

破骨细胞

成骨细胞骨形成形成活性形成活性免疫调节药物(IMiDs)没有有效数据硼替佐米

诱导获得高质量缓解确认最大疗效巩固和维持疗效

最佳疗效最佳疗效

最佳疗效最佳疗效初次判定期确认期巩固期维持期(至少4个疗程)(2个疗程)(2个疗程)

MM指标水平持续不变疗程468缓解程度整体治疗是获得最大疗效的保障主要内容

高质量缓解的意义

缓解质量的评价

获得长期高质量缓解的途径

—整体治疗策略

—预后分层的个体化治疗10050Survival%多发性骨髓瘤仍然是一种不可治愈的疾病,异质性强,生存差异大均不反映MM细胞本身特性D-S分期系统

影响MM预后的主要因素血钙β2-MG白蛋白M蛋白的量血红蛋白水平血钙骨质破坏程度ISS分期系统

新药运用

骨髓微环境

细胞遗传学MM疗效和预后大为改观建立细胞分子遗传学为基础的新的预后分层模式和治疗策略非常必要近年获得重大进展mSMART2.0:多发性骨髓瘤的分类22FISHDel17pt(14;16)t(14;20)GEP高危

特征

其他所有,包括:超二倍体

t(11;14)**t(6;14)FISHt(4;14)‡

1q扩增细胞遗传学13号染色体缺失或亚二倍体PCLI>3%复杂核型高危中危标危MikhaeletalMayoClinicProceedings.2013AprillastreviewedMarch2014新药物对高危细胞遗传学异常的影响硼替佐米VMP一线治疗:对具有(4;14),t(14;16),del17p的患者有效

(Mateos3859)VD一线治疗:对有或没有t(4;14)+/-del17患者的疗效相当(Harousseau353)对具有del17患者的疗效差(Avet-Loiseau957)VTD,VMP,VMPT一线治疗克服了与t(4;14)+/-del17相关的不良预后(Cavo351,1868)VCD一线治疗:消除了13q-或t[4;14]的负性预后影响;有消除del17不良预后影响的趋势(Einsele131)PLD(聚乙二醇脂质体阿霉素)、硼替佐米、地塞米松一线治疗对t(4;14)患者有效(Reece3861)沙利度胺沙利度胺/地塞米松一线治疗不能克服del13、t(4;14)或del17(Zamagni349)维持治疗不适于del13和del17患者来那度胺RD±硼替佐米可以克服经FISH检测的细胞遗传学异常[t(4;14)、del13q和+1q21]的不良预后,但不能克服del17p的不良预后(Reece2009,Dimopoulos2011)2012年Mayoclinic推荐的MM危险分层对应的治疗策略总结ASCT、硼替佐米等新药广泛应用使得MM的缓解率、缓解质量显著提高;高质量且长期的缓解是MM患者获得长期生存乃至‘治愈’的前提,也是MM治疗的目标;包括诱导治疗、强化(ASCT)、巩固、维持及解救治疗的整体治疗策略,是获得长久高质量缓解,提高MM整体长期生存的关键;分子遗传学是影响MM预后的主要内在因素,基于静态预后+治疗反应(MRD监测)的预后

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