临床研究应用专项方案

临床研究方案放疗同时替吉奥胶囊诊疗鼻咽癌临床研究研究者放射肿瘤科医院海军总医院申办者：海军总医院放射肿瘤科保密申明保密申明该文件仅提供给研究者、研究合作者、医疗机构相关人员及参与本临床研究审阅委员会。所以，除向受试者解释本研究外，须经海南长安国际制药企业书面同意方可公布其内容

一：序言鼻咽癌是中国常见恶性肿瘤之一，在头颈部恶性肿瘤中占首位。发病率有显著地域分布。据估量，世界上80%鼻咽癌病例发生在中国。诊疗首选放射诊疗，放疗后年生存率约为34-53%。到现在为止，其标准诊疗方案仍为以铂类药品为基础联合化疗。因为铂类显著肾毒性、消化道反应、血液学毒性，和对生活质量影响，在临床使用上受到限制。替吉奥为抗代谢药品，有替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾按1:0.4:1摩尔比组成。吉美嘧啶和奥替拉西钾经过对酶抑制作用，使替加氟在体内生成５-氟尿嘧啶（５-ＦＵ）有效浓度连续更长时间，同时降低５-ＦＵ胃肠道副反应。适适用于头颈部肿瘤及晚期胃癌、胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等患者。临床荟萃分析显示，在晚期胃癌、胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌中使用替吉奥能够在提升疗效同时，还能降低患者不良反应发生率。替吉奥联协议时放疗既能使肿瘤细胞增殖周期发生改变，增加放疗敏感性，同时不增加患者严重不良反应发生率。现进行放疗联合替吉奥胶囊诊疗鼻咽癌临床研究，以探讨该方案疗效和不良反应。二：研究目标关键研究终点：疗效(无进展生存期PFS，总生存期OS)次要研究终点：不良反应（早期，晚期）三：研究设计本研究采取单中心、随机、平行对照试验设计，拟纳入病人50例。研究采取随机分组方法：组别1（25例）为替吉奥胶囊同时放化疗，组别2（25例）为氟尿嘧啶+顺铂（PF方案）同时放化疗，在放疗结束后维持化疗3周期诊疗结束时评价疗效。任何时间发觉病情进展均可停止诊疗。四：病例选择1：入选标准—组织学或细胞学证实初治鼻咽鳞状细胞癌患者；—年纪18-65岁；—Karnofsky评分≥70；—估计生存期≥3个月；—有随访可能；—心脏功效，肝肾功效，血象正常—病人签署知情同意书。2:排除标准—伴有严重活动性感染或严重心肝肾和造血系统疾病—病人无可测量或可评价病灶；—有症状脑转移癌—骨转移或胸腔积液是唯一观察指标—依从性差—其它临床试用药品停药时间小于4周。3：剔除标准不符合入组标准在排除标准之内不符合诊疗计划和诊疗用药病人要求终止诊疗，尚不能评价疗效和不良反应者。临床资料不完全而无法统计者。五诊疗方案采取适形放疗或调强放射诊疗方案：设备为Siemens企业直线加速器。患者均采取仰卧位头部面罩固定,并于LAP激光标识系统标识下,选择适宜面罩位置,将预设射线投照中心标识于面罩上,以0.5mm×1mm×1mm铅粒粘贴于X、Y、Z轴激光线交叉3个点上,作为计划设计和复位照射时坐标参考基点。采取CT扫描和MRI增强扫描,层距和层厚为5mm,扫描范围示肿瘤生长部位而定。以碘佛醇-320造影剂增强扫描。将CT扫描数据经过网络传输系统送达诊疗计划系统。于定位CT横断面上逐层勾画转移灶靶体积(grosstumorvolume,GTV),制订及优化放射诊疗方案；每次分割剂量为2-3Gy,1-2次/d,每七天照射5次，病灶总剂量70Gy。六药品及方案：1、药品氟尿嘧啶由天津金耀药业生产，顺铂为连云港豪森制药生产。替吉奥胶囊由齐鲁制药生产。2、用药剂量注射用氟尿嘧啶500mg/㎡d1-5注射用顺铂80mg/㎡d121天为1周期替吉奥胶囊同时放疗前3周60mgbid，休息1周后，同时放疗后3周40mgbid3、同时放化疗方案组别1：放疗前1天应用PF方案，第2天开始放疗。3周后依据血常规及生化结果进行第2周期同时化疗方案；同时放化疗结束后，辅助PF方案化疗3个周期；鼻咽部病灶及颈部阳性淋巴结给放疗总量为70Gy,颈部预防性照射给放疗量50Gy。组别2：放疗开始即开始口服替吉奥胶囊60mgbid，服用3周后，休息1周，继续服用替吉奥胶囊40mgbid；同时放化疗结束后，辅助单药替吉奥胶囊方案化疗3个周期；鼻咽部病灶及颈部阳性淋巴结给放疗总量为70Gy,颈部预防性照射给放疗量50Gy。七：观察项目通常检验；疗前做Karnofsky评分、体重、身高、体表面积、全方面体检、心电图、血象、生化检验包含血糖、肝肾功效全项。注意：a)每七天期进行一次临床生化检验（同诊疗前）d)每七天查1-2次血象诊疗前、后影像学检验和病变评定a)诊疗前影像学检验要求14天内结果b)诊疗前、后影像检测方法一致c)鼻咽病变要求MRI检验结果诊疗中情况a)诊疗延迟情况b)G-CSF和白介素－11使用情况c)抗生素应用d)血小板使用情况不良反应：全部入组病人均要评价不良反应八：疗效和毒性评定采取实体瘤疗效评价标准（RECIST）：瘤体最长径总和，全部病灶消失维持4周为完全缓解（CR）；缩小超出30％维持4周为部分缓解（PR）；增加20％为疾病进展（PD）；非PR或PD为病情稳定（SD）。诊疗观察指标：近期疗效：有效率（CR+PR/全部病人）、临床受益率（CR+PR+SD/全部病人），远期疗效：无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）。采取肿瘤放射诊疗协作组（radiationtherapyoncologygroup，RTOG）急性放射损伤分级标准及RTOG／EORTC（europeanorganizationforresearchandtreatmentofcancer）晚期放射损伤分级标准评价放射反应。药品不良反应参考美国国家癌症研究所通用不良反应评定标准第三版(NCI-CTCAEversion3)，分0～4级。九：剂量调整法：第一周期化疗时，提议不进行预防性使用造血细胞集落刺激因子（G-CSF，GM-CSF或IL-11）；假如在先前化疗过程中曾经出现严重骨髓抑制，在下一周期诊疗中可使用G-CSF，GM-CSF或IL-11，但需认真统计使用方法。若未出现肿瘤进展（PD）、难以接收毒副反应或患者自行退出情况，最少用药2个周期，而且进行全方面评定，诊疗结束后每2个月随访1次。进行下一周期化疗之前，应依据前一周期观察到最严重毒性反应进行调整给药。剂量调整中减量标准：出现IV度血小板减低可给于20%减量，同一患者不能连续减量两次，不良反应不能耐受者退出试验。十：伴随诊疗临床试用过程中全部伴随用药及诊疗全部应具体统计于病例记录表，包含药品种类、使用方法、剂量、用药原因、给药时间及结果。不许可方法-不得使用类固醇药品（用于止吐除外）。-参与其它临床研究或使用其它抗癌药许可方法-止吐预防用药，包含抗5－HT3药及类固醇。每个研究单位，诊疗组和对照组所用止吐方案应一致。止吐药品使用恩丹西酮8mg诊疗后15分钟静脉给。-经上述预预防吐处理后，仍需使用诊疗恶心呕吐药品应具体统计。-诊疗中仅当出现III-IV级骨髓抑制时许可使用G-CSF、白介素－11，和输血小板，并在CRF中具体统计。-仅当诊疗中出现III-IV级骨髓抑制时，在下一周期许可预防性使用G-CSF、白介素－11，和输血小板，并在CRF中具体统计。－骨转移所致局部疼痛或其它必需情况下酌情使用放疗。照射过病灶不能用于疗效评价。十一：诊疗时间每个患者须最少进行同时放化疗诊疗，如无病情进展、严重副反应且患者不拒绝，应继续辅助化疗3周期。停药理由：诊疗无效，病情缓解许可进行其它根治性诊疗（仅于3个周期后），严重副反应、严重违反临床方案要求，无法进行随访，患者拒绝诊疗，死亡。十二：注意事项严重副反应应于二十四小时之内上报课题责任人出现较严重反应时，可按研究者经验降低药品剂量或停止诊疗十三：研究时间：计划10月至两组各入组25例病人，初步估计10月研究结束。十五：不良事件不良事件指诊疗过程中出现和诊疗相关是否不期望事件，包含副作用、损伤、毒性、感觉反应和很见试验室数据改变。全部不良事件均应记入数据手册，并说明性质、程度、连续时间，和试验用药相关程度、诊疗中止或继续、结局和监察员个人意见。严重不良或意外事件：指致死、威胁生命、失去自理能力，使