药理学全套课件

药理学总论

第一章绪言第一节药理学的任务和研究内容一、药理学的任务药物(drug)与食物（food）药理学(pharmacology)药物效应动力学(pharmacodynamics)药物代谢动力学(pharmacokinetics)药理学的学科任务1.阐明药物的药效、药动学3.寻找、研发新药2.指导临床合理用药4.阐明生命化学过程二、药理学的性质与研究内容桥梁学科：

医学与药学，基础医学与临床医学实验性学科

实验药理学

临床药理学

其他分支药理学…….5第二节、药理学的发展史 (HistoricalHighlights)古代生活经验中国纪元前：«神农本草经»明代：«本草纲目»国外纪元前：1500BC,埃及,亚伯斯古医籍(Eberspapyrus)1500BC，印度草医学，100BC~100用梵语编撰草药方剂7“神农本草经”(ShengNong’sHerbalClassic)我国2700BC，草药方剂治病汉代(206BC~220)正式编撰“神农本草经”（大约公元一世纪成）载药365种，不少流传至今，如人参、甘草、当归、麻黄、大黄历代均有修订、增补，愈臻完善8历27年,明末1578年完成52卷，190万字收药1892种 插图1160幅药方11000条英、日、德、俄、法、拉丁7种文字“本草纲目”（CompendiumofMateriaMedica)李时珍918世纪末生理学和化学发展为现代药理学发展奠定基础１６世纪英国W.Harvey(1578-1657)发现血液循环意大利F.Fontana(1720-1805)天然药物都含有活性成分德国药师Serturner(1783-1841)从阿片中提纯吗啡结晶德国P.Ehrich(1854-1915)筛选出新砷凡纳明德国R.Buchheim(1820-1879)建立第一个药理学实验室，第一本教科书，第一部杂志，成为第一位药理教授

10ClaudeBernard(1813-1878)证实箭毒（arrowpoison，curare）作用于神经-肌肉接头，药物作用机制的最早研究RudolfBuchheim(1820-1879)：药物作用为细胞和药物相互作用所致，“受体”理论前驱建立第一个药理学实验室，写出第一本药理学教科书，德国第一位药理学教授11OswaldSchmiedeberg(1838-1921)德国药理学家，现代药理学创始人，提出一系列药理学概念；构效关系药物受体选择性毒性第三节新药的药理学研究一、临床前药理研究药效学药代动力学一般药理学毒理学二、临床药理研究合成筛选TheLongRoadtoaNewMedicineI期临床试验II期临床试验III期临床试验临床前安全有效性药物制剂候选化合物初步安全有效性研究设计申请证书上市ProcessofDrugDevelopmentHighRiskProcess:11-15Years,$800MM+临床前药理学临床前毒理学筛选数百万化合物IdeaDrug11-15Years1–2产品PhaseIPhaseIIPhaseIII015510临床药理学和毒理学~100设计方案Pre-clinicalWhydomeneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)ForhowlongDefinition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)第一节药物的体内过程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretionDrugatabsorptionsiteMetabolitesExcreteddrugDruginbodyTime%ofdose20406080100用药后药物在体内量的变化曲线1一、药物的跨膜转运（一）药物通过细胞膜的方式非载体转运（non-carriertransport）滤过(filtration)简单扩散(simplediffusion)载体转运(carriertransport)主动转运(activitytransport)易化扩散(facilitateddiffusion)膜动转运(cytosis)胞饮(pinocytosis)胞吐(exocytosis)跨膜转运1．简单扩散

(Simplediffusion,Passivediffusion)

脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：

转运速度与药物脂溶度（Lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与膜两则的浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=10

10m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过2.滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响3．主动转运(Activetransport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性4．易化扩散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特异性载体如：Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead顺浓度梯度，不耗能（二）影响药物通过细胞摸的因素

膜面积、厚度药物的浓度差:药物剂量、血流量药物的通透系数：药物的脂溶性、解离度、体液pH药物简单扩散的离子障现象（iontrapping）因为：pH=pKa+lg〔离子型/非离子型〕弱酸性药物：

pH=pKa+lg〔A-〕/〔HA〕10pH-pKa=〔A-〕/〔HA〕

当pH=pKa时，〔A-〕=〔HA〕

设：〔HA〕=1，〔A-〕=10pH-pKa

解离率=〔A-〕/（〔HA〕+〔A-〕）*100%弱碱性药物：

pH=pKa+lg〔B〕/〔HB+〕10pKa–pH=〔HB+〕/〔B〕

当pH=pKa时，〔B〕=〔HB+〕

设：〔HA〕=1，〔HB+〕=10pKa-pH

解离率=〔HB+〕

/（〔HB+〕+〔B〕）*100%pH对膜两侧药物分布的影响某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？?问题（三）体内药物的存在形式药物原型（parental）游离型（free）结合型（bound）药物的代谢物二、药物的吸收和影响因素

吸收(Absorption)：从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠

胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.05-0.l直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07Fick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(单位时间分子数)=

面积

通透系数厚度GItractfactorsaffectingabsorption胃酸stomach

Acid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestiveenzymes稀释dilution代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉首过消除(Firstpasseliminaiton)(2)静脉注射给药(Intravenous)

直接将药物注入血管(3)肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被动扩散＋过滤，吸收快而全毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶性药可滤过(4)呼吸道吸入给药(Inhalation)

气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80m2

)(5)经皮给药(Transdermal)

脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。影响吸收的因素药物吸收环境首过消除三、药物的分布和影响因(distribution)

药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位

影响药物分布的因素１．与血浆蛋白质的结合２．组织器官血流量再分布(redistribution)

３．体液pH４．特殊屏障药物与血浆蛋白结合：D十PDP特点非特异性、竞争性可逆性饱和性与之结合的药物暂时失活

与血浆蛋白结合D+PDP

竞争置换结合型99%游离型1%

结合型98%游离型2%再分布胞内外分布pH7.4

pH7.0血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)胎毛细血管内皮对药物转运的选择性

脂溶度、分子大小是主要影响因素(

MW600易通过；>1000不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能转运方式和其它细胞相同：简单扩散大多数药物均能进入胎儿胎盘屏障（Placentalbarrier）四、药物代谢（drugmetabolism，生物转化biotransformation;）部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾后果：极性增加，失活或活化步骤：

Ⅰ相反应（第一步）氧化还原水解极性增加

Ⅱ相反应（第二步）结合反应极性进一步增加葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸主要部位：肝脏微粒体主要酶系：细胞色素P450酶系统（cytochromeP450enzymaticsystem）临床意义：肝药酶诱导剂肝药酶抑制剂药物相互作用代谢I期II期药物结合药物无活性

活性

或

结合结合药物亲脂

亲水排泄药物代谢酶系特异性酶：AchE,MAO,COMT非特异性酶肝微粒体酶（肝药酶）：细胞色素P-450酶系统(CYP)，超家族:家族（数字），亚家族（英文字母）和酶（数字）3级与药物代谢有关者：CYP3和CYP2Ｃ个体差异大者：CYP2D6和CYP2C

微粒体内还存在水解酶及葡糖醛酸转移酶非微粒酶：肝、肠、肾细胞的线粒体、细胞浆及血浆中

CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6肝药酶的特点选择性低变异性较大受药物的诱导而增生或抑制活性有限药物转化的两种依赖形式肝血流依赖性药物首过消除肝药酶依赖性药物代谢饱和，零级消除五、药物的排泄(Excretion)：肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等途径主动分泌(ActiveSecretion)

被动重吸收(Passivereabsorption)

滤过(Filtration)

KidneyKidney

酸性碱性99%的H20和脂溶性药物尿1ml/min肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量650ml/min滤过 主动分泌重吸收其他排泄途径胆道排泄肝肠循环（hepatoenteralcirculation）乳汁排泄呼吸道排泄LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct第二节药物代谢动力学基本概念一、血药浓度-时间关系TimecourseofdrugconcentrationhrsPlasmaconcentration峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间AUC曲线下面积单位：ng

h/mL

反映药物体内总量Areaundercurve时-量与时-效的关系时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射二、给药途径与药—时曲线

相对生物利用度：不同制剂AUC比较

F=(AUC受试制剂

AUC标准制剂)×100%三、生物利用度(Bioavailability)

药物到达全身血循环内的相对量和速度(1)吸收相对量：

绝对生物利用度：

(2)吸收速度：

TmaxF=

100%AUC血管外AUC静注三个药厂生产的地高辛四、表观分布容积(Volumeofdistribution)体内药物总量和血浆药物浓度之比

Vd＝D／CVd非体内生理空间血浆3L细胞间液11L细胞内液32L70kg体重，全身总体液量：46LDrug Volume (±L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine） 17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline） 30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6意义：

推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织

计算用药剂量：Vd=D/C五、速率类型药物消除动力学EliminationKinetics

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化

一级消除动力学(Firstordereliminationkinetics

)：

n=1dC/dt=-kCCt=C0e-ktlgCt=-kt/2.303+lgC0零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kCt=-k0+C0

dC/dt=-kCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度

1.一级消除动力学机体代谢、排泄能力有余，浓度越高，消除越快，单位时间消除一定比例的药物。LgCt=LgC0－Ke/2.303t浓度对数值对时间为直线t1/2=0.693/ke

半衰期为恒定值，恒比消除At=A0(1/2)n

一次给药５个t1/2后剩余３％At=A0(1-(1/2)n)定时定量给药5个t1/2后达Css

速率常数(rateconstant)ke=0.693/t1/2=RE/A=CL/Vd

是药物瞬时消除的百分率，而不是单位时间药物消除的量（消除速率，RE）本身取决于CL、Vd，是决定t1/2的重要参数。消除半衰期（Half-life,T1/2）血浆药物浓度消除一半所需时间一级消除动力学

T1/2=0.693/kT1/2与浓度无关，为恒定值12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)一级消除动力学药物在体内消除及累积量T1/2数一次用药反复用药

n体内剩余量消除总量累积量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

150%A050%A050%A0225%A075%A075%A0312.5%A087.5%A087.5%A046.25%A093.8%A093.8%A053.13%A096.9%A096.9%A061.56%A098.4%A098.4%A070.78%A099.2%A099.2%A0-－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

2.零级动力学

当式dC/dt=–KCn

中的n值为0时，

dC/dt=-K0，体内药物浓度变化速率与体内药物浓度无关，而是一恒定量，恒量消除。

Ct=C0-K0t，浓度对时间为直线

t1/2＝C0/2K0t1/2随C0而变化。理论上无Css，反复给药血药浓度超比例增加当药物浓度足够高，由于消除系统已饱和，此时药物浓度的变化速率，将受到这种饱和限制，而成为一定值。消除5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位/h2.5单位/h2.5单位/h

零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关

T1/2=

0.5

C0/k3.Michealis-Menten动力学dC/dt=-VmC/(Km+C)当C<<Km，dC/dt=-(Vm/Km)C，即低浓度为一级动力学过程当C>>Km，dC/dt=-Vm，即高浓度服从零级动力学过程

C-t数据在普通坐标纸上绘图是一条上部分稍凹，下部分更凹的曲线；而在半对数纸上绘图，则得到一条上部分变凸，下部分变直的曲线，是括了零级和一级动力学在内的混合型消除。4.清除率(Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它 计算公式：CL=D/AUC六、房室模型CompartmentModel房室模型

视身体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关转运速率相同的部位均视为同一房室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分1112一室开放模型静脉注射一室开放模型一级动力学吸收二室开放模型静脉注射二室开放模型一级动力学吸收k12k21k12k12k21kkakakkPlasmaLevel一房室和二房室模型TimeL：药后2h开始采血，单室模型，T1/2=4h;Vd=31L；CL=92ml/minR:2h前开始采血，多房室模型，T1/2=4h;Vd=16L；

CL=103ml/min;T1/2=4h；“中央室”的Vd为16.1L

t1/2t1/2Time(hours)Time(hours)PLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)CpoCpo=30V=dose/CpoPLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)

二室模型计算公式：C=Ae

t+Be

tC:t时血浆药物浓度

:分布速率常数

:消除速率常数B

相外延至纵轴的截距A

实测浓度和

相各相应t时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距e:自然对数之底＝2.718斜率=-

/2.303斜率=-b/2.303A+B七、给剂量的设计和优化DosagedesignandOptimization（一）、多次给药

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)

目的：多次给药使血药浓度达有效范围Css-max<MTCCss-min>MEC稳态约经4-5个半衰期达到时间与剂量无关时间（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关一级消除动力学药物在体内消除及累积量T1/2数一次用药定时定量反复用药

n体内剩余量消除总量累积量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

150%A050%A050%A0225%A075%A075%A0312.5%A087.5%A087.5%A046.25%A093.8%A093.8%A053.13%A096.9%A096.9%A061.56%A098.4%A098.4%A070.78%A099.2%A099.2%A0-－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

稳态浓度(steadystateconcentration,Css)和平均稳态浓度(meanstateconcentration,Css)

平均稳态浓度与给药剂量成正比，与给药间隔成反比。平均稳态浓度与单位时间的给药剂量（给药速度）成正比。达稳态浓度的时间，决定于药物的半衰期。在给药5个半衰期后，可视为达到稳态浓度。每日总量相同（平均给药速度不变），分服次数越多，C-t曲线的锯齿形波动也越小。恒速经脉给药，为一平滑的曲线。

多次静脉注射或静脉滴注后的药-时曲线（二）目标浓度（targetconcentration）

有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css）根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。Css-max<MTCCss-min>MEC（三）维持量（maintenancedose）

临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量Dm使Css达到靶浓度表示:给药速度：单位间隔时间的给药量。给药速度=CL.Css/F=Dm/ιDm=

CL.Css.ι/F某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药?问题其它方法缩短给药间隔时间加大剂量TimeTimeLogConcentration（四）负荷量（Loadingdose）01234567051015202530TimeplasmaconctoxicCumulationanduseofloadingdoseseffective（五）多次给药和给药方案1．等量分次用药2．负荷剂量与维持量负荷剂量（loadingdose,Dl）一次给予，即刻达Css恒速静脉滴注：给药速度(RA＝Dm/

，=0)与消除速度(RE)相

Dl=Ass=CssVd=RE/K1=RA/0.693/t1/2=1.44t1/2.RA

t1/2.RA为恒速静脉滴注t1/2内的给药量

分次恒速给药：体内Ass是Dm与体内上一剂量残留药物的和

Ass=Dm+Asse-kt,∵Dm

=

Ass-Asse-kt，

Dl=Ass=Dm/(1-e-kt)

当给药间隔时间＝t1/2时，t=t1/2=0.693/k

Dl=Ass=Dm/(1-e-0.693)=2Dm3．理想的给药方案Css-max略小于

MTC,Css-min略高于

MECDm=(MTC-MEC)VdDl=1.44t1/2RA=1.44t1/2Dm/

LgCt=LgC0－K/2.303tt=(lgC0/Ct)×2.303/K令C0=MTC,Ct=MEC,则t=

=(lgMTC

/MEC)×2.303/0.693/t1/2此时

≠t1/2

，Dl

≠2Dm连续恒速给药稳态浓度（Css）Css=RE/CL=RA/CL=Dm/ζ/keVdCss-max=A/Vd/1-e-ketCss-min=Css-max.e-ketCss(已)/Css(需要的)＝RA(已)/RA(将调整的)负荷剂量(loadingdose,Dl)1.静滴(ζ=0)

Dl=1.44t1/2RA2.重复给药(ζ=t1/2)Dl=2Dm第四节体内药量变化的动力学一体内药量变化的时间过程时量关系(time-concentration-relationship)时量曲线(time-concentrationcurve)

峰值浓度(peakconcentration，Cmax)

达峰时间(peaktime,Tpeak)

消除半衰期(eliminationhalf-life)

曲线下面积(areaunderthecurve，AUC)(二)．清除率(clearance，CL)总清除率(totalclearance)，血浆清除率(plasmaclearance)CL=RE/CPRE=KeACp=A/VdCL=keVd线性动力学消除的药物，CL=Vd·Ke=0.693·Vd/t1/2，CL恒定非线性动力学的药物，CL＝RE/CP

，CL＝Vm/(Km+C)，CL与血浆浓度CP呈反比。CL肝的意义：

CL肝小者，首关消除少，F高，但易受肝功能、血浆蛋白结合率、肝药酶诱导剂或抑制剂的影响；

CL肝大者，首关消除多，F低，易受血流量的影响。(三)速率常数(rateconstant)ke=0.693/t1/2=RE/A=CL/Vd

是药物瞬时消除的百分率，而不是单位时间药物消除的量（消除速率，RE）本身取决于CL、Vd，是决定t1/2的重要参数。一级消除动力学药物在体内消除及累积量T1/2数一次用药反复用药

n体内剩余量消除总量累积量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

150%A050%A050%A0225%A075%A070%A0312.5%A087.5%A087.5%A046.25%A093.8%A093.8%A053.13%A096.9%A096.9%A061.56%A098.4%A098.4%A070.78%A099.2%A099.2%A0-－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

多次静脉注射或静脉滴注后的药-时曲线七房室模型三室模型C=C0e-ktC＝Ae-αt十Be-βt

t1/2=0.693/kt1/2α=0.693/α,t1/2β=0.693/β118第一节药物的基本作用BasicEffectsofDrugs119血管收缩血压升高NE

-R一、药物作用和药理效应

(Drugaction&Pharmacologicaleffect)药物作用:对机体细胞的初始作用特异性

(Specificity)：构型、电荷、分子大小

药理效应：引起的机体反应

药物的基本作用：兴奋(Excitation)：功能增强抑制(Inhibition)：功能降低120阿托品MGlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock选择性(Selectivity)(Atropine)121药物作用副反应毒性反应后遗效应停药反应变态反应特异质反应对因治疗对症治疗补充(替代)治疗治疗作用不良反应对机体不利、与用药目的不符合二、治疗作用和不良反应（两重性）(TherapeuticEffectsandAdverseReactions)122治疗剂量出现的与治疗无关的作用

1.副反应

(Sidereaction)123口干唾液分泌

扩瞳抑制瞳孔括约肌心率

解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断药1242.毒性反应

(Toxicreaction,Toxicity)

用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸急性毒性(Acutetoxicity)，LD50慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis)125苯巴比妥催眠

次晨头晕、困倦长期用糖皮质激素

肾上腺皮质功能低下，持续数月3.后遗效应（Aftereffect）停药后残留药物引起的生物效应1264.停药反应

(Withdrawalreaction)

突然停药后原有疾病加重也称反跳(Reboundreaction)长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高127

5.变态反应（Allergy）机理

D+PDP（半抗原）（全抗原）药物不同，反应相同

仅见于少数特异质病人，很小量即可引起。128变态反应特点免疫反应半抗原与剂量无关与药物原有效应无关药理性拮抗药无效1296.特异质反应

（idiosyncrasy）

特异质病人对某种药物反应异常增高遗传性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血130特异质特点：非免疫反应高敏体质与剂量有关症状与药物固有作用有关药理性拮抗药有效

131药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用第二节药物的主要机制的受体理论受体理论是药效学的基石受体基本概念受体特性受体学说受体类型和调节药物与受体1878年Langley:提出药物作用受体学说接受物质(receptivesubstance)；1900ｓ年Ehrlich：丰富了Langley受体假说，受体(receptor)

他认为靶细胞的某些点是很活泼的，只有化学结构与此点结构相匹配的药物才能与它吻合起作用。1920-30sClark和Gaddum提出药物－受体作用的定量观点：占领学说(occupationtheory)1948年Ahlguist:受体亚型1954年Ariens引进“内在活性”1956年Stephenson引进“效能”的概念1972年Sutherland:第二信使学说1980s受体蛋白质氨基酸序列分析，构效关系1990s受体的基因克隆，受体蛋白空间（三维）构象受体的概念和特性概念：功能大分子识别微量化学物质信息放大系统效应特性：高度敏感性高亲和力高度选择性饱和性可逆性一定有内源性配体135DrugbindingtoreceptorD+RD-RComplexResponse136内源性配体信息放大系统生理、药理学反应功能蛋白,细胞膜或细胞内可识别微量化学物质介导细胞信号传导药物和特异性受体结合方式:(1)离子键（ionicbonds）(2)

氢键（hydrogenbonds）(3)

范德瓦尔斯力（VanderWaalsforces）(4)

共价键（covalentbonds）Receptor药物137高敏感性（Sensitivity）：受体分子含量极微(10fmol/1mg组织)高特异性（Specificity）高亲和力(Affinity)：1pmol-1nmol/L浓度配体即可引起效应可饱和性(Saturable):与受体数量有限有关可逆性(Reversible)：结合后可解离；可置换多样性(Mutiple-variation):不同的亚型、效应存在内源性配基（Endogenousligand）mili,m(10-3)-micro,

(10-6)-nano,n(10-9)-pico,p(10-12)-femto,f(10-15)-atto,a(10-18)

受体与药物的相互作用139受体结合量与效应的关系：

D+RDRE=

受体总量RT=[R]+[LR]，故：

DR D RT KD+D [D][R] DRKD(解离常数)=反应平衡时：受体相对结合量（[DR]/RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）140

E DRD Emax RT KD+D ==KD值为EC50时的药物浓度值D=0

效应为0

D>

>

KD

DR/RT=100%,达最大效应

DR/RT=50%

即EC50时，KD=D

141与受体结合的能力作用强度

KD反映亲和力大小

KD与亲和力成反比

pD2(=-logKD)与亲和力成正比亲和力

(Affinity)142[DR]RT

EEmax=100%

0内在活性

(Intrinsicactivity,

)激活受体的能力效能

143激动药（Agonist）

=100％ 部分激动药(Partialagonist) 0%<

<100%拮抗药（Antagonist）

=0％根据药物对受体的内在活性不同：受体与药物相互作用的学说占领学说（Occupationtheory）速率学说（Ratetheory）二态模型理论（Twomodeltheory）占领学说1.内在活性（intrinsicactivity）反应效能，以α表示，α=1α=0无内在活性0<α<12.亲和力（Affinity

）与受体结合的能力

二态模型理论受体类型１．膜受体配体门控离子通道型受体：N-R,GABA-RG-蛋白偶联受体：α-R，β-R,M-R,D-R,5-HT-R,H-R,PG-R,P-R……具有酪氨酸激酶活性的受体：各种生长因子受体２．胞内受体胞浆受体、核受体：甾体激素、甲状腺素3．受体亚型G蛋白家族分类及特性－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－Ｇα亚基偶联受体效应器分布－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－Gsα

β-R,ACTH-R,嗅觉-R

AC广泛Giα

α2-R,M-R,生长抑素-R

AC广泛Goα

M-R,D2-R,α2-R

N.元Ca2+Chn

CNS，心Gqα

M1-R,α1-R，5-HT2-R

PLC广泛Gt1α

视紫红质cGMP,PDE视杆细胞Gt2α

视蛋白cGMP,PDE视锥细胞---------------------------------------------------------------------

受体的调节受体脱敏(desensitization)

激动药特异性脱敏激动药非特异性脱敏受体增敏(hypersensitization)第三节药效学概述量效关系量反应质反应拮抗剂对激动剂量效关系的影响药物作用原理构效关系药物剂量与效应关系（一）量反应(gradedresponse)和质反应(all-or-noneresponse)

观察角度不同，同一药的同一类效应可有质或量反应的指标（二）量效关系(dose-effectrelationship)及量效曲线

1.量反应量效关系个体或诸多个体的平均趋势

直方双曲线(rectangularhyperbola)，S型曲线阈剂量(thresholddose)，最大效应Emax(maximalefficacy)ED50或EC50

：生产50%Emax的剂量或浓度最大效能(maximalefficacy)：可反映药物的内在活性效应强度(又称效价，potency)：可反映药物对受体的亲和力

E纵坐标不能用各药的E%为刻度！质反应量——效关系

对于群体来说，如果剂量取对数，以个体的最小有效量做频数分布图，则成对称的倒钟形正态分布。用累加有效率与对数剂量做图则变成典型对称S型量效曲线。只能在群体中观察，反映在群体中药物敏感性的分布情况，体现随剂量的增加，累加阳性百分率的增加。半数有效量(ED50)指能引起50%个体或样本出现阳性反应的剂量，与量反应的ED50

不同。可比较药物的强度，但不反映药物与受体的亲和力。半数中毒剂量(TD50)或半数致死剂量(LD50)于量效曲线中段，对剂量改变敏感，较容易用实验方法测准。

质反应量——效关系曲线治疗指数和安全范围

以疗效为指标和以毒性为指标的量效关系曲线之间的距离常用来表示药物安全性。反应率100%和0%的点对剂量改变不敏感，故须用ED50和TD50在坐标图上距离来表示药物的安全性。治疗指数(therapeuticindex)：TD50/ED50或TC50/EC50或LD50/ED50

药物的安全范围(marginofsafety)：TD5/ED95或LD5/ED95

作用于受体药物的分类－－－－－－－－－－－－－－－－－－－类别亲和力内在活性－－－－－－－－－－－－－－－－－－－激动药(agonist)

强α＝１拮抗药(antagonist)

强α＝０

部分激动药或部分较强0<α<1拮抗药(partialagonist)

－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

164降低其亲和力，而不改变内在活性增加激动药剂量后量效曲线平行右移竞争性拮抗药(Competitiveantagonist)与激动药竞争同一受体，可逆性结合165AgonistaloneAgonist+antagonistIncreasedagonist+antagonist166激动药＋递增剂量的竞争性拮抗药激动药剂量比对数浓度（激动药）最大效应（%）167剂量比(Doseratio)加拮抗药后的激动药剂量（D’）原激动药剂量（D）剂量比为2时（D’/D=2）竞争性拮抗药浓度的负对数反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗参数(antagonistparameter,

pA2,)pforlogarithm,likepH;Aforantagonist168非竞争性拮抗药(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)在拮抗药作用下，激动药的内在活性均降低，亲和力也可能降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax。拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体。拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的结合可能未受影响。169激动药药物的对数浓度最大效应（%）＋竞争性拮抗药＋非竞争性拮抗药竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂部分激动剂和完全激动剂激动药与部分激动药、拮抗药的相互作用竞争性拮抗药（A图）、非竞争性拮抗药（B图）及部分激动药（D图）对激动药（虚线）量效的影响。激动药（C图）对部分激动药（虚线）量效曲线的影响作用于同一受体的药物，一般不宜合用A0A1A2B0B1B2C0C1C2C3D0C4D1D2神经系统中枢神经周围神经中枢神经抑制药：镇静催眠药等中枢兴奋药：咖啡因等传出神经系统药传入神经：局麻药传出神经：感受器

中枢神经

效应器传入神经传出神经局麻药传出药物

交感副交感运动神经1、按解剖学分类：植物神经(自主神经)：支配心脏、平滑肌、腺体运动神经：支配骨骼肌结构特点：交感神经：节前纤维短，节后纤维长副交感神经：节前纤维长，节后纤维短运动神经：无节前、节后纤维之分第一节

传出神经系统的结构和功能2、按释放的递质分类:

递质：

神经元之间或神经元与效应细胞之间传递信息的化学物质。2、按释放的递质分类:胆碱能神经：释放乙酰胆碱（ACh）去甲肾上腺素能神经：释放去甲肾上腺素（NA）特点：

全部交感神经与副交感神经的节前纤维副交感神经节后纤维极少数交感神经的节后纤维运动神经胆碱能神经包括:肾上腺素能神经:绝大多数交感神经节后纤维汗腺分泌骨骼肌血管舒张ACh1.突触连接：一个神经元的轴突末梢与其他神经元的胞体或突起相接触并传递信息的部位。①神经元之间的衔接处即突触(Sinapse)

②神经末梢与效应器细胞之间的衔接处称接点(Junction)，也可称突触(Sinapse);

③运动神经与骨骼肌的连接叫神经肌肉接头(neuromuscularJunction)

二、突触的超微结构2.突触包括三部分:①突触前膜：是神经末梢邻近间隙的膜②突触间隙(synapticcleft)（15-1000nm）③突触后膜：是次一级神经元或效应器细胞上的膜，骨骼肌细胞的突触后膜也称终板膜（endplatemembrane）突触的结构前膜间隙后膜囊泡（含递质）突触传递过程神经冲动；囊泡与前膜融合并形成裂孔；递质外排：递质与后膜受体结合

次一级神经元或效应器细胞产生效应递质与前膜受体结合

反馈性调节递质释放胆碱能神经末梢递质的

合成、贮存、释放和代谢维沙米可药物作用环节乙酰胆碱的生物合成途径去肾上腺素能递质

合成、贮存、释放和代谢药物作用环节肾上腺素的生物合成途径

由酪氨酸羟化酶（tyrosinehydroxylase）将酪氨酸苯环3位羟化生成多巴，再由芳香氨基酸脱羧酶将多巴脱羧生成多巴胺。之后在多巴胺b-羟化酶作用下生成去甲肾上腺素。在肾上腺髓质会继续发生甲基化生成肾上腺素。酪氨酸的羟化是此过程的限速步骤。

胆碱受体：能与ACh结合的受体，称为ACh受体

传出神经系统的受体是存在于细胞膜上的一种特殊蛋白质,他能选择性地与递质或药物结合,从而引起一定的生物效应。第三节传出神经系统的受体去甲肾上腺素受体能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体，称为NE受体（一）胆碱受体：M-R

M1：分布于胃壁细胞、神经节和中枢神经系统

M2：主要分布于心脏；

M3：主要分布于平滑肌和腺体细胞。

NN：位于神经节细胞膜上；

NM：位于神经肌肉接头；M受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈碱（muscarine）较为敏感。N受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱（nicotine）比较敏感。胆碱受体激动剂：M受体激动剂和N受体激动剂临床使用的是M受体激动剂。胆碱酯类：乙酰胆碱的合成类似物；生物碱类：植物来源的生物碱及合成类似物。

毒蕈碱muscarine烟碱nicotine（二）肾上腺素受体：

α受体：分布广泛

α1受体：血管,皮肤,黏膜

α2受体：突触前膜，中枢神经系统

β受体：

β1受体：位于心脏、肾小球旁细胞；

β2受体：位于平滑肌、骨骼肌和肝脏，突触前膜。

（三）多巴胺受体：能与多巴胺

特异性结合——DA受体-——肾血管平滑肌从效应来看

NN受体兴奋——神经节和肾上腺髓质兴奋——交感和副交感兴奋；

NM兴奋——骨骼肌收缩；

M受体——抑制状态——心率、血压↓，胃肠道平滑肌收缩,腺体分泌等；

β1受体—心脏兴奋—收缩力、心率、传导↑；

β2受体—血管扩张、平滑肌舒张、唾液腺分泌；

α受体—血管收缩、瞳孔开大肌收缩、汗腺、唾液腺分泌；表4-1传出神经系统的受体分布及激动效应

效应器肾上腺素受体

效应胆碱受体

效应心脏

窦房结

1自律性增高，

心率加快M自律性降低，心率减慢

房室结

1传导加快M

传导系统

1传导加快M传导减慢

皮肤、黏膜

M

腹腔内脏收缩；舒张

舒张骨骼肌

，

2收缩；舒张

舒张冠状动脉

，

2收缩；舒张舒张

虹膜括约肌M

收缩(缩瞳)MMM眼睛血管

，

2收缩舒张虹膜辐射肌

收缩(散瞳)M效应器肾上腺素受体效应胆碱受体效应

支气管M胃肠道

1，2松弛M收缩

括约肌

收缩M松弛膀胱逼尿肌2松弛

收缩膀胱括约肌收缩M松弛胆囊与胆道

2松弛M收缩腺体汗腺

分泌唾液腺

2分泌K、H2O、淀粉酶M分泌K、H2O呼吸道腺体

减少M分泌植物神经节N1兴奋骨骼肌

2收缩N2收缩

2M手心脚心分泌

M睫状肌

2松弛(远视)M收缩(近视)平滑肌松弛收缩Ｍ：心脏抑制血管扩张内脏平滑肌收缩瞳孔扩约肌缩瞳睫状肌收缩（近视）腺体（胃腺）

分泌NN

神经节细胞兴奋肾上腺髓质分泌NM

骨骼肌收缩乙酰胆碱作用形象图示肾上腺素受体α1血管（皮肤、粘膜、内脏）收缩瞳孔开大肌扩瞳α2突触前膜抑制递质释放β1心肌心脏兴奋肾近球细胞肾素分泌β2支气管等平滑肌松驰血管（骨骼肌，冠脉）扩张突触前膜递质释放去甲肾上腺素能神经兴奋心脏兴奋、皮肤粘膜、内脏血管收缩、血压升高、支气管和胃肠道平滑肌抑制、瞳孔扩大适应环境的急骤变化器官受双重神经支配，其中以某一神经作用占势，如心脏的窦房结，当交感和副交感神经同时兴奋时，则以胆碱能占优势，心率减慢。传出神经系统的生理功能胆碱能神经兴奋心脏抑制、血管扩张、血压下降、支气管和胃肠道平滑肌收缩、瞳孔缩小进行休整和积蓄能量（一）药物作用方式：

1、直接作用于受体：第四节传出神经系统药物作用方式和分类激动作用（拟似）——产生与递质相似的作用——激动药或拟似药——NA、AD、ISP；拮抗作用（阻断）——阻碍递质与受体结合，妨碍冲动的传递，产生与递质相反的作用—阻断药或拮抗药——心得安、阿托品；

释放：麻黄碱、间羟胺↑NE释放、氨甲酰胆碱↑ACh释放

1）影响递质释放：

+-2）影响递质转运、贮存：利舍平、可卡因、去甲丙米嗪3）影响递质转化：

胆碱酯酶抑制剂

2、影响递质：释放:可乐定、碳酸锂―↓NE释放常用传出神经系统药物的分类拟似药拮抗药（一）胆碱受体激动药（一）胆碱受体阻断药1．M，N-R激动药（卡巴胆碱）1．M受体阻断药2．M-R激动药（毛果芸香碱）（1）非选择性M-R阻断药（阿托品）3．N受体激动药（烟碱）（2）M1受体阻断剂（哌仑西平）（二）抗胆碱酯酶药（新斯的明）（3）M2受体阻断剂（戈拉碘铵）（4）M3受体阻断剂（hexahydrosiladifenidol）（二）胆碱酯酶复活药（碘解磷定）拟似药拮抗药（三）肾上腺素受体激动药（三）肾上腺素受体阻断1．α受体激动药1．α受体阻断药（1）α1、α2R激动药（NE）（1）α1、α2受体阻断药（2）α1R激动药（去氧肾上腺素）①短效类（酚妥拉明）（3）α2受体激动药（可乐定）②长效类（酚苄明）2．α、β受体激动药（NE）（2）α1受体阻断药（哌唑嗪）3．β受体激动药3）α2受体阻断药（育亨宾）（1）β1、β2R激动药（异丙肾上腺素）2．β受体阻断药（2）β1受体激动药（多巴酚丁胺）（1）β1、β2受体阻断药（普萘洛尔）（3）β2受体激动药（沙丁胺醇）（2）β1受体阻断药（阿替洛尔）（3）β2受体阻断药（布他沙明）3．α1、α2、β1、β2受体阻断药（拉贝洛尔）A型题1．传出神经按递质可分为A.交感神经和副交感神经B.中枢神经和外周神经C.胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经D.运动神经和感觉神经E.运动神经和交感神经2.乙酰胆碱释放后作用消失的主要原因是A.被AChE水解灭活B.被突触前膜再摄取C.被突触后膜再摄取D.扩散入血灭活E.被酪氨酸羟化酶灭活3.突触间隙中去甲肾上腺素消除的主要途径是A．被MAO破坏B．被COMT破坏C．被胆碱乙酰转移酶破坏D．摄取1E．摄取24.合成肾上腺素的原料是A．赖氨酸B．丝氨酸C．酪氨酸D．色氨酸E．谷氨酸X型题1.胆碱能神经兴奋可引起A．支气管平滑肌松弛B．骨骼肌舒张C．瞳孔缩小D．心脏收缩力增强E．腺体分泌增多2.去甲肾上腺素能神经兴奋可引起A．支气管平滑肌松弛B．皮肤黏膜血管收缩C．瞳孔缩小D．脂肪、糖原分解E．肾脏血管舒张

M胆碱受体激动药：临床药物较多，具有较好的临床实用价值。

分类N胆碱受体激动药:主要有尼古丁，对Nn、Nm受体均有激动作用，无实用价值，仅具有毒理学上的意义。胆碱受体激动药第一节、M胆碱受体激动药和拮抗药

一、激动药

（一）胆碱酯类

在研究过的数百个衍生物中只有卡巴胆碱、醋甲胆碱、贝胆碱已用于临床。醋甲胆碱：对M-R的选择性比乙酰胆碱高，主要

用于口腔粘膜干燥症。

卡巴胆碱：属M、N受体激动药，主要局部用于青

光眼的治疗。

贝胆碱：对M-R选择性高，尤其对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高用于术后腹气胀、尿潴留。(二)生物碱类毛果芸香碱(pilocarpine,匹罗卡品)[来源和历史]

是从一种南美灌木的叶子中提取的生物碱，当地人早就知道嚼这种叶子可以促进唾液分泌，1874年一位巴西大夫开始对这种叶子进行研究，1875分离得到生物碱。

[药理作用]

作用机制：选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。

1.对眼睛的作用(1)缩瞳：兴奋瞳孔括约肌上的