肿瘤生物治疗课件

肿瘤的生物治疗

2010年9月

肿瘤生物治疗概念肿瘤的传统治疗模式手术放射治疗化学治疗肿瘤生物治疗：通过机体的防御机制、应用生物大分子（细胞、核酸、蛋白质和肽）或小分子化合物调节机体生物反应的治疗肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗的进程1894年：美国医师Coley用细菌毒素治疗肉瘤-肿瘤生物治疗的鼻祖1986年：美国FDA批准基因工程重组干扰素α上市-肿瘤免疫治疗起点1997年：CD20单抗Rituximab上市2001年：Glivec上市-分子靶点治疗的起点2009年：宫颈癌预防性疫苗Cervarix上市2010年：前列腺癌治疗性疫苗Provenge上市预计2010年CTLA-4单抗将上市肿瘤生物治疗生物治疗与免疫治疗

21世纪之前，生物治疗=免疫治疗（非特异免疫刺激剂）“理论上的巨人，行动上的矮子”分子生物学时代的肿瘤：

1）细胞内外通讯调节肿瘤细胞基本生物学行为

2）导致信号通路紊乱的根本原因是癌基因突变/抑癌基因缺失或基因表达调控失常

3）肿瘤细胞的信号通路和正常细胞的信号通路存在一定的差异

21世纪

生物治疗=干扰肿瘤生物学行为的治疗（分子靶点治疗+免疫治疗）“第4种肿瘤治疗策略”肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗的主要途径调节肿瘤细胞生物学行为：增殖、凋亡、分化、血管生成、侵袭、转移等调节宿主的抗肿瘤免疫反应肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗的特点具有肿瘤特异性（高度选择性）作用机理及毒副作用与常规治疗不同不容易产生耐药毒副作用较小肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗的分类细胞因子免疫效应细胞肿瘤疫苗单克隆抗体基因治疗小分子靶点药物免疫刺激剂肿瘤生物治疗细胞因子（cytokine,CK）

由免疫细胞及其相关细胞合成分泌的一类低分子蛋白或糖蛋白的大家族，对于细胞间相互作用、细胞的生长和分化有重要调节作用。

肿瘤生物治疗CK的分类（按功能）白细胞介素（interleukin,IL)干扰素(interferon,IFN)肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）集落刺激因子（colony-stimulatingfactor,CSF)生长因子（growthfactor,GF)趋化因子（chemokine)肿瘤生物治疗CK的抗肿瘤作用机制

诱导免疫效应细胞的激活、增殖与分化，增强免疫效应细胞的功能与活性抑制肿瘤病毒的增殖和肿瘤细胞的分裂促进肿瘤细胞抗原递呈和共刺激分子表达直接杀伤肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞凋亡抑制肿瘤血管生成，诱导肿瘤细胞分化

肿瘤生物治疗CK临床应用举例IFN-α：高危皮肤黑色素瘤的术后辅助治疗IL-2：转移性肾癌和黑色素瘤的姑息治疗EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11等：放化疗后骨髓抑制的支持治疗

肿瘤生物治疗CK的毒副反应

流感样症状（多数CK）：寒战、发热、肌痛、头痛、乏力等毛细血管渗漏综合征（IL-2，IL-11）：低血压、浆膜腔积液、组织水肿等胃肠道反应（IFN）：恶心、食欲减退、呕吐等神经精神症状（IFN）：抑郁、躁狂、人格改变等血液学毒性（IFN）：白细胞减少，血小板减少，贫血肝肾功能损害（IFN）骨痛（G-CSF）诱发自身免疫反应（IFN等）肿瘤生物治疗

免疫效应细胞肿瘤生物治疗免疫效应细胞治疗过继性免疫效应细胞治疗，adoptivecellularimmunotherapy,ACI通过分离技术获取患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，体外大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内，达到增强肿瘤患者的免疫功能和抗肿瘤的目的肿瘤生物治疗免疫效应细胞分类

非特异性：NK,MΦ,CIK,NKT等特异性：CTL,TIL,B淋巴细胞等中山大学肿瘤医院生物治疗中心开展的细胞免疫治疗项目CIK、DC、D-CIK、NK、DC-T肿瘤生物治疗细胞因子诱导的杀伤细胞

（cytokineinducedkillercells,CIK）

人外周血单个核细胞在体外用多种CK（如抗CD3-McAb,IL-2,IFN-γ,IL-1α等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞兼具T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点增殖速度快，杀瘤活性高，杀瘤谱广，对多种耐药肿瘤细胞同样敏感能以不同机制识别肿瘤细胞，通过直接的细胞质颗粒穿透封闭的肿瘤细胞膜进行胞吐，达到对肿瘤细胞的裂解能分泌IL-2、IL-6、IFN-γ等多种抗肿瘤的CK对正常细胞无毒性作用，被认为是新一代抗肿瘤过继免疫治疗的首选方案

肿瘤生物治疗过继细胞免疫治疗临床应用原发性肝癌术后辅助治疗，延长无病生存时间晚期胃癌：与化疗联合，提高有效率晚期非小细胞肺癌：与化疗联合，提高疗效，延长生存肿瘤生物治疗细胞治疗临床研究的困难个体化制备，难以产业化，缺乏投入免疫方案的变量多（如抗原、佐剂、细胞因子、效应细胞类型等），难以确定最佳免疫方案进行III期临床试验缺乏能指示临床转归的(免疫)检测指标，RECIST、WHO标准不适用辅助治疗，研究周期长,难以重复现阶段难以获得高级别的循证医学证据肿瘤生物治疗肿瘤疫苗肿瘤生物治疗概念肿瘤疫苗：利用肿瘤抗原，通过主动免疫方式诱导机体产生特异性抗肿瘤效应,激发机体自身的免疫保护机制,达到治疗肿瘤或预防复发的作用属于主动免疫治疗

肿瘤生物治疗肿瘤疫苗分类以树突细胞（dendriticcell,DC)为载体的肿瘤疫苗病毒疫苗蛋白/多肽疫苗DNA疫苗抗独特型抗体疫苗全细胞肿瘤疫苗肿瘤生物治疗DC疫苗在实体瘤治疗中的策略（1）抽50ml-60ml外周血分离单核细胞，体外诱导DC细胞DC细胞负载自体肿瘤抗原，通过静脉回输给病人或经皮下注射经肿瘤抗原负载DC细胞刺激自体T细胞

产生抗肿瘤免疫应答肿瘤生物治疗DC疫苗在实体瘤治疗中的策略（2）DC细胞负载自体肿瘤抗原并与自体的淋巴细胞混合，刺激自体T细胞产生CTL抽50ml-60ml外周血分离单核细胞，体外诱导DC细胞回输CTL

直接杀伤肿瘤肿瘤细胞

肿瘤生物治疗目前已批准上市的肿瘤疫苗Cervarix（宫颈癌预防性疫苗）2009（美国）Provenge（前列腺癌治疗性疫苗）2010（美国）CIMAvaxEGF（肺癌治疗性疫苗）2009（古巴）Oncophage(肾癌治疗性疫苗）2009（俄罗斯）肿瘤生物治疗单克隆抗体

只识别一种表位(抗原决定簇)的抗体，来自单个Ｂ淋巴细胞的克隆或一个杂交瘤细胞的克隆肿瘤生物治疗抗体的基本结构肿瘤生物治疗鼠源性单克隆抗体的人源化人/鼠嵌合抗体（chimericantibody）人源化抗体（humanizedantibody）全人抗体（fullyhumanantibody)

a.b.c.d.CDRVHVLCLCH肿瘤生物治疗抗肿瘤治疗的抗体非结合型抗体（裸抗体）结合型抗体肿瘤生物治疗非结合型抗体的抗肿瘤作用机制

免疫效应：CDC,ADCC（如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等）阻断和中和靶分子的生物学活性（如贝伐单抗等）干预信号传导（如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等）免疫调节（如CTLA-4单抗）肿瘤生物治疗非结合型抗体临床应用举例

名称主要靶点

类型适应症Rituximab（Mabthera）CD-20人/鼠嵌合抗体B-NHLTranstuzumab（Herceptin）HER2/neu人源化抗体乳腺癌Cetuximab（Erbitux）EGFR人/鼠嵌合抗体CRC，NSCLC，HNSCCBevacizumab（Avastin）VEGF人源化抗体

CRC,NSCLC，乳腺癌肿瘤生物治疗结合型抗体

“生物导弹”：由裸抗体与导向药物结合而成治疗策略放射免疫治疗抗体导向化疗治疗免疫毒素治疗抗体导向酶前体药物治疗肿瘤生物治疗结合型抗体临床应用举例

名称主要靶点

类型适应症Zevalin

（90Y-ibritumomabtiuxetan）CD-20放射性物质标记的鼠源性抗体B-NHLBexxar（131I-tositumomab)CD-20放射性物质标记的鼠源性抗体

B-NHL

肿瘤生物治疗基因治疗肿瘤生物治疗概念应用基因转移技术将外源基因导入人体，直接修复和纠正肿瘤相关基因的结构和功能缺陷，或间接通过增强宿主的防御机制和杀伤肿瘤的能力，从而达到抑制和杀伤肿瘤细胞的目的。目前只能用于人体体细胞！肿瘤生物治疗基因治疗的策略抑癌基因治疗自杀基因治疗反义基因治疗耐药基因治疗联合基因治疗异种同源基因肿瘤生物治疗基因治疗临床应用举例今又生：重组人p53腺病毒注射液局部注射与放疗联合治疗鼻咽癌治疗恶性胸腹水安柯瑞：重组人5型腺病毒注射液，溶瘤病毒

与化疗联合治疗鼻咽癌治疗恶性胸腹水肿瘤生物治疗小分子靶点药物肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗多靶点多激酶抑制剂：索拉非尼

同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成抑制：酪氨酸激酶受体－－VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、FLT-3和c-KIT

丝氨酸/苏氨酸激酶－－C-Raf(Raf-1)和B-Raf

肿瘤生物治疗小分子靶点药物临床应用举例

名称主要靶点

适应症Gefitinib（Iressa）EGFR-TKNSCLCErlotinib（Tarceva）EGFR-TKNSCLCImatinib（Gleevec）Bortezomib（Velcade)Bcr/Abl,c-kit,PDGFR蛋白酶体CMLGISTMMSorafenib（Nexavar）C-Raf，B-Raf，VEGFR,PDGFR、FLT-3，c-KITRCC,HCCSunitinib（Sutent）VEGFR、PDGFR、FLT-3,KIT,FMSRCC,GIST肿瘤生物治疗免疫刺激剂肿瘤生物治疗生物反应调节剂

（Biologicalresponsemodifiers,BRM）一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物制剂作用机制：干扰细胞生长、转化或转移的直接抗瘤作用，或激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子主要包括细胞或化学因子、细菌类生物反应调节剂、微生态型生物反应调节剂、真菌多糖类生物反应调节剂等肿瘤生物治疗BRM临床应用举例卡介苗

（BCG）

能导致CK的分泌和DC的激活临床常通过皮肤划痕法和皮内注射法，膀胱肿瘤可采用膀胱内灌注短小棒状杆菌（CorynebacteriumParvum,CP）

G(+)厌氧杆菌，具有免疫佐剂的作用激活MΦ，增强溶酶体活性，诱导IFN和提高NK细胞活性多糖类：香菇多糖、云芝多糖等能刺激单核巨噬细胞的增殖，增强T和NK细胞活性免疫组织和细胞提取物：胸腺素、转移因子，免疫核糖核酸等来源于免疫组织（胸腺、脾、淋巴