传染病防治：肾综合征出血热

传染病防治：肾综合征出血热内容提要：本文第十和十一这二个章节主要介绍了肾综合征出血热及登革热、登革出血热的病原学、流行病学的特征及其临床表现、诊断与鉴别诊断、治疗原则、预防和防治措施等，使临床医师对以发热、低血压、出血、肾脏损害等为特征的经鼠传播的自然疫源性疾病疾病有初步一定认识。肾综合征出血热(HFRS)是由病毒引起的，经鼠传播的自然疫源性疾病。临床上以发热、低血压、出血、肾脏损害等为特征。主要病理变化是全身小血管和毛细血管广泛性损害，是我国较常见的急性虫媒传染的病毒性传染病。一、病原本病毒属布尼亚病毒科汉坦病毒属,现统称为汉坦病毒（HV）。1978年韩国学者李镐汪首次从韩国出血热疫区的黑线姬鼠肺组织中分离到该病毒，我国学者于1981年和1982年也相继从黑线姬鼠和褐家鼠体内成功地分离到汉坦病毒。本病毒是由双层包膜的、单链负股的RNA病毒，呈圆形、卵圆形或长形，直径为70~210nm大小。根据血清学检查，汉坦病毒至少可分成30个血清型，不同鼠类携带不同血清型的病毒，临床表现轻重程度也不一致。目前经WHO汉坦病毒参考中心认定的主要为四型。I型是汉滩病毒，主要宿主动物是姬鼠，又称野鼠型，所致疾病属重型；Ⅱ型是汉城病毒,主要宿主动物是褐家鼠，又称家鼠型，所致疾病属中型；Ⅲ型是普马拉病毒,主要宿主动物是欧洲棕背鼠平，又病者属轻型；Ⅳ型是希望山病毒，主要宿主动物是美国田鼠，但迄今未见人致病。我国主要流行I型和Ⅱ型，最近我国东北地区棕背鼠平肺标本中扩增出汉坦病毒Ⅲ型普马拉病毒的S基因片段，首次证实我国还存在普马拉病毒。汉坦病毒对脂溶剂敏感，如乙醚、氯仿、丙酮，苯、氟化碳、去氧胆酸盐等均可灭活该病毒。一般消毒剂及戊二醛、水浴60℃1小时及紫外线照射30分钟也可灭活病毒。二、流行病学（一）传染源鼠类是主要传染源。黑线姬鼠是亚洲地区的主要传染源，欧洲棕背鼠平是欧洲地区的主要传染源。在国内农村的主要传染源是黑线姬鼠和褐家鼠。东北林区的主要传染源是大林姬鼠。城市的主要传染源是褐家鼠，实验动物的主要传染源是大白鼠。（二）传播途径本病的传播途径迄今还未完全阐明。目前认为可能有如下3种。1、虫媒传播曾有报道寄生于鼠类身上的革螨或恙螨具有传播作用。2、动物源性传播是本病的主要传播方式。人类由于接触带病毒的宿主动物及其排泄物而受感染。(1)呼吸道传播鼠类携带病毒的排泄物如尿、粪、唾液等污染尘埃后形成的气溶胶，能通过呼吸道感染人体。（2）消化道传播进食被鼠类携带病毒的排泄物所污染的食物，可经口腔和胃肠粘膜而感染。（3）接触传播被鼠咬伤或破损伤口接触带病毒的鼠类血液和排泄物亦可感染。3、垂直传播孕妇感染本病后，病毒可经胎盘感染胎儿。（三）人群易感性人群普遍易感，但以青壮年、农民多见，儿童发病少见。隐性感染率较低。（四）流行特征1、地区性汉坦病毒属感染主要分布于亚洲，其次为欧洲和非洲，美洲病例较少。目前世界上32个发病国家和地区中，我国疫情最重。我国除青海和新疆外，其余29个省市和自治区均有病例报告。2、季节性虽然本病一年四季均可发病，但有明显的高峰季节。流行季节有双峰型和单峰型。双峰型系指春、夏季（5-6月份）有一小峰，秋、冬季（10-12月份）有一流行高峰；单峰型只有秋、冬季一个高峰。野鼠型以秋、冬季为多，家鼠型以春、夏季为多。3、人群分布以男性青壮年农民和工人发病校多。三、发病机制与病理（一）发病机制流行性出血热的发病机制迄今仍未完全阐明。近年来研究提示汉坦病毒感染为本病发病的启动因子，病毒感染后又激发机体的免疫反应并产生免疫病理损害，从而导致一系列复杂的的病例生理过程，产生发热、低血压休克、出血和肾功能衰竭等临床经过。其损害细胞和器官的机制主要为：①病毒直接作用②免疫作用③各种细胞因子和介质的作用。（二）病理生理关于本病发生休克、出血和急性肾功能不全的机制如下：1、休克病程3-7天出现休克为原发性休克，主要原因为血管通透性增加，血浆外渗使血容量下降。由于血浆外渗使血液粘稠度升高和DIC的发生致血液循环淤滞，进一步降低有效血容量。少尿期以后的休克为继发性休克，主要原因是大出血、继发感染和多尿期水与电解质补充不够，导致有效血容量不足。2、出血血管壁的损伤、血小板减少和功能障碍、肝素类物质增加和DIC所致的凝血机制异常是主要原因。3、急性肾衰竭原因包括肾血流不足，肾小球和肾小管基膜的免疫损伤，肾间质水肿和出血，肾小球微血栓形成和缺血性坏死，肾素、血管紧张素的激活，以及肾小管管腔被蛋白、管型所阻塞等。本病的基本病理变化为全身小血管（包括小动脉、小静脉和毛细血管）的广泛性损害，血管内皮细胞肿胀、变性，甚至坏死。四、临床表现潜伏期4~46天，一般为2周。约10%~20%的病人有上呼吸道卡他症状或胃肠道功能失调等前驱症状。临床上可分为发热期、低血压期、少尿期、多尿期、恢复期等五期，但也有交叉重叠。（一）发热期起病急骤，有畏寒、发热，体温一般在39℃~40℃之间，热型以弛张热为多，少数呈稽留型或不规则型，体温越高、热程越长，病情越严重。头痛、腰痛、眼眶痛等“三痛”症状明显。颜面及眼眶区有明显充血，似酒醉貌，上胸部潮红。球结膜水肿、充血，有出血点或出血斑。软腭、腋下可见散在针尖大小的出血点，有时呈条索状或抓痕样。肋椎角有叩痛，尿中含大量蛋白质，镜下可见红细胞、白细胞及管型。本期一般持续3~7日。（二）低血压休克期一般于病程4~6日出现，也可出现于发热期。轻者血压略有波动，持续时间较短，重者血压骤然下降甚至不能测出。早期伴有皮肤潮红，温暖、出汗多，以后出现四肢厥冷、口渴、呕吐加重，尿量减少，脉搏细速，可出现奔马律或心力衰竭。同时有烦躁不安、谵语、摸空等精神症状，重者有狂躁、精神错乱等。若休克长时间不能纠正，可向DIC、脑水肿、ARDS和急性肾功能衰竭等方向发展。本期一般持续1~3日。（三）少尿期多出现于病程第5~-7日。尿量明显减少（24小时内少于400ml）,甚至尿闭（24小时尿量少于50ml）。此期胃肠道症状、神经精神症状和出血症状最为显著。病人有口渴、呃逆、呕吐、腹痛、谵语、摸空、幻觉、抽搐、鼻出血、呕血、便血、咯血、尿血、肋椎角叩痛显著等，皮肤、粘膜出血点增多。血压大多升高，脉压增大。病情严重者可出现尿毒症、酸中毒、高钾血症等。由于尿少或尿闭加上血浆等的大量再吸收，可出现高血容量综合症而引起心力衰竭、肺水肿等。本期一般持续1~4日。（四）多尿期多始于病程第10-12日。此期可分为：①移行期:尿量每日由500ml增至2000ml.，此期尿量虽增加，但血肌酐、尿素氮仍上升，症状加重；②多尿早期：尿量每日超过2000ml，氮质血症无改善，症状仍较重；③多尿后期：每日可排出超过3000ml低比重的尿液，并逐日增加，甚至可达10000ml以上，全身症状明显改善。尿液的大量排出可导致失水和电解质紊乱，特别是低钾血症，同时易继发细菌感染。本期一般持续数日至数周。(五)恢复期一般在病程的第四周开始恢复，尿量逐渐恢复正常，夜尿消失，尿浓缩功能恢复。以上各期并非每一病例都有，重者可前2期或3期交叉重叠，轻者或非典型者可跃期，仅有发热期和多尿期。临床分型按病情轻重本病可分四型。①轻型体温在38℃左右，中毒症状轻；血压基本在正常范围；除皮肤和粘膜有出血点外，其他处无明显出血现象；肾脏损害轻微，尿蛋白在+~++,没有明显少尿期。②中型体温在39~40℃，全身中毒症状较重，有明显的球结膜水肿；病程中收缩压低于90mmHg,或脉压＜26mmHg；皮肤、黏膜及其他部位有明显出血现象；肾脏损害明显，尿蛋白可达“+++”，有明显的少尿期。③重型体温≥40℃，全身中毒症状及外渗现象严重，或出现中毒性精神症状者;病程中收缩压低于70mmHg,或脉压＜20mmHg,伴休克；出血现象较重，如皮肤瘀斑、腔道出血；肾脏损害严重，少尿持续在5日以内，或尿闭2日以内者。④危重型在重型基础上，出现以下任何严重症候群者：难治性休克；出血现象严重，有重要脏器出血；肾脏损害极为严重，少尿期超过5日，或尿闭2日以上，或尿素氮超过42.84mmol/L；心力衰竭、肺水肿；出现脑水肿、脑出血或脑疝等中枢神经系统合并症；严重继发感染。五、并发症主要有严重的腔道出血、急性心力衰竭、急性呼吸窘迫综合症、自发性肾脏破裂；脑水肿、脑出血或脑疝等中枢神经系统合并症；支气管肺炎及其他继发感染等。六、实验室检查（一）血、尿常规外周血中白细胞总数增多，可达（15~30）×109/L,分类中早期以中性粒细胞为主，以后淋巴细胞增多，以出现较多的异常淋巴细胞；从发热至低血压期因血液浓缩,红细胞总数和血红蛋白升高;血小板明显减少。尿常规中有明显红、白细胞、蛋白、管型等。（二）血液生化多数病人在低血压休克期、少数病人在发热后期开始出现血肌酐、尿素氮增高，移行期末达高峰，多尿后期开始下降。部分病人血ALT、AST也有轻度升高。（三）凝血因子凝血酶时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原等凝血功能可有不同程度的异常。（四）血清学检测采用间接免疫荧光试验（IFA）或酶联免疫吸附试验（ELLISA）检测。若病人血清中抗HV-IgM阳性（1:20阳性）或IgG双份血清（间隔1周以上时间检测）滴度4倍以上升高有诊断意义。(五)病毒核酸检测采用RT-PCR方法检测病人血或尿中病毒核酸，该方法具有特异性强、敏感度高等特点，有助于疾病早期诊断。七、诊断与鉴别诊断根据流行病学资料、临床表现和实验室检查结果可作出诊断。本病早期应与上呼吸道感染、流行性感冒、败血症、伤寒、钩端螺旋体病相区别；有皮肤出血者应与血小板减少性紫癜相鉴别；蛋白尿应与急性肾盂肾炎、急性肾小球肾炎相鉴别。腹痛应与急性阑尾炎、急性胆囊炎相区别；消化道出血应与溃疡病出血相鉴别；咯血应与支气管扩张、肺结核咯血相区别。本病有典型临床表现和独特的病期经过，以及血清学检测等，均有助于鉴别。八、预后目前本病的病死率一般在1%-1.5%左右，与病型轻重、治疗是否及时、得当密切相关。九、治疗早诊断、早休息、早治疗、就地或就近治疗是本病治疗的关键。（一）发热期的治疗1、一般治疗病人应卧床休息，给予高热量、高维生素半流质饮食。补充足够的液体量。2、抗病毒治疗早期抗病毒治疗，有利于减轻病毒引起的病理损伤，阻断病情的进展。①利巴韦林，剂量为10~15mg/(kg.d),疗程5~7日。②干扰素，剂量1MU/d,肌注，疗程3天。3、预防DIC可给予丹参、10%右旋糖酐等静滴。4、肾上腺皮质激素对高热中毒症状重者，可选用氢化可的松100~300mg/d加入液体中静滴。（二）低血压休克期的治疗一旦休克发生，应积极补充血容量，调整血浆胶体渗透压，纠正酸中毒，调节血管舒缩功能，防止DIC形成，提高心脏搏出量。1、补充血容量，调整血浆胶体渗透压，纠正酸中毒。2、血管活性药物的应用如休克不能得到及时纠正，应及时加用血管活性药物，以调整血管舒缩功能。可予间羟胺、阿拉明、去甲肾上腺素等治疗。3、强心药物治疗。（三）少尿期的治疗1、一般治疗通常给予高热量、高维生素半流质饮食，限制入夜量，可根据病人排出量决定摄入量。2、功能性肾损害阶段治疗可给予利尿剂治疗。3、肾脏器质性阶段治疗①导泻治疗：可给予甘露醇、硫酸镁等口服治疗可使体内液体、尿素氮和电解质等通过肠道排出体外。②透析治疗腹膜透析或血液透析治疗，目前多采用血液透析。4、出血治疗少尿期出血现象突出，出血明显者需给予新鲜血或血小板。消化道出血的治疗同溃疡病出血。5、抽搐的治疗可给予静脉推注