有机硝酸酯类药物品种与给药方案比较与选择课件

有机硝酸酯类药物品种与给药方案比较与选择内容

概述硝酸甘油二硝酸异山梨酯/单硝酸异山梨酯静脉硝酸酯的合理选择口服硝酸酯的合理选择NO世界上最小分子量的药物NO发展简史1987年Furchgott

等阐明硝酸酯药物的作用机制，证明血管内皮释放EDTA是内源性硝酸酯起作用物质NO可产生于内皮细胞，也可产生于神经细胞NO作为旁分泌激素，半衰期仅数秒NO合成在细胞内竟NO合成酶，由L-精氨酸氧化生成

O2L-精氨酸————L瓜氨酸

NADPHNADPNO合成酶结构酶诱导酶存在部位血小板内皮细胞神经细胞巨噬细胞平滑肌细胞内皮细胞控制细胞内钙不被糖皮质激素控制与钙无关细胞因子（白介素，细胞内毒素）被糖皮质激素控制NO平衡

NO取代物（硝酸酯）

N（不足）N（过量）NO合成抑制剂硝酸酯类药理作用机制细胞效应心血管效应硝酸酯类细胞效应硝酸酯与位于血管壁平滑肌细胞硝酸盐受体还原型巯基反应生成NONO活化鸟苷环化酶，增加细胞内C-GMP浓度，引起静脉和动脉扩张，以及由于增加血小板内C-GMP浓度，阻断血小板活性，且此在损伤血管内皮层更易发生硝酸酯类心血管效应由于周围动静脉和冠状动静脉扩张降低前后负荷，增加冠脉血流，增加心肌氧供，减少心肌氧耗由于阻断血小板高活性，改善心衰时充血症状和改善心肌灌注梯度增加血管横断面20%，使痉挛血管前后端可扩张30%和40%常用的有机硝酸酯类AmylNitrate亚硝酸异戊酯ErythrithlTetranitrate丁四硝酯IsosorbideDinitrate硝酸异山梨醇酯IsosorbideMonoNitrate单硝酸异山梨醇酯Nicoraudil尼可地尔，具钾通道活性和硝酸酯类活性菸酰胺乙酯Nitraoglyceriu硝酸甘油PentaerythritolTetranitrate戊四硝酯现临床应用有机硝酸酯类硝酸甘油硝酸异山梨醇酯单硝异山梨醇酯现临床对此三药物选择中问题口服用药物选择静脉用药物选择不同品种制剂选择口服品种与制剂选择原则应有高生物利用度低首过效应制剂的稳定性与高质量起效快血药浓度经时变化应与心血管事件发生频度、时间相同步口服品种与制剂选择原则起效快高度组织分布的选择性制剂质量渗透压纯度处方组成低不良反应发生率硝酸甘油短效血药浓度与效应相关性药代个体差异大制剂质量与制剂技术相关性大：普通（口服）制剂一般稳定性仅3个月静脉给药对给药容器及输注用具要求高只能用玻璃制品或其它非吸附特殊材料给药要求高，需严格控制滴速，且滴速又与吸附具有相关性不良反应发生率高需避光硝酸甘油不良反应正铁（高铁）血红蛋白血症血小板减少症心动过速光敏性头痛反流性食管炎接触性皮炎耐受性硝酸甘油静脉应用注意点静脉滴注最大浓度不得超过400μg/ml必须使用玻璃盛器或非PVC容器，以及不得使用配有滤器静脉输注装置（PVC可吸附40-80%硝酸甘油）以防吸附吸附与滴速具有相关性，故必需保证一定输注速率以减少吸附硝酸甘油静脉应用注意点如左室充盈压或毛细血管楔较低或正常时可以5μg/分作为起始剂量，如需要可每3-5分钟以5μg/分增加滴速，如20μg/分尚未见效，可以大剂量10-20μg/分增速但规定最大滴速应使最大血压下降<20%，心率最大增加应<10%基线值，或最大输注速率应<40μg/分硝酸甘油药效学--血药浓度与效应由于硝酸甘油耐受性，血药浓度与效应关系不大平均血药浓度0.81ng/ml，毛细血管楔压无变化平均血药浓度7.35ng/ml，毛细血管楔压有变化但由于个体药效学差异大，及耐受性等因素，血浓度无临床意义与价值由于上述硝酸甘油特殊性，故现临床上大多采用硝酸异山梨醇酯及5单硝异山梨醇酯ISDN与ISMN的结构OO-NO2OO2N-

OOO-NO2OH-OOO-HOO2N-OIsosorbidedinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitrate单硝异山梨醇酯代谢OO-NO2OOHOOHOOH异山梨醇ISMN硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—剂量ISDNISMN心绞痛咀嚼片5-10mg/次预防，5mg起始逐步加量至症状改善或耐受普通片20mg晨起服用，7小时后使用第二剂量，当>40mg时可产生量效应；缓释片30-60mg/次，1次/日，数天内剂量可滴定至120-240mg/日，有12hr保护作用充血性心衰和急性心梗静脉2-8mg/hr，最大剂量200μg/分，可产生最大肺动脉压效应而对全身血压无影响静脉6.5mg/hr，无最大血动力学改善，8mg/hr×24hr，可达最佳动力学改变，起始剂量1mg/hr，每30分钟增加2mg/hr，直至血动学达到目标，然后以1mg/hr降低增量硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—动力学ISDNISMN吸收速释55%；缓释22%；舌下59%速释93-100%；缓释80-100%分布分布半衰期4.7分钟（IV）、8.7分钟（舌下）；蛋白结合率低；Vd为48-473L蛋白结合率<4%，分布半衰期为8.6分钟，唾液浓度与血液相似；Vd为34-50L（0.6-0.7L/Kg）代谢肝形成5MN及2MN，5MN量为2MN3倍肝98%，异山梨醇37%（非活性），5MN葡萄糖醛酸，山梨醇7%（非活性），二个未鉴定代谢物硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—动力学ISDNISMN清除总清除率2.3-3.4L/分，肾清除80-90%，肾功能对清除影响不大，清除与剂量相关，剂量增大，清除下降，血透不能清除肾排泄78%（其中原型药<1%）（24hr内），96%（120hr内）；总体清除率115-140ml/分，；血透可清除，腹透不能清除t1/2β母药：口服4hr，静脉20分钟，舌下1hr；5MN为4.3-5hr；2MN为1.8-3.17hr母药为6.2-6.6hr；代谢物：山梨醇9hr，2-葡萄糖醛酸6hr硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—心肌、隐静脉与血浆中分布比例心肌∶血隐静脉∶血ISDN4.97.212MN0.880.995MN0.851.06以上为克分子比此分布提示ISDN对靶组织具有更强分布能力硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯

—治疗药物浓度有文献报道ISDN治疗浓度为1ng/ml5MN心绞痛，100-500ng/ml当>500ng/ml，无进一步血动学效应当>300ng/ml，可引起心率进一步加快，但无收缩压进一步下降静脉硝酸酯-剂量的调整硝酸酯药效个体之间差异非常大,因此需要及时调整剂量临床可以用症状缓解以及血压的变化来调节剂量小剂量开始，然后逐步增加直到疗效满意为止静脉硝酸酯-剂量的调整

维持剂量：

--通常一般剂量2-7mgISDN/h --必要时可调整至8-10mgISDN/h --急性左心室衰竭病人高达10mg/h(平均7.5mgISDN/h) --个别病例可高达50mgISDN/h --治疗可持续3天(有时可更长)

对某一具体病例，可能超过上述用量;硝酸酯溶液的用量，往往要根据病人的临床表现和血流动力学状况进行调整。采用异舒吉®针剂治疗，须持续监测血流动力学参数静脉硝酸酯-剂量的调整

对于急性心肌梗死的患者*：

--症状控制

--血压正常者动脉收缩压降低10mmHg--高血压患者动脉收缩压降低30mmHg *摘自<急性心肌梗死诊断和治疗指南>常规硝酸酯静脉给药优点避免肝脏首过代谢效应迅速达到治疗量的血药浓度易于维持恒定的血浆药物水平输注停止后作用在短时间内消失硝酸异山梨酯注射剂（异舒吉

Isoketiv.

）珠海许瓦兹规格:10mg/10ml批号：4184401/4184201/4184101/4184301

硝酸异山梨酯注射剂（爱倍注射液）山东齐鲁规格:10mg/10ml,5mg/5ml批号：01010112/00070272/01020102/01010121

单硝酸异山梨酯注射剂（鲁南欣康注射液）

山东鲁南规格:20mg/5ml批号000532/000910/001111/010310三种硝酸酯静脉注射液的质量分析中国新药与临床杂志，2002；21：595~598三种静脉注射剂质量比较中国新药与临床杂志，2002；21：595~598异舒吉

爱倍鲁南欣康渗透压(mOsm/kg)

28931912930助溶剂(丙二醇)未检出24-28%17-22%中国新药与临床杂志，2002；21：595~598渗透压与助溶剂比较异舒吉

鲁南欣康三种静脉注射剂渗透压比较中国新药与临床杂志，2002；21：595~598异舒吉

0.5ml爱倍

0.5ml鲁南欣康

0.5ml5%Glucose4.5ml*260528

4930.9%NaCl4.5ml**286

543

510

*250mOsm/kg,**274mOsm/kg

10倍稀释后静脉注射液的渗透压中国新药与临床杂志，2002；21：595~598 GTN ISDN ISMN脂溶性异舒吉

5年

爱倍 2年鲁南欣康注射液 2年有效期

高渗透压乳酸性酸中毒中枢神经系统抑制溶血降低肝素的活性丙二醇的不良反应

影响人体正常渗透压注射部位静脉炎操作烦琐,必须稀释给药难以控制输液量丙二醇升高渗透压可导致异舒吉质控标准与中国现行药品量标准*的比较许瓦兹产品质控标准产品渗透压要求：等渗276-306mOsmol/L其它硝酸盐限度要求：

<0.5%标示量亚硝酸盐含量限度要求：

<0.1%标示量不溶性微粒限度要求：

10μg以上微粒<6000个

25μg以上微粒<600个中国现行药品质量标准*产品渗透压要求:

无其它硝酸盐限度要求:

无亚硝酸盐含量限度要求:

无不溶性微粒限度要求： 无*中华人民共和国卫生部部颁WS-396（X-342）-97号标准*中华人民共和国卫生部部颁WS-396（X-316）-95号标准心肌缺血事件的发生规律皮质激素/肾上腺素释放规律系统血压↑应激增强心率↓血小板聚集↑血液流变学改变

t-PA活性↓血浆可的松↑斑块破裂血浆肾上腺素↑冠脉血流↑血液粘度↑与心脏病发生相关的生理节奏变化清晨理想的口服硝酸酯…..

高的生物利用度快速起效-符合心肌缺血事件的发生规律有效血药浓度维持时间长，方便患者服药每天提供6-8小时的硝酸酯药物空白期，防止耐药性的产生异乐定

长效50胶囊中所包含的小丸颗粒横截面无药核心70%缓释层释放控制膜30%速释层异乐定

长效50颗粒的横切面

及其释放过程缓释部分的ISMN不含药物的中央部分释放控制膜速释部分的ISMN异乐定

长效50比5-单硝普通制剂更符合心绞痛发作规律的需求血药浓度

ofISMN(ng/mL)81012141618202224246EL50的血药浓度心肌缺血事件的发生率500400300200100050403020100缺血事件的发生次数Timeoftheday

ISMN20b.i.d