肝硬化静脉曲张出血防治指南(第一部分)

肝硬化静脉曲张出血防治指南（第一部分）随着医学的进步，有必要对肝硬化静脉曲张相关指南进行修订，尤其是关于经颈静脉肝内门体分流术（TIPSS）对急性静脉曲张出血的作用，及静脉曲张出血的预防药物（尤其是非选择性。受体阻滞剂NSBB）对静脉曲张的治疗有了新的进展。该指南主要参考了2010年发表的BavenoV共识声明及北意大利内镜俱乐部（NIEC）2012年版急性上消化道出血指南（CG141）,后二者均已广泛应用于临床实践。指南中证据的质量及推荐级别采用AGREEII工具进行评估。由于肝硬化患者静脉曲张出血特征及相关发症有其多样性，因此不适宜刻板的遵循指南。英国一项统计表明，静脉曲张出血仅仅占急性上消化道出血的10%左右，其中2/3患者有相关既往史，超过一半的患者是在正常工作时间内发生的出血。在入院24小时内行胃镜检查的人数只占总数的66%，占肝硬化病史患者的70%。其中绝大多数胃镜是在内镜室进行。仅14%患者是在全身麻醉下行内镜检查，其中2/3患者需要行内镜下治疗。需要注意的是，在行内镜检查之前，仅仅27%的患者应用过抗生素;应用血管收缩药物的患者比例略高，为44%。此外，只有4名患者(＜1%)曾被建议行TIPSS治疗。内镜及药物均不能控制的急性静脉曲张出血，需借助其他治疗手段，如TIPSS，但是它需要在有合适的医疗团队、多学科支持及具备相关设备的医疗机构进行。建立地区性文件以允许符合条件的患者转入可行TIPSS治疗的医疗机构十分重要。其他复杂的过程已建立了「轮辐和轮」模型或联网模型，它能够帮助上述过程迅速完成。定义首先有必要对本指南提到的与静脉曲张出血有关的专业术语进行定义，以下是BavenoV共识中的相关定义：静脉曲张出血行内镜检查时发现食管或胃静脉曲张导致的出血或发现大的食管静脉曲张团且胃部存在积血而无其他可识别的出血原因。患者初次就诊时若入院24小时内输血量＞2单位、收缩压＜1mmHg/改变体位时血压改变超过20mmHg和/或心率＞1bpm，则此次出血临床意义较大。急性出血的时间窗急性出血指首次就诊起120h(5天)内的出血，之后的出血称为再出血。未能控制住的活动性出血死亡或出现如下原因需要改变治疗方案：药物或内镜治疗后，呕吐鲜红色血液或鼻胃管内引流出鲜血量＞1ml,持续时间＞2h;发生低血容量性休克；未输血前提下，24h内血红蛋白降低30g/L(红细胞压积下降9%)，时间窗需要进一步肯定。静脉曲张再出血具有临床意义的门脉高压源性、初次出血5天之后的再出血，其中具有临床意义的再出血，指下列情形下的再发黑便或呕血：需要再次入院；需要输血;血红蛋白下降30g/L;6周内死亡。早期死亡第一次出血后6周内死亡。肝硬化静脉曲张的病情发展与临床诊断静脉曲张的发展门静脉压力的增高与侧支循环的建立有关，后者导致体循环血液分流至门静脉，影响静脉曲张发展的主要因素包括持续的肝脏损伤、门体分流的程度、内镜下表现及门静脉压力。研究显示，静脉曲张消失和减轻与戒酒有关。一项对酒精性肝硬化患者随访超过3年的研究发现，15名戒酒的患者中，12名曲张静脉体积变小，而17名继续饮酒的患者曲张静脉体积变大。另一方面，Cales和Pascal研究发现，16%的继续饮酒的肝硬化患者静脉曲张程度减轻，它可能与大的门体侧支循环的建立有关，后者可以使门静脉压力减轻，进而降低重度食管静脉曲张的发生风险。门体分流的程度可以通过测量门静脉及侧支循环的直径进行量化，它对于存在胃肾分流、脾肾分流的患者意义较大。其他研究表明存在酒精性肝硬化、Child分级为B或C级、内镜下存在红色征提示静脉曲张进展。Groszmann等人的一项关于噻吗洛尔的随机对照试验结果表明，肝静脉压力梯度基线(HVPG)>10mmHg或随访中发现其增长>10%均提示出现静脉曲张。胃-食管静脉曲张的诊断内镜可用于静脉曲张的诊断，其他非侵入性的筛查静脉曲张的方法包括胶囊内镜、瞬时弹性图及实验室、放射学检查。(1)内镜目前广泛认为内镜是诊断胃-食管静脉曲张的金标准，主要不足是对小或I级食管静脉曲张的观察者间信度一致率参差不齐。最近的研究发现，非麻醉鼻胃镜诊断准确率与传统内镜相似，且优点为更加容易耐受、成本低。然而，尚无相关的对照研究且不能实施内镜下套扎治疗。(2)胶囊内镜在Franchis等人的大型研究中，曾应用30例胶囊内镜与标准的胃镜结果进行比较，主要研究终点为一致率达到或超过90%，该研究未能达到。Lapalus等的研究有类似的发现。因此尽管胶囊内镜可用于拒绝行胃镜的患者，但不能作为标准内镜的替代检查工具。（3）瞬时弹性图瞬时弹性图应用超声原理，通过测量低频波的传播速度，以评估与肝脏纤维化程度相关的组织弹性。Vizzutti等研究发现用阈值17.6kPa诊断食管静脉曲张的敏感度高达90%，但特异度仅为43%。一项包括298名患者的研究表明，最适宜的预测食管静脉曲张的阈值为21.5kPa（敏感度76%，特异度78%）。一个非对照的研究表明，瞬时弹性图在预测门脉高压相关并发症方面的有效性与HVPG等同。综上所述，由于缺乏一致的结果及对照试验，瞬时弹性图在预测静脉曲张方面具有争议，它可能在预测肝硬化患者的失代偿方面更有用途。（4）放射及血清学指标一项前瞻性研究表明，血小板计数/脾脏体积＜909预测静脉曲张的阳性预测值、阴性预测值分别为1%、94%。但是尚无类似研究得出类似结论。预测静脉曲张出血有关的危险因素目前认为与预测静脉曲张出血有关的最重要的因素包括：门脉压力绝大多数情况下，门脉压力反映了曲张静脉内部的压力，HVPG>10mmHg会导致食管静脉曲张的发生。尽管普遍认为HVPG>12mmHg可导致静脉曲张出血，但是门脉高压的严重程度和静脉曲张出血的危险之间无线性关系。Groszmann等曾进行一项前瞻性研究，对比普萘洛尔及安慰剂对预防首次静脉曲张出血的作用，结果表明如果门静脉压力梯度（PPG）能被降低至<12mmHg，则静脉曲张不会发生出血。另有研究表明门脉压力降低20%可减少进一步出血。业界普遍认可，上述提到的血流动力学指标即为药物治疗门静脉高压需达到的指标。胃部静脉曲张在门静脉压力<12mmHg时仍可发生出血，曲张静脉血管壁张力对出血风险影响更大。为了减少出血，需要更大幅度的降低门静脉压力。相关内容在胃静脉曲张部分将会更加详细讨论。目前为止，测定门静脉压力以指导药物治疗仅限于英国的临床试验。曲张静脉的体积大小曲张静脉的体积最好在内镜下进行评估。由于缺乏区别大/小静脉曲张的定义，目前发表的相关结果不一。小的静脉曲张通常直径较窄，且内镜下充气后容易变平，而体积大的静脉曲张通常较宽，充气后很难变平或者不能变平。众多研究表明，随着静脉曲张体积变大，出血的风险增加。曲张静脉血管壁及张力有学者应用体外模型证明，曲张静脉的破裂和管壁的张力有关，而后者取决于曲张静脉的直径。该模型表明，增加曲张静脉的体积及降低血管壁的厚度可引起血管破裂。近来内镜下超声及测压已被用于估计曲张静脉血管壁压力。红色征对于预测静脉曲张出血十分重要，因为上述特征提示出现了微血管扩张、血管壁厚度降低，进而导致曲张静脉血管壁结构及张力改变。日本门脉高压研究协会的一项回顾性研究表明，80%有红色征及蓝色曲张静脉的患者发生了静脉曲张出血，提示它是肝硬化静脉曲张出血的重要预测因素。肝脏疾病的严重程度及出血指数NIEC及日本学者的前瞻性研究均表明，第一次静脉曲张出血风险与如下三个因素有关，即肝脏疾病的危险程度（以Child分级评定）、曲张静脉体积及红色征。NICE研究表明，根据有无危险因素，出血风险从6%至76%不等。更进一步的研究表明HVPG及曲张静脉内压力亦是第一次静脉出血的独立预测因素。总之，决定静脉曲张出血风险的最重要因素包括肝脏疾病的严重程度、曲张静脉的体积及红色征的出现。测定HVPG可用于筛查需要治疗的患者及评估疗效。首次静脉曲张出血的风险及死亡率解读静脉曲张出血风险数据时需谨慎，就疾病发展自然史而言，静脉曲张不同于肝疾病的其他并发症，如腹水、肝性脑病等。大部分研究不注重肝脏疾病的严重程度及酒精性肝硬化患者是否继续饮酒，但是二者对静脉曲张出血风险均有重要影响。大部分研究表明，20-50%肝硬化患者在随访期间会发生静脉曲张出血，近期的研究表明静脉曲张6周死亡率为20%，住院期间死亡率为15%，较前明显下降，得益于内镜、药物及介入治疗技术的提高，尤其是TIPSS技术。比较普萘洛尔及安慰剂用于一级预防的临床试验，得出了与分流手术用于一级预防的临床试验相似的结论，即大部分出血发生在随访的最初2年内。在这些研究中，第一次静脉曲张出血率从22%至61%不等，与研究中严重肝脏疾病患者人数有关。随访2年后死亡率出现从24%至49%不等。一级预防由于30-50%门脉高压患者会发生静脉曲张出血，且20%死于首次出血，因此有必要预防用药阻止静脉曲张的发展及出血。目前尚无充足的证据提示需要对无静脉曲张的患者进行治疗。一项规模较大的随机安慰剂对照临床试验表明，噻吗洛尔不影响无静脉曲张、无门脉高压、HVPG>6mmHg患者静脉曲张的发展及出血。药物治疗对于阻止小的静脉曲张出血的作用尚不明确，三项随机安慰剂对照临床试验对其进行了研究。其中Cales等研究发现普萘洛尔或可导致轻度或无静脉曲张患者病情进展，但是该试验包含了无静脉曲张的患者，且失访患者较多。第二项临床试验表明，纳多洛尔降低了静脉曲张出血，但是无生存获益，且不良事件增多。Sarin等研究未发现普萘洛尔对小静脉曲张有任何影响，但是对门脉压力影响较大。手术（1）门体分流Meta分析显示，接受分流手术的患者静脉曲张出血减少（OR=0.31），但是肝性脑病（OR=2）及死亡（。日=1.6）的风险增加。此时，无证据表明可以将TIPSS用于一级预防。（2）断流手术Inokuchi的研究表明，接受断流手术的患者静脉曲张出血及死亡率均降低，但是目前由于各个医疗机构应用的断流手术流程不同，对该研究的理解存在难题。上述结果尚需进一步肯定。药物治疗（1）非选择性。受体阻滞剂用于静脉曲张出血一级预防的主要药物是NSBB。普萘洛尔可以降低PPG，减少奇静脉血流及降低曲张静脉压力。主要机制是引起内脏血管收缩，减少心输出量°HVPG降低与药物剂量无关，且HVPG降低与心率降低的程度无关。观察性研究表明，注射普萘洛尔后，HVPG降低10%-12%可减少出血及肝脏失代偿。然而，除了大型医疗机构，大部分不能常规测定HVPG。纳多洛尔对门脉血流动力学的影响与普萘洛尔相似。两项与安慰剂对照的试验表明它可减少出血，尽管该结论仅在一项研究的预实验中得到印证。对总体存活率无影响。卡维地洛既是NSBB，也是血管舒张剂（a1受体阻滞剂），因此可以降低门静脉侧支循环阻力，同时通过作用于肝脏星状细胞降低肝内阻力。血流动力学试验表明卡维地洛降低门脉压力作用强于普萘洛尔，但它可导致血压下降。最适宜的剂量为6.2512.5mg/天，剂量加大时药效并不增加，不良反应却增加-尤其是低血压。卡维地洛（12.5mg/天）比普萘洛尔（40mgbid）、纳多洛尔（80mg/天）价格便宜。两个关于卡维地洛及静脉曲张套扎术(VBL)用于一级预防的RCTs已发表，第一个研究表明卡维地洛明显降低出血，但是对生存无影响。第二个研究表明，二者对于出血及死亡的影响无差别，但是VBL的依从性较好，与第一个研究不同，该研究中病毒性肝炎患者人数多于酒精性肝硬化患者。血流动力学有响应的患者，指服用4周NSBB后HVPG降至<12mmHg或与基线水平相比下降幅度达20%。最近有基于低水平证据的观点，认为NSBB可使肝硬化及难治性腹水患者的预后变差。有学者提出了关于。受体阻滞剂治疗肝硬化的「时间窗假设」，即NSBB对于代偿期及早期失代偿期肝硬化有用，但是对于极早期肝硬化(如无静脉曲张)患者可能没用，对于终末期难治性腹水肝硬化患者则是有害的。然而，最近的大型观察性研究对上述假设的最后一条提出了质疑，因为研究结果发现NSBB治疗难治性腹水患者后其生存改善，除外患者有自发性细菌性腹膜炎。因此NSBB应继续应用于难治性腹水患者。临床医生应仔细检测血流动力学指标如血压，当患者出现了低血压、肾功能不全时停用NSBBONSBB其他的潜在严重不良反应包括有症状的心动过缓、哮喘及心衰，不严重的不良反应包括疲劳、失眠及性功能障碍。(2)单硝酸异山梨酯(ISMN)当研究人员发现，血管舒张剂如单硝酸异山梨酯降低门脉压力的效果与普萘洛尔相似后，对它产生了浓厚的兴趣，但一项研究将ISMN与普萘洛尔比较后发现，二者无明显差异；另外一项随机研究比较了ISNM与安慰剂，发现二者之间无显著差异。因此，不推荐ISMN单药用于一级预防。P受体阻滞剂和ISMN一项RCT比较纳多洛尔联合ISMN及纳多洛尔单药治疗静脉曲张出血的效果，发现联合用药明显降低了出血频次，但是对死亡率无明显影响。然而，Garcia-Pagan在一项双盲的RCT中，比较普萘洛尔联合ISMN及普萘洛尔联合安慰剂后发现，