GCSE全面性惊厥性癫痫持续状态的治疗

GCSE的治疗癫痫持续状态简介癫痫持续状态（statusepilepticus，SE）是神经科临床常见的危重急症之一，其临床表现为反复或持续的痫性发作。儿童发生癫痫持续状态占10%-20%，成年患者发生癫痫持续状态占15%。SE可发生于任何种类的癫痫。临床上以全面性惊厥性癫痫持续状态（GCSE）最多见、最严重，死亡率高达10-38%。癫痫持续状态定义1.临床诊疗指南癫痫病分册2015修订版2.2018年成人全面性惊厥性癫痫持续状态治疗中国专家共识一次癫痫发作持续30分钟以上，或反复多次发作持续>30分钟，且发作间期意识不恢复至发作前的基线状态一次癫痫发作（包括各种类型癫痫发作）持续时间大大超过了该型癫痫发作大多数患者发作的时间，或反复发作，在发作期间患者的意识状态不能恢复到基线状态。从临床实际操作角度，全面性惊厥性发作持续超过5分钟，或者非惊厥性发作或部分性发作持续超过15分钟，或者5-30分钟内两次发作间歇期意识未完全恢复者，即可考虑为早期SE。GCSE操作定义：每次全面性强直—阵挛（GTC）发作持续5min以上，或2次以上发作，发作间期意识未能完全恢复。一次全身强直-阵挛发作很少超过2min，如果持续5min以上，其自行中止的可能性很小，及时药物干预很有必要。从30分钟到符合临床实际的5分钟定义SE的时间界限一再缩短，更加符合临床实际传统的SE定义12001年ILAE提出临床上更为实用的定义12018中国医师协会神经内科分会癫痫专委会提出最新定义2

癫痫持续状态病因●癫痫持续状态的病因与年龄有着密切的关系。幼儿的癫痫持续状态，最常见的病因是热惊厥或感染伴发热所致。●对于新生儿来说最常见的病因则包括新生儿颅内出血、新生儿缺血缺氧性脑病、新生儿感染等。

癫痫持续状态病因

成人继发性者多见,包括颅脑外伤、颅内感染、脑血管病、颅内肿瘤、代谢性脑病、药物中毒、变性及脱髓鞘性疾病等原因。原发性者多系迁延10年以上的难治性癫痫。诱发因素中最常见为突然停药、换药、过快减药/漏服药物。其次为发热、呼吸道感染、腹泻、饮酒、劳累、惊吓、熬夜、妊娠、分娩、少数药物（如异烟肼/部分抗抑郁药等）等。临床诊疗指南癫痫病分册2015修订版按照持续性癫痫发作类型分类惊厥性SE（convulsiveSE,CSE）：根据惊厥发作类型发作可进一步分为全面性及局灶性非惊厥性SE（non-convulsiveSE，NCSE）：指持续性脑电发作导致的非惊厥性临床症状，通常定义为>30min。按照癫痫发作持续时间及对治疗的反应对GCSE分类：早期SE：癫痫发作>5min；确定性SE（establishedSE）：癫痫发作>30min；难治性SE（refractorySE,RSE）：对二线药物治疗无效，需全身麻醉治疗，通常发作持续>60min；超难治性（superRSE）：全身麻醉治疗24小时仍不终止发作，其中包括减停麻醉药过程中复发适合临床诊断的分类适合临床治疗的分类临床上最急最重癫痫持续状态分类第一阶段GTC发作＞5min，启动初始治疗，最迟至发作后20min评估治疗有无明显反应。发作后20-40min，开始二线治疗。发作后＞40min，属难治性癫痫持续状态（RSE），转入重症监护病房进行三线治疗。2018年GCSE的分类super-RSE：当麻醉药治疗SE超过24h，临床发作/脑电图癫样放电仍无法终止或复发时（包括维持麻醉剂或减量过程中）。第二阶段第三阶段RSE/super-RSE危及生命认知情感障碍耐药性癫痫等导致神经元和脑组织不可逆性损伤癫痫持续状态的危害癫痫持续状态需尽早控制高致残率、高致死率对于癫痫持续状态治疗，时间是关键

有文献表明，随着发作时间的延长，发作会变得越来越难以控制1：癫痫发作如持续20分钟，大脑皮质氧分压将降低，脑细胞受损伤；持续状态若超过1小时，海马，杏仁核，丘脑及大脑皮质中间层将发生永久性细胞损害如未采取积极有效的措施极易导致患者死亡或脑组织出现不可逆转性损害2。1.实用医院临床杂志2013年5月第10卷第3期2.EuropeanJournalofNeurology2010,17:348–355

越早越好

止惊够强

控制惊厥的时间足够长

维持治疗

综合治疗SE治疗原则

个体化治疗SE治疗原则

越早越好：发作时间>30分钟，脑会丧失系统性自动调节能力，并向过度兴奋转移，发作时间越长，越难于控制，而且会增加产生永久性脑损伤的几率

止惊够强：对于难治性SE，止惊应达到EEG连续监测中完全无痫样放电控制惊厥的时间足够长：维持背景抑制一段时间，至少24小时，对于减少复发很重要药物选用原则：起效快、镇静作用小、使用方便、安全。

维持治疗：在撤除强有力止惊治疗以前应给与充分的维持治疗药物，这对于预防复发非常关键SE治疗原则

综合治疗：生命支持（呼吸、循环支持）、病因学治疗，治疗过程中密切监测血压、呼吸等；尽可能的保障脑代谢需要及神经细胞周围环境的稳定,减轻脑损伤。

个体化治疗：综合考虑年龄、癫痫史、AEDs使用情况、

SE的潜在病因进行治疗。

SE治疗原则全面性惊厥性癫痫持续状态的治疗第一阶段第二阶段第三阶段super-RSE终止后的处理咪达唑仑（midazolam）4劳拉西泮（lorazepam）1丙戊酸钠（valproate）2左乙拉西坦（levetiracetan）3丙泊酚（propofolum）5部分抗癫痫药物介绍部分抗癫痫药物介绍1、劳拉西泮（lorazepam，LZP，氯羟安定）●劳拉西泮0.1mg/kg(1-2mg/min)静脉注射●容易透过血脑屏障，作用迅速，2-3min内生效。作用时间比地西泮长，可维持12-48h。国外常用作癫痫持续状态首选药。●对呼吸抑制远较地西泮少见。2、丙戊酸钠（valproate，VPA，德巴金）●丙戊酸钠注射液15-30mg/kg静脉推注后，以1mg/kg/h速度静脉滴注维持。●它具有广谱、耐受性好的特点，无呼吸抑制及降压的副作用。

急性活动性肝病、家族性肝病忌用。

3、左乙拉西坦（levetiracetan)

可能通过与突触囊泡蛋白2A结合，来调节神经递质的释放而发挥抗癫痫作用。胃肠道吸收十分迅速，1h内达到血浆峰浓度，生物利用度可达100%，易通过血脑屏障，不在肝脏代谢，与其他药物间少有相互作用，50%-70%以原形经肾脏排泄，作用时间是血浆半衰期（6-8h）的2倍。成人口服和静脉作用等效，其应用逐渐广泛，目前在SE治疗中的使用多为回顾性研究。4、咪哒唑仑（midazolam，MDZ，咪唑安定）是一种新型的水溶性BZDs，水溶性稳定，刺激性小，吸收迅速，作用时间短，易于控制剂量。它不仅可用于静脉，也可以肌肉注射，使用方便。

剂量：咪达唑仑0.2mg/kg静脉推注后续0.05-0.40mg/kg*h静脉泵注维持

对呼吸和血压抑制较传统药物小，近年来已广泛替代异戊巴比妥成为治疗难治性SE标准疗法的趋势，有效且安全。5、丙泊酚（propofolum）

●巴比妥类短效静脉用麻醉剂，能明显增加GABA能神经递质的释放，可在几秒钟内终止癫痫发作和EEG上的痫样放电。●作用快，恢复快，效果与MDZ相似，逐渐减量以防止癫痫发作反跳。GCSE的治疗第一阶段GCSE的初始治疗

1.肌注咪达唑仑、静注劳拉西泮、静注地西泮（不论是否后续苯妥英钠）和静注苯巴比妥均能有效终止发作（A级证据）；

2.静注地西泮和静注劳拉西泮的有效性相当；

3.未建立静脉通路的情况下，肌注咪达唑仑的有效性优于静注劳拉西泮（A级证据）；建议：1.首选静注10mg地西泮（2-5mg/min)，10-20min内可酌情重复一次；2.或肌注10mg咪达唑仑；3.院前急救和无静脉通路时，优先选择肌注咪达唑仑。2018中国医师协会神经内科分会癫痫专委会第二阶段GCSE治疗：当苯二氮卓类药物的初始治疗失败后建议：1.可选择丙戊酸15-45mg/kg【<6mg/kg*min】静脉推注后续1-2mg/(kg*h)静脉泵注；2.或苯巴比妥15-20mg/kg（50-100mg/min)静脉注射；3.或苯妥英钠18mg/kg（<50mg/min）静脉注射；4.或左乙拉西坦1000-3000mg静脉注射。2018中国医师协会神经内科分会癫痫专委会GCSE的治疗

第三阶段RSE的治疗大约三分之一的GCSE的患者将进入RSE，需转入重症监护病房，立即静脉输注麻醉药物，同时生命支持和器官保护。该阶段主要治疗方案为静脉输注咪达唑仑/异丙酚/戊巴比妥，优先选择哪种方案，目前尚缺乏高质量RCT研究证据。建议：1.咪达唑仑【0.2mg/kg负荷量静注，后续持续静脉泵注0.05-0.40mg/（kg*h）】；2.或者丙泊酚【2mg/kg负荷量静注，追加1-2mg/kg直至发作控制，后续持续静脉泵注1-10mg/（kg*h）】。2018中国医师协会神经内科分会癫痫专委会GCSE的治疗super-RSE的治疗尚处于临床探索阶段，可能有效地手段包括：氯胺酮麻醉/吸入性麻醉剂（请麻醉科协助）、电休克、免疫调节、低温、外科手术、经颅磁刺激和生酮饮食等。建议：权衡利弊，谨慎使用联合多种治疗方法2018中国医师协会神经内科分会癫痫专委会氯胺酮麻醉剂：心血管抑制不良反应较少，可能存在神经毒性。吸入性麻醉剂：异氟烷/醚氟烷优点是容易掌控，但有神经毒性免疫调节剂：

皮质类固醇（甲泼尼松）、免疫球蛋白、血浆置换（4级证据）低温：

神经保护和减轻脑水肿。低温31-35°C，低温与麻醉药物联合使抽搐和痫样放电有效控制，但心律失常、感染、血栓、肠麻痹等不良反应风险增多外科手术：

不建议过早进行，当药物治疗完全无效2周时可考虑，当存在多个EP起源灶时，手术需慎重（4级证据）生酮饮食终止GCSE后的处理标准：临床发作终止、脑电图痫样放电消失和患者意识恢复。当初始治疗后注意持续脑电监测以发现脑内异常放电，及时调整药物方案。当初始治疗或第二阶段治疗终止发作后，建议立即给予同种或同类肌肉注射或口服药物过度治疗，如苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸、奥卡西平、托吡酯和左乙拉西坦等；注意口服药物的替换需达到稳态血药浓度（5-7个半衰期），在此期间，静脉药物至少持续24h。终止GCSE后的处理当第三阶段终止RSE后，建议持续脑电监测直至痫样放电停止24-48h，静脉用药至少持续24-48h，方可依据替换药物的血药浓度逐渐减少静脉输注麻醉药物。生命支持与重要器官保护

初始即须加强监测与治疗，RSE需收入NICU

CSE患者，初始治疗失败、持续抽搐，出现严重并发症：高热、低氧血症、高碳酸血症、肺水肿、心律失常、低血糖、代谢性酸中毒、横纹肌溶解等。

AEDs/麻醉药物不良反应：呼吸及循环抑制、肝功损伤、骨髓功能抑制等。●加强脑保护措施，特别是脑水肿监测与降颅压药物合理应用●

呼吸功能监测，必要时气管插管、机械通气，加强肺炎的防治。临床发作/初始AEDs治疗中可出现呼吸抑制（5.5%-42.2%）●循环功能监测，无论是AEDs还是麻醉药物均需监测血压，必要时予血管活性药物支持治疗。中国一项研究显示，初始治疗后，低血压发生率为7.9%-8.7%，RSE麻醉治疗后为52.2%。●

肝功能监测，必要时予降血氨和降转氨酶药物治疗●

胃肠功能特别是胃肠动力功能监测，必要时予鼻肠管喂养/肠外营养支持●

骨髓功能监测，必要时减药或换药。

如左乙拉西坦和劳拉西泮致血小板减少等，须监测血常规。●内环境监测与维持水电解质平衡：

经常出现内环境紊乱，如酸中毒、高氮质血症、高钾血症、低钠血症、低血糖/高血糖等。

●核心体温监测，以指导体表或血管内降温实施●有条件可进行AEDs血药浓度监测，以指导合理用药新发生的SE查血电解质、头颅影像学如临床怀疑相关疾病：血/尿毒物检测、遗传代谢相关检查如伴有发热，查血常规、CSF癫痫患者发生SE查抗癫痫药血浓度、血电解质、血糖、根据情况复查头颅影像学；如伴有发热，查血常规、CSF病因评估

进行病因治疗预后追踪SE