临床试验方案中文版final

医疗器械产品临床研究方Combo雷帕霉素洗脱冠脉支架系统对比Nano血管内医疗器械产品临床研究方Combo雷帕霉素洗脱冠脉支架系统对比Nano血管内体含药（雷帕霉素）器械名称 Combo雷帕霉素洗脱冠脉支架系 型号规格：详见方 试验类别：临床验 主要研究单位：临床试验责任人：陶凌教授（主要研究者 徐波教授（共同主要研究者 实施单位 业聚医疗器械（深圳）有限公 合同研究组织：永铭诚道（北京）声1/47一般信2/47ComboNano血一般信2/47ComboNano血陶凌教授徐波教授永铭诚道（北京）医学科技股份有限公司（中国北京）永铭诚道（北京）医学科技股份有限公司（中国北京冠状动脉造影核心永铭诚道（北京）医学科技股份有限公司（中国北京永铭诚道（北京）医学科技股份有限公司（中国北京卫生部心血管病防治研究中心生物统计部（中国北京目录 12目录 12 34 3/47567 11原始数据/资料的直接查 培 4/475/475/47血管内无载体含药（雷帕霉素）洗脱支架系统（Nano支架）治疗原支架直径：2.5、2.75、3.0、3.5、支架直径：2.5、2.75、3.0、3.5、支架长度：12、15、18、21、24、29、（n=2185mm病变血运重建，简称靶病变失败（TLF9个月支架内晚期管腔丢失（LLL9个月支架内、节段内的最小管腔直径（MLDARC定义的支架血栓事件，包括急性、亚急性、晚期及迟发晚6/476/479LLL（主要终点）和以下假设进行样本量的计为0.39mm和0.37mm，两者的合并标准差为0.45mm根据以上假设，样本量为326例（每组各163例）时可达到约75%436例受试者（每组各218例。靶病变为原发、原位冠状动脉狭窄病变，病变个数靶病变位于1个或2个不同的冠状动脉血管上，每个冠状动脉血管上的靶病变个数不超过1个；靶病变长度≤32mm38mmCombo36mmNano支架覆盖4mm健康血（目测法靶病变直径狭窄程度左室射血分数7/477/47开口病变或三支病变、分支血管直径≥2.5mm的分叉病变和8/478/47普通肝素：置入支架前静脉注射，100u/kg，维持ACT：250～350（HemoTec法）方案正1临床试验的方案正1临床试验的发生率，因此在临床上被广泛应用。然而，DES[1-5]显示，BMS3-6DES植入后不完全6-12DES植入后内皮化时间甚DESDES的改进应重点专hrapDPT）DES存在的上述缺陷，OrbusNeichMedical,B.V.双疗法支架——Combo雷帕霉素洗脱冠脉支架系统，该支架采用独特的设计，Combo支架的临床疗效和安全性目前已被大量的动物试验[6-8]和临床试验物试验[8]结果显示：与依维莫司药物洗脱支架相比，Combo膜覆盖和修复功能、更少的炎症，同时保持着对新生内膜增生的抑制。EGO-COMBO研究[9]使用光学相干断层扫描技术（Optical9/47100%。REMEDEE10]100%。REMEDEE10]ComboTaxus紫杉醇涂层支Combo9个月时的支架内晚期管腔丢失LossLLL20135CECombo支架进一步的临床评价目HARMONEE研究证实，该研究由日美医疗器械规制协调联盟机构负Administration，FDA）Combo支架获得FDA和PMDA的审批。UedaY,NantoS,KomamuraK,KodamaK.Neointimalcoverageofstentsinhumancoronaryarteriesobservedbyangioscopy.JAmCollCardiol,1994,23:341-BergeronP,RudondyP,PoyenV,etal.Long-termperipheralstentevaluationusingangioscopy.IntAngiol,1991,10:182-186.FinnAV,JonerM,NAkazawaG,etal.Pathologicalcorrelatesoflatedrug-elutingstentthrombosis:strutcoverageasamarkerofendothelialization.Circulation,2007,115:2435-2441.KotaniJ,AwataM,NantoS,etal.Incompleteneointimalcoverageofsirolimus-elutingstents:angiographicfindings.JAmCollCardiol,2006,47:2108-NakazawaG,FinnAV,JonerM,etal.Delayedarterialhealingandincreasedlatestentthrombosisatculpritsitesafterdrug-elutingstentplacementforacutemyocardialinfarctionpatients:anautopsystudy.Circulation,2008,118:1138-1145.Lockwood,etal.Invitroandinvivocharacterizationofnovel10/47polymersforapplicationasdrug-elutingstentpolymersforapplicationasdrug-elutingstentcoatings.JBiomaterSci,2010,21:GranadaJ,VirmaniR,etal.Developmentofanovelprohealingstentdesignedtodeliversirolimusfromabiodegradableabluminalmatrix.CircCardiovascInterv,2010,Otsuka,etal.Healingofacombinationsirolimus-eluting,endothelialprogenitorcellcapturestentcomparedtoaneverolimus-elutingstentinanatheroscleroticrabbitmodel.TCT2013(abstract).StephenWLL.Two-yearSequentialOCTfollow-upfindingsand3-yearclinicaloutcomesofthenewdualtherapyendothelialprogenitorcellcapturingsirolimus-elutingCOMBOstent:TheEGO-COMBOStudy.TCT,2014.MichaelH,StephenWLL,etal.Arandomizedcomparisonofasirolimus-elutingendothelialprogenitorcellcapturestentwithapaclitaxel-elutingstent.JACC,2013,4(6):334-343.2试验器械2.1器械名Combo(ComboBio-engineeredSirolimus2.2试验范2.3适应（目测法11/472.4器械描Combo支架是一种冠状动脉球囊扩张式血管植入假体。Combo支架采用外2.4器械描Combo支架是一种冠状动脉球囊扩张式血管植入假体。Combo支架采用外细胞，即内皮祖细胞（EndothelialProgenitorCells，EPCs）为靶细胞。下面将详细介绍Combo支架系统的各个重要的组成部分。成，采用专门的双螺旋支架设计，支架厚度为0.0040’’。引接头注入稀释的造影剂溶液可扩张球囊和展开支架。通过位于距导管尖端2.4.3抗体涂层。见图1。12/47CD34SynBiosysTM聚合物：Combo支架的聚合物涂层由抗增殖药物西罗莫司和（GA，丙交酯（LA，Є-己内酯（CL）和聚乙二醇（PEG）组成。2.4.413/47CD34+细胞（EPC）至支EPCsCD34+细胞（EPC）至支EPCsEPCCD34+跨膜蛋白与支架表面EPC捕获的具体机制见图332.5产品规格14/471：Combo3临床试验的4临床试验4.1试验总体对照组（n=218，分别植入相应的试验支架（Combo支架）和对照支架（Nano支架43630天、6月、1：Combo3临床试验的4临床试验4.1试验总体对照组（n=218，分别植入相应的试验支架（Combo支架）和对照支架（Nano支架43630天、6月、12月、2年、3年、4年、59个月进行血管造影随访。本试验由独立CommitteeCEC4.2为尽量避免或减少偏倚所采取的4.2.115/47支架长度9√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√4.2.24.2.34.2.24.2.3临床事件委员会CEC主要负责根据临床试验中临床事件的分类判定标准来判定具体的临床：4.3研究器4.3.1试验器械与对照器械的比较分析（16/474.3.2其主要功能原理必须与受试产品一致”。乐普（北京）医疗器械有限公司生产的Nano血管内无载体含药（雷帕霉素）洗脱支架系统在产品特性、主要功能原理其疗效与安全性已经被多个上市后的大样本临床研究证实。因此本试验采用Nano血管内无载体含药（雷帕霉素4.3.2其主要功能原理必须与受试产品一致”。乐普（北京）医疗器械有限公司生产的Nano血管内无载体含药（雷帕霉素）洗脱支架系统在产品特性、主要功能原理其疗效与安全性已经被多个上市后的大样本临床研究证实。因此本试验采用Nano血管内无载体含药（雷帕霉素）洗脱支架系统作为对照器械4.4研究终4.4.15mm和远端边缘5mm的血管节段）17/47对比项试验器对照器Nano血管内无载体含药（雷316L316L无简称靶病变失败（TLF简称靶病变失败（TLF（LLL；术后9个月支架内、节段内的界定再狭窄率（BR；9个月支架内、节段内的最小管腔直径（MLDARC定义的支架血栓事件，包括急性、亚急性、晚期及迟发晚期时4.5受试者4.5.16个月（180天±14天）随访：电话或门诊随访术后2年（730天±30天）随访：电话或门诊随访3年（1095天±60天）随访：电话或门诊随访4年（1460天±60天）随访：电话或门诊随访4.5.2任何冠状动脉造影复查及其结果（如果适用18/474.6试验提前4.74.7.14.6试验提前4.74.7.1靶病变为原发、原位冠状动脉狭窄病变，病变个数,2mm，左室射血分数19/47或三支病变、分支血管直径≥2.5mm的分叉病变和桥血管病变；本次手术前6或三支病变、分支血管直径≥2.5mm的分叉病变和桥血管病变；本次手术前6个月内冠状动脉内植入过任何品牌支架；Anti-MurineAntibody，HAMA）的患者；4.8受试者终止4.8.1所需数据将收集于电子病例报告表（ElectronicCaseReportForm，e-CRF）20/474.8.234.8.34.8.234.8.3e-CRF4.9替换受试者的决定和21/474.10抗血小板治4.10.14.10抗血小板治4.10.1替格瑞洛：负荷剂量4.10.2100u/kgACT：250～350法）4.10.3氯吡格雷：75mg/次，每日一次，服用至少124.11临床试验流程及随访22/47（6）术后随访30天、6（6）术后随访30天、6个月、12个月、2-523/4724/47介入 （30天（180天（365天2345XXXXXXXXXXXXXXXXXXCK，CK-XXTNT或XXXXXXXXXXXXXXX心绞痛(CCS分级XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX24/47介入 （30天（180天（365天2345XXXXXXXXXXXXXXXXXXCK，CK-XXTNT或XXXXXXXXXXXXXXX心绞痛(CCS分级XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX5-术后12-24h测定CK、CK-MB、TNT或TNI5-术后12-24h测定CK、CK-MB、TNT或TNI，如果异常需在48h内复查。术后24h内需查心电图 临床评5.1手术过程评价测法，TIMI3级血流。病变成功：指应用任何介入治疗方法后，靶病变最终直径狭窄程度，TIMI35.2有效性评价节段内LLL=术后即刻节段内MLD-术后随访时节段内支架内LLL=术后即刻支架内MLD-术后随访时支架内25/47术后9个月支架内/节段内MLD术后9个月支架内/节段内MLD；30天、6个月、12个月、2-5TLR运重建（TargetLesionRevascularization，TLR）及任何靶血管血运重建5.3安全性评价指验产品有关（包括非心脏性死亡等6数据处理与记录保6.1病例报告表e-CRF中，并保证填写内容及时、规范e-CRF26/476.2数据核查与对e-CRF中存在的疑问，数据管6.2数据核查与对e-CRF中存在的疑问，数据管理员将通过产生疑问解答表（QFQueryQF6.3数据库6.4数据处6.5记录保7统计分7.1统计概Nano血管内无载体含药（雷帕霉素）洗脱支架系统是当前治疗冠状动脉疾9LLLNano支架比较，评估Combo支架的安全性与有效性。LLL27/47H0:节段内LLLCombo-节段内H1:H0:节段内LLLCombo-节段内H1:节段内LLLCombo-节段内7.2样本量75%436例受试者（例7.3统计分析人群的确7.3.1全分析集（FullAnalysis于未能观察到全部疗效评价的受试者，采取末次观测值结转（LastObservationCarryForward，LOCF）原则进行数据结转。7.3.2符合方案集（PerProtocol7.3.3安全性分析集（Safety28/477.4统计分析统计分析软件：SAS统计分析统计分析软件：SAS9.1.3组t检验（两组）或方差分析（多组）；非正态分布的计量资料组间比较采用Wilcoxon秩和（WilcoxonRankSum）检验。校正χ2检验或Fisher精确概率法检验。同时，详细描述各组病例出现的全部7.5试验因有效性而提前终止的29/477.6与原始统计分析计划的偏8试验方案的7.6与原始统计分析计划的偏8试验方案的会（如果适用9对临床试验方案修正的10.1不良事件和严重不良事件的定10.1.1不良事件（AdverseEvent，AE）是指受试者接受试验产品后出现的不良医10.1.2符合以下任意一条标准的不良事件均视为严重不良事件30/4710.2不良事件与器械的相关e-CRF10.3不良事件和器械故障报10.3.110.3.231/4711原始数据/资料的直接11原始数据/资料的直接12临床试验的伦理和知情同12.1道德规范及Practice，GCP）及国家相关法规的要求实12.2医学伦理委12.3知情32/4713各方职13.1申办方职（1）（2）向临床试验单位提供免费的检测合格的Combo雷帕霉素洗脱冠脉支架系统和已上市销售的13各方职13.1申办方职（1）（2）向临床试验单位提供免费的检测合格的Combo雷帕霉素洗脱冠脉支架系统和已上市销售的Nano血管内无载体含药（雷帕霉素）向临床试验单位和临床监查机构提供支架系统的简介及其使用说明13.2临床研究机构和研究者（1）（2）在规定的时间内，根据既定的“临床试验方案”完成支架系统的临床试30天、6个月、12个月、2-5933/47（5）保证与同时进行的其它临床试验不抵触或干扰（6）（5）保证与同时进行的其它临床试验不抵触或干扰（6）（7）（10）（11）（12）确保基本数据保留一定的期限（按国家法律和法规要求（13）14质量控制与14.1临床研究中心和研究者的34/4714.214.2.1对研究者/试验人员的培训包括但不限于试验方案、e-CRF填写、试验人员的责14.214.2.1对研究者/试验人员的培训包括但不限于试验方案、e-CRF填写、试验人员的责14.2.2申办者/14.3临床试验监14.3.114.3.235/4714.4质量保证稽申办14.4质量保证稽申办方为临床试验中心接受监管部门视察提供的36/47附1：简称和缩37/47Bare-MetalDrug-ElutingDualAntiplateletOpticalCoherenceLateLumenPharmaceuticalsandMedicalDevicesFoodandDrugEndothelialProgenitorClinicalEventBinaryMinimalLumen附1：简称和缩37/47Bare-MetalDrug-ElutingDualAntiplateletOpticalCoherenceLateLumenPharmaceuticalsandMedicalDevicesFoodandDrugEndothelialProgenitorClinicalEventBinaryMinimalLumen CoronaryArteryBypassHumanAnti-MurineElectronicCaseReportTargetLesionTargetVesselQueryFullAnalysisIntention–to-treatLastObservationCarryPerProtocolSafetyAdverseSeriousAdverseGoodClinicalUpperLimitof38/47LeftBundle-BranchUpperRange38/47LeftBundle-BranchUpperRangeStentCanadianCardiovascularTransientischemic附录2：定1血运重建（2007ARC定义附录2：定1血运重建（2007ARC定义（TLRTLR都应预先归类为有临床指征的和无临床指征的。应由独立的血管造影中心5mm5mm范围内接受治疗的（TVR非靶血管血运重建（non-TVR靶血管以外的血管内的任何血管内血运DS百分比>=50%，且如果出现以下一个或多个情况，认为是临床症状驱动的血运重建：（1）推测与靶血管相关的心绞痛复发病史；（2）息时或运动测试时出现的心肌缺血体征，推测与靶血管相关；（3）任何侵入性功能检查的结果异常（即Doppler流量速度（4TLRTVR2死亡（2007ARC定义（如癌症、感染）如39/473I2007ARC定义一个483I2007ARC定义一个48小时一个72小时MI，可能继发于晚期支架并发症或自身疾40/47Tn>3×ULNCK-基线值围手术期Tn>5×ULNCK-基线值