医院培训课件：《前列腺癌的诊治指南》

前列腺癌的诊治指南

前列腺癌

是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，我们通常所说的前列腺癌是指前列腺腺癌。

流行病学前列腺癌发病率有明显的地理和种族差异，澳大利亚/新西兰、加勒比海及斯堪的纳维亚地区最高，亚洲及北非地区较低。世界范围内，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。在美国前列腺癌的发病率已经超过肺癌，成为第一位危害男性健康的肿瘤。在欧洲，前列腺癌占全部男性癌症的11%，占全部男性癌症死亡人数的9%。亚洲前列腺癌的发病率远远低于欧美国家，但近年来呈现上升趋势。我国2012年发病率为9.92/10万，列男性恶性肿瘤发病率的第6位。前列腺癌的发病情况与年龄密切相关，新诊断患者中位年龄为72岁，高峰年龄为75-79岁。美国70％以上的前列腺癌患者年龄大于65岁，50岁以下少见。不同种族的前列腺癌发病率的差异也很大。美国黑人前列腺癌的发病率最高，是美国白人发病率的1.7倍。家族史是前列腺癌的高危因素，一级亲属患有前列腺癌的男性的发病危险是普通人的2倍。前列腺癌和西方生活方式相关，特别是与富含脂肪、肉类和奶类的饮食相关。激素和其他危险因素：雄激素、胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF）。慢性炎症和前列腺癌的相关性成为关注热点。临床表现

早期前列腺癌通常没有症状，但肿瘤侵犯或阻塞尿道、膀胱颈时，则会发生类似下尿路梗阻或刺激症状，严重者可能出现急性尿潴留、血尿、尿失禁。骨转移时会引起骨骼疼痛、病理性骨折、贫血、脊髓压迫导致下肢瘫痪等。前列腺癌的诊断直肠指诊（DRE）前列腺特异抗原（PSA）检查经直肠超声检查（TRUS）前列腺穿刺活检其他影像检查（包括MRI、CT、ECT等）直肠指诊大多数前列腺癌起源于前列腺的外周带，DRE对前列腺癌的早期诊断和分期都有重要价值。考虑到DRE可能影响PSA值，应在抽血检查PSA后进行DRE。前列腺特异抗原PSA是一种丝氨酸蛋白酶，属腺激肽释放酶类，由前列腺腺泡及导管上皮细胞合成，储存于胞浆小体、粗面内质网和溶酶体，以胞吐作用分泌入前列腺导管腔内，射精时，大部分释放入精液，少量可通过上皮基底膜和前列腺间质弥散入血。前列腺癌时，PSA的合成并未增加，只是基底膜屏障破坏，大量PSA释放入血；另外癌细胞极性消失，胞吐PSA直接进入前列腺间质，亦使血清PSA上升。除前列腺组织，PSA可在尿道旁腺，肛腺，顶泌汗腺，乳汁及唾液腺肿瘤中发现。PSA检查时机美国泌尿外科学会（AUA）和美国癌症学会（ASCO）建议50岁以上男性每年应接受例行DRE、PSA检查。对于有前列腺癌家族史者，应该从45岁开始。中国泌尿科学会建议对50岁以上有下尿路症状的男性进行常规PSA和DRE检查，对于有前列腺癌家族史的男性人群，应该从45岁开始检查。PSA检测应在前列腺按摩后一周，直肠指检、膀胱镜检查、导尿等操作48小时后，射精24小时后，前列腺穿刺一个月后进行。PSA检测时应无急性前列腺炎、尿潴留等疾病。PSA结果判断目前国内外比较一致的观点是，血清总PSA（tPSA）＞4.0ng/ml为异常。对初次PSA异常者建议复查。当血清总PSA介于4~10ng/ml时，应参考以下变数。游离PSA(fPSA)：国内推荐fPSA/tPSA＞0.16为正常值。PSA密度(PSAD)：正常值＜0.15。PSA速率PSAV)：正常值为＜0.75ng/ml/年。在2年内至少检测3次PSA：PSAV计算公式：[(PSA2-PSA1)+(PSA3-PSA2)]/2。

经直肠超声检查在TRUS上典型的前列腺癌的征象是在外周带的低回声结节，而且通过超声可以初步判断肿瘤的体积大小。但TRUS对前列腺癌诊断特异性较低，而且很多前列腺肿瘤表现为等回声，在超声上不能发现。目前TRUS的最主要的作用是引导进行前列腺的系统性穿刺活检。前列腺穿刺活检前列腺系统性穿刺活检是诊断前列腺癌最可靠的检查。前列腺穿刺活检应在MRI之后在B超引导下进行。指检或超声发现结节，应在超声引导下直接穿刺活检。没有结节则行系统穿刺活检，且建议10针以上。重复穿刺：第一次前列腺穿刺阴性结果，在以下情况需要重复穿刺：第一次穿刺病理发现非典型性增生或高级别PIN。SA＞10ng/ml，任何f/tPSA或PSAD。PSA4-10ng/ml，复查f/tPSA或PSAD值异常，或直肠指检或影像学异常。PSA4-10ng/ml，复查f/tPSA、PSAD、直肠指检、影像学均正常。严密随访，每3个月复查PSA。如PSA连续2次＞10ng/ml或PSAV＞0.75/ml/年，应再穿刺。2次穿刺间隔时间1~3个月。对2次穿刺阴性结果，属上述情况者，推荐进行2次以上穿刺，但应慎重。如果2次穿刺阴性，并存在前列腺增生导致的严重排尿症状，可行经尿道前列腺切除术，将标本送病理进行系统切片检查。其他影像检查CT、MRI主要用于肿瘤的临床分期。CT对早期前列腺癌诊断的敏感性低于MRI。CT与MRI对于肿瘤邻近组织和器官的侵犯以及盆腔淋巴结转移敏感性相似。影像检查在诊断方面存在局限性，常无法与急慢性前列腺炎、前列腺增生等良性疾病鉴别。一旦前列腺癌诊断成立，建议进行骨ECT检查。病理病理类型：腺癌、鳞癌，不包括肉瘤及尿路上皮癌，腺癌可以表现为粘液性癌、印戒细胞癌、导管癌、腺鳞癌和神经内分泌小细胞癌。在前列腺癌的病理分级方面，推荐使用Gleason评分系统。≤6分分化良好（轻度间变）

7分中度分化（中度间变）≥8分分化不良/未分化（显著间变）Gleason评分系统

Gleason分级系统是由美国病理学家Donald

F.

Gleason在总结了4000多例前列腺癌标本的组织学特点和临床特征的基础上，于1966年首先提出的。经过数十年的临床应用，表明该系统能较好地反映肿瘤的生物学特征和预后。在1993年由WHO推荐为前列腺癌的标准病理分级系统。Gleason分级系统仅根据腺体的分化结构进行分级，而不考虑细胞核的异型性。Gleason评分是把主要分级区和次要分级区的Gleason分值相加，形成癌组织分级常数。分级标准：Gleason1：癌肿极为罕见。其边界很清楚，膨胀型生长，几乎不侵犯基质，癌腺泡很简单，多为圆形，中度大小，紧密排列在一起，其胞质和良性上皮细胞胞质极为相近。Gleason2：癌肿很少见，多发生在前列腺移行区，癌肿边界不很清楚，癌腺泡被基质分开，呈简单圆形，大小可不同，可不规则，疏松排列在一起。Gleason3：癌肿最常见，多发生在前列腺外周区，最重要的特征是浸润性生长，癌腺泡大小不一，形状各异，核仁大而红，胞质多呈碱性染色。Gleason4：癌肿分化差，浸润性生长，癌腺泡不规则融合在一起，形成微小乳头状或筛状，核仁大而红，胞质可为碱性或灰色反应。Gleason5：癌肿分化极差，边界可为规则圆形或不规则状，伴有浸润性生长，生长形式为片状单一细胞型或者粉刺状癌型，伴有坏死，癌细胞核大，核仁大而红，胞质染色可有变化。前列腺癌的分期（AJCC第7版）TX原发肿瘤无法评估T0没有原发肿瘤的证据T1不能被扪及和影像无法发现的临床隐匿性肿瘤T1a在切下来的前列腺组织中偶然发现≤5％的肿瘤T1b在切下来的前列腺组织中偶然发现﹥5％的肿瘤T1c针吸活检时发现肿瘤（如：因为PSA升高）T2肿瘤局限于前列腺中T2a肿瘤限于单叶的二分之一或更少T2b肿瘤侵犯超过一叶的二分之一，但仅限于一叶T2c肿瘤侵犯两叶T3肿瘤侵犯超出前列腺包膜T3a包膜外侵犯（单边或双边）T3b肿瘤侵犯精囊腺T4肿瘤固定或侵犯除精囊外的其它邻近组织结构：膀胱、肛提肌和/或盆壁。病理分期pTpT2局限于器官内pT2a单侧，侵犯前列腺的一叶的二分之一或更少pT2b单侧，侵犯前列腺一叶的二分之一以上，但不是双侧pT2c侵犯前列腺两侧pT3前列腺外扩展pT3a前列腺外扩展或显微镜下可见侵及膀胱颈pT3b侵犯精囊腺pT4侵犯膀胱、直肠区域淋巴结（N）NX区域淋巴结无法评估N0无区域淋巴结转移N1区域淋巴结转移远处转移（M）M0没有远处转移M1远处转移M1a非区域淋巴结转移M1b骨转移M1c其他部位的转移，无/合并骨病变解剖分期/预后分组IT1a-cN0M0PSA<10Gleason评分≤6T2aN0M0PSA<10Gleason评分≤6

T1-2aN0M0PSAXGleason评分XIIAT1a-cN0M0PSA<20

Gleason评分7T1a-cN0M0PSA≥10<20Gleason评分≤6T2aN0M0PSA<20Gleason评分≤7

T2bN0M0PSA<20Gleason评分≤7T2bN0M0PSAXGleason评分XIIBT2cN0M0任何PSA任何Gleason评分

T1-2N0M0PSA≥20

任何Gleason评分

T1-2N0M0任何PSAGleason评分≥8IIIT3a-bN0M0任何PSA任何Gleason评分IVT4N0M0任何PSA任何Gleason评分任何TN1M0任何PSA任何Gleason评分任何T任何NM1

任何PSA任何Gleason评分注：当缺少PSA或Gleason其中一个时，分组应当按T分期和/或PSA或Gleason中可测定的那个来确定。前列腺癌的危险分层

极低危

低危

中危

高危

极高危PSA（ng/ml）<0.15ng/ml/g<1010-20>20

任何Gleason

评分≤6※≤67≥8

任何临床分期T1c≤T2aT2b-T2cT3aT3b-T4※不到3针穿刺活检存在病变，任何一针内含前列腺癌组织≤50%预期寿命WHO对预期寿命的定义是：假若当前的年龄别死亡率保持不变，一个人预期能继续生存的平均年数。健康预期寿命是一个相关统计数，是根据当前人口死亡率和健康状况分布来估计一个人预期能继续健康生存的相等的生命年数。2010年世界人口的平均预期寿命为69.6岁，其中高收入国家及地区为79.8岁，中等收入国家及地区为69.1岁。2010年我国男性平均预期寿命为72.38岁。虽然有可能估计各组男性的预期寿命，但却难以将这些估计值推及到个别患者。可根据个体患者是否在25%最健康组人群中或者在25%最不健康人群中，将其预期寿命增加或减少50%。举例来说，一位65岁美国男子的社会保障局预期寿命为16.05年。若判断为处于最健康25%组内，其预期寿命为24年。若判断为处于最不健康的25%组内，其预期寿命为8年。预测模型Partin表是第一种获得广泛使用的对临床局限性前列腺癌患者的预测方法。这些表结合了临床分期、活检Gleason分级以及术前PSA水平，预测病理学分期到四个相互排斥的组：1)器官局限性；2)包膜外（即前列腺外）扩展；3)侵犯精囊；或者4)淋巴结转移。根据这些表格可得出处于一定临床分期、Gleason分级以及PSA水平的患者患有每个病理分期癌症的概率（95%的置信区间）。列线图列线图利用一组输入数据（指标）来预测结局。列线图要比风险分组更能精确预测个体患者，因为这些列线图将相关预后指标结合在一起，而无论其数值是什么。前列腺癌的治疗动态监测放疗手术雄激素趋势治疗化疗和免疫治疗骨骼健康相关药物动态监测动态监测是指前主动监测列腺癌的进程，在出现肿瘤进展或临床症状明显时给予治疗。NCCN指南建议患有极低风险前列腺癌且预期寿命估计＜20年的男性患有低风险前列腺癌且预期寿命估计＜10年的男性中国泌尿科学会建议：极低危患者，PSA<10ng/ml，Gleason评分≤6，阳性活检数≤2，每条穿刺标本的肿瘤≤50%的临床T1c-2a前列腺癌；临床T1a，分化良好或中等的前列腺癌，预期寿命>10年的较年轻患者，此类患者要密切随访PSA,TRUS和前列腺活检；临床T1b-T2b，分化良好或中等的前列腺癌，预期寿命<10年的无症状患者。对于下列情况为可选择：临床T1b-T2b，分化良好（Gleason2-4），预期寿命>10年，拒绝接受积极治疗引起的副反应；晚期（M1）患者，仅限于个人强烈要求避免治疗伴随的不良反应，对于治疗伴随的危险和并发症的顾虑大于延长生存和改善生活质量的预期。局限性（T1-3，Nx或N0，Mx或M0）适合根治性手术或治愈性放疗的患者选择主动监测的必需严密随访。监测方案至多每3个月一次、但至少每6个月一次的PSA检查。至多每6个月一次，但至少每12个月一次的DRE。如果初次活检的针数＜10针或评估结果不一致（例如阳性活检侧的对侧可触及肿瘤），应在确诊后6个月内重复前列腺针吸活检。如果前列腺检查出现变化或PSA升高，应当考虑重复进行前列腺活检，但两个指标均不能可靠地检测前列腺癌进展。如果初次前列腺针吸活检≥10针，则应在18个月内实施针吸活检，且每12个月一次。年龄超过75岁或预期寿命＜10年时则不再适合重复前列腺活检。动态监测的优缺点优点有：避免明确治疗中可能出现的一些不必要的副作用较少影响到生活质量/正常活动减少对于小的慢性癌症进行不必要治疗的风险缺点有：缺点有：可能错过治愈机会进展和/或转移的风险后续治疗可能更复杂，副作用更多可能更难以保留神经，会减少术后保留性能力的机会焦虑增加需要频繁进行医学检查和定期活检，也可能出现并发症前列腺癌的长期自然史不确定放疗外照射近距离放疗低剂量率（放置永久性粒源植入物）高剂量率（内装）放射性药物治疗外照射放疗(EBRT)

三维适形RT或IMRT技术应被用于治疗前列腺癌。如果剂量≥78/Gy，就需要采用IGRT。如果可用，IMRT是首选治疗。对于低风险癌症患者，适合采用75.6-79.2Gy的剂量用传统分割放疗法对前列腺（±精囊）进行照射。对于中等风险和高风险疾病患者，增至81.0Gy的剂量可更好地控制病情（以PSA为评估指标）。高风险的癌症患者是盆腔淋巴结照射外加共2-3年新辅助/联合/辅助ADT的候选者（1类推荐）。对中度风险癌症患者可考虑给予盆腔淋巴结照射和4-6个月的新辅助/联合/辅助ADT。低风险癌症患者不应接受淋巴结照射或ADT。应每日进行前列腺定位检查以增强治疗的精确性，以便改善肿瘤治愈率并减少副作用。近距离放疗永久性低剂量率（LDR）近距离放疗作为一种单一疗法，适用于低风险癌症患者的治疗。对于中高度风险癌症，可采用近距离放疗结合EBRT40-50Gy±4-6个月的新辅助/联合/辅助ADT治疗。LDR单一治疗的推荐处方剂量是碘-125为145Gy，钯-103为125Gy。经过40-50Gy的EBRT治疗后，对应的补量分别为110Gy和90-100Gy。高剂量率（HDR）近距离放疗可联用EBRT（40-50Gy），以替代LDR。常用的增强方案包括9.5-11.5Gy分2次、5.5-7.5Gy分3次以及4.0-6.0Gy分4次。永久性LDR或临时HDR近距离放疗可以被用来治疗EBRT或主要近距离放疗后局部复发的患者。照射剂量取决于原始主要外照射剂量，其中LDR的范围为100-110Gy，HDR的范围为9-12Gy分2次。放射性药物镭-223是一种发射α射线的放射性药物，已被证明能够延长有骨转移症状但没有内脏转移的CRPC患者的生存期。镭-223不同于β粒子发射药物，如钐-153和锶-89，后者仅被用于姑息治疗，没有生存优势。镭-223导致双链DNA断裂，具有短半径的活性。3-4级血液学毒性（2%出现中性白细胞减少，3%出现血小板减少，6%出现贫血)的发生风险较低。镭-223静脉给药，每月一次，连续6个月。因为有可能增加骨髓抑制的风险，目前镭-223除用于临床试验外，不适宜与化疗药物联合使用。与地诺单抗或唑来膦酸的联用不影响镭-223对于生存期的有益作用。前列腺切除术后放疗对于存在不良病理学特征或可检出PSA，并且没有出现癌症扩散的患者，证据支持采用辅助性/补救性RT。辅助RT的指征包括pT3期、切缘阳性、Gleason评分8-10、或精囊受累。通常在RP后1年内并且任何手术副作用均已得到改善/稳定时进行辅助RT。补救RT的指征包括出现可检测的PSA水平并且在随后两次测定时增加。当治疗前PSA水平低于1ng/mL且PSADT缓慢时，治疗最有效。前列腺切除术后辅助/补救性RT按标准分次的推荐处方剂量为64-68Gy。定义的目标体积包括前列腺床。可以考虑包括盆腔淋巴结（但是并非必需）。姑息性放疗对于无椎体转移患者，应当采用800cGy单次照射来取代3000cGy分10次照射。可采用锶-89和钐-153（加或不加局部外照射治疗）来缓解广泛性骨转移症状。手术根治性前列腺切除术：适用于治疗任何临床上局限于前列腺内的肿瘤。然而，由于有发生围手术期并发症的可能，根治性前列腺切除术应用于预期寿命10年或10年以上的患者。盆腔淋巴结清扫术：按淋巴结转移的概率来决定，NCCN指南专家组选择2%做为临界点。放疗VS手术NCCN指南专家组的共识是，现代放疗和手术系列研究显示低风险患者进行根治性前列腺切除术或RT的无进展生存期类似，虽然手术治疗效果研究通常随访期更长。RT可避免与手术有关的并发症，发生尿失禁和尿道狭窄的风险降低，并有很大机会短期保留勃起功能。RT的缺点是疗程需要8到9周，高达50%的患者在治疗期间出现一些暂时性的膀胱或肠道症状，放射治疗会产生较低但却是明确的长期直肠症状风险。雄激素去势治疗内分泌治疗的目的是降低体内雄激素浓度、抑制肾上腺来源雄激素的合成、抑制睾酮转化为双氢睾酮或阻断雄激素与其受体的结合，以抑制或控制前列腺癌细胞的生长。包括：手术去势、药物去势及抗雄激素治疗。生理学依据下丘脑分泌黄体激素释放激素（LHRH），进入垂体循环，激动垂体释放黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）。LH激动睾丸间质细胞和肾上腺皮质网状细胞，以胆固醇为前体合成雄激素。血浆睾酮的90~95%来源于睾丸，5~10%来源于肾上腺。于前列腺，睾酮在5α-还原酶作用下转化为双氢睾酮（DHT）；肾上腺产生的雄激素为雄烯二酮及脱氢表雄酮，通过3β-和17β-羟固醇脱氢酶转化为睾酮,再经5α-还原酶转化为DHT。DHT与雄激素受体结合的能力为睾酮的5~6倍，成为前列腺功能实现的主导。病理学依据前列腺癌从开始就是由激素依赖性癌细胞和非依赖性细胞组成的异质混合体，雄激素完全阻断将诱导依赖型细胞发生调亡，而非依赖型癌细胞依然增殖，并克隆源性扩展，前列腺癌逐步过渡向内分泌治疗抗拒，终至死亡。前列腺癌治疗中，PSA的下降只表示PSA的产量减少或由雄激素介导配子依赖的、PSA表达的信号传导系统的关闭，并不表示癌症的治愈程度。在Shionogi乳腺肿瘤模型证实，雄激素依赖前列腺癌细胞克隆产生一种肽生长因子(PGF)，可促进非依赖细胞的进展性增殖。雄激素可激发正常或前列腺癌细胞产生血管内皮生长因子，促进瘤体的生长。内分泌治疗有效但不可能根治前列腺癌，亦难能使前列腺癌的自然病程发生根本的改观。播散性前列腺癌，通常内分泌治疗的有效时限为2年，3-5-10-年的生存率为50%、25%和10%。LHRH激动剂或拮抗剂（药物去势）和双侧睾丸切除术（手术去势）两者同样有效。对于存在转移性病变的患者，未证实联合雄激素阻断（药物或手术去势联合一种抗雄激素药物）更优于单纯去势药物。对于明显转移且有可能因初期单纯使用LHRH激动剂治疗引起睾酮急剧增加而出现相关症状的患者，抗雄激素治疗应当与初始LHRH治疗同时开始，或者提前开始，并应当持续这种联合治疗至少7天。抗雄激素单药治疗的有效性似乎不及药物或手术去势，因此不应被推荐。其副作用不同，而且总体上耐受性更佳。无临床资料支持使用三联雄激素阻断（非那雄胺或度他雄胺联合雄激素阻断）。与连续ADT治疗相比，间歇性ADT可降低副作用但并不能改变生存期，而间歇性ADT的长期疗效仍有待证实。对于使用药物或手术去势后没有出现血清睾酮充分抑制（低于50ng/dL）的患者，可考虑采用其它激素治疗（采用雄激素、抗雄激素，或甾体激素），但是临床获益不明。去势药物黄体生成素释放激素类似物（LHRH-a）是人工合成的黄体生成素释放激素，已上市的制品有：亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林。在注射LHRH-a后，睾酮水平逐渐升高，在1周时达到最高点，然后逐渐下降，至3~4周时可达到去势水平，但有10％的LHRH-a治疗患者睾酮不能达到去势水平。LHRH-a已成为雄激素去除的标准治疗方法之一。LHRH拮抗剂是一类用于前列腺癌患者的新型ADT。不同于LHRH激动剂在导致性腺功能低下前就初始刺激LHRH受体，LHRH拮抗剂迅速和直接抑制雄激素的释放。因此，这些药剂不会出现初始急剧增加，也无须同时服用抗雄激素药。已批准的药物：地加瑞克。抗雄激素药物雌激素：雌激素作用于前列腺的机制包括：抑制LHRH的分泌，抑制雄激素活性，直接抑制睾丸Leydig细胞功能，以及对前列腺细胞的直接毒性。抗雄激素药物主要有两大类：一类是类固醇类药物，其代表为醋酸甲地孕酮；另一类是非类固醇类药物，主要有比卡鲁胺和氟他胺。醋酸阿比特龙：为雄激素合成抑制剂，联合低剂强的松用于治疗存在转移性前列腺癌的患者。恩杂鲁胺：雄激素受体激动剂。化疗多西他赛Sipuleucel-T卡巴他赛米托蒽醌

…sipuleucel-Tsipuleucel-T为首个新一类癌症免疫治疗药物，这种自体癌症“疫苗”的制作过程是，采集每一位患者