阿帕替尼临床实践与研究探索

阿帕替尼临床实践与研究探索阿帕替尼的个体化剂量治疗阿帕替尼的耐受和无效机制目录阿帕替尼的主要不良反应目录克服抗血管生成药物耐药的新办法长期使用阿帕替尼可能出现的肿瘤侵袭和转移阿帕替尼和其它治疗方法联合使用425mg425mg推荐剂量：850mg，1次/日+餐后半小时服用（每日服药时间,应尽可能相同）温开水送服适应症：二线化疗失败的胃和食管胃结合部腺癌一，如何进行个体化剂量治疗体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差以及年老体弱或瘦小的女性患者，可以先从500mgqd开始服药，1~2周后再酌情增加剂量。建议500mg起1-2周后耐受良好者升剂量至750mg1/2级不良反应者维持500mg3/4级不良反应者降至250mg考虑安全性和依从性，符合以下条件者，推荐使用低剂量起始二，如何更好的认识阿帕替尼的主要不良反应出血高血压手足综合征蛋白尿腹泻乏力三，阿帕替尼能否和其它治疗方法联合使用？阿帕替尼2014.11上市，目前的数据不多抗血管生成联合放化疗治疗肺癌的机制研究

（2006---2013）---非小细胞肺癌抗血管生成联合放射治疗的实验和临床研究（蒋晓东2009江苏省自然科学基金BK2009167）前期研究背景体内研究（蒋晓东）：内皮抑素联合放疗能显著抑制肿瘤的生长，较早诱导肿瘤退缩临床研究（蒋晓东）：内皮抑素联合放疗治疗非小细胞肺癌，具有良好的近期疗效和局部控制率2006年---2010年研究了抗血管生成联合放化疗治疗肺癌是有效的机制是什么？抗血管生成联合放化疗治疗肺癌的协同机制？肿瘤血管体内研究（蒋晓东）：内皮抑素联合放化疗的协同机制和血管正常化有关2012年集中研究了血管正常化的持续多久---“时间窗”血管正常化只是现象，不会持久选择10例肺癌（5例鳞癌、5例腺癌）患者,5例为对照

患者在体研究（蒋晓东）：

99mTcHL91/SPECT乏氧显像和CT灌注成像----Xiao-dongJiang（蒋晓东）,ClinTranslOncol2012，14：437-443

在体研究（蒋晓东）：从人体在体研究中，证明内皮抑素能够导致肺癌血管正常化的时间窗为1周左右“此研究为内皮抑素优化联合治疗奠定了一定的理论基础”化疗2011年—2012年集中研究了抗血管生产药物对肿瘤血管内皮细胞的影响，联合放化疗治疗肺癌有效的机制可能和血管正常化改善肿瘤乏氧有关2012年---2013年集中研究了抗血管生产药物对肿瘤细胞的影响，从肿瘤细胞的角度和视野探讨联合放化疗治疗肺癌有效的可能机制肿瘤细胞肿瘤血管能否从肿瘤细胞的角度和视野探讨联合放化疗治疗肺癌有效的可能机制问题问题：抗血管生成药物（阿帕替尼）除了作用于肿瘤血管外，能否像其它TKI一样作用于肿瘤细胞本身？肿瘤细胞分泌VEGF，除作用于内皮细胞外，还作用于肿瘤细胞自身研究背景肿瘤细胞通过VEGFR-2重新吸收VEGF，从而产生更多的VEGF。这种正反馈循环，导致越来越多的新血管生成和癌症增长得更快------SChatterjeeJClinInvest.2013;123(4):1732–1740.------YZhangOncogene29(39):5404-5415肿瘤细胞的VEGF-VEGFR2正反馈环路阿帕替尼图示：阿帕替尼增加Calu-1细胞（VEGFR2高表达）的凋亡率，而VEGFR2表达阴性的A549细胞却并不明显实验结果男，56岁，食管癌纵隔淋巴结转移，治疗后PR治疗前4天后VEGFR2高表达？图1.不同种类的NSCLC细胞株中VEGFR2mRNA表达存在差异肿瘤细胞表达VEGFR2对其放射敏感性的影响及其相关机制的研究（蒋晓东国家自然科学基金81272558）实验结果------张莹，蒋晓东。临床肿瘤学杂志2013,18（10）：879-881图2.内皮抑素增加Calu-1细胞凋亡率、增加细胞G2/M期阻滞并增强Calu-1细胞放射敏感性------LiuLiang,JiangXiaodong（蒋晓东）.ClinTranslOncol，2016，18:18–26图3.在内皮抑素干预下，A549细胞的凋亡、周期和放射敏感性变化不如Calu-1细胞明显----LiuYi,JiangXiaodong（蒋晓东）.ClinTranslOncol，2016,18:212–219图4.阿帕替尼增加Calu-1细胞凋亡率和放射敏感性,对A549细胞的凋亡、放射敏感性变化不如Calu-1细胞明显----LiuLiang,JiangXiaodong（蒋晓东）.ClinTranslOncol，2016，18:18–26体外研究（蒋晓东）：肿瘤细胞高表达VEGFR2可能成为抗血管生成的潜在生物标志物图5：VEGFR2蛋白表达（免疫组化染色，SP×400）（A鳞癌高表达，B腺癌高表达，C鳞癌低表达，D腺癌低表达。VEGFR2表达主要位于肿瘤细胞以及肿瘤间质血管内皮细胞的细胞膜上和胞质内。）

图6：VEGFR2

（KDR）CNG(FISH法，1000倍油镜)（A鳞癌CNG(+)，B腺癌CNG(+)，C鳞癌CNG(-)，D腺癌CNG(-)。红色信号为KDR基因探针，绿色信号为对照。）Figure7：Kaplan-MeiersurvivalcureforPFSinNSCLCpatients.A:Kaplan-MeiersurvivalanalysisrevealedthattheNSCLCpatientsoverexpressingVEGFR2proteinexhibitedpoorerprogression-freesurvival(P=0.0373))C:Progression-freesurvivalbyVEGFR2CNG(P=0.0480)临床随访结果（PFS）Figure8：Kaplan-MeiersurvivalcureforOSinNSCLCpatients.A:Kaplan-MeiersurvivalanalysisrevealedthattheNSCLCpatientsoverexpressingVEGFR2proteinexhibitedpooreroverallsurvival(P=0.0249))C:OverallsurvivalbyVEGFR2CNG(P=0.0008)

临床随访结果（OS）临床组织学研究（蒋晓东）：肿瘤组织高表达VEGFR2可能是一个重要的预后指标----内皮抑素联合放疗治疗肺癌脑转移及其优势人群筛选的临床初步研究（蒋晓东卫生部课题基金W201210）

注册临床验证研究(NCT01410370)

：临床研究结论（蒋晓东）：内皮抑素联合放疗同步治疗肺癌脑转移瘤，在VEGFR2蛋白高表达或/和KDR基因扩增阳性人群中，疗效显著，能够明显改善脑水肿，提高近期有效率，无明显的并发症和毒副反应.阿帕替尼上市时间短，暂时没有联合放化疗治疗恶性肿瘤的临床研究的数据1,阿帕替尼联合伊立替康治疗复发高级别胶瘤的前瞻性、单臂、探索性临床研究(NCT02848794、Ahead–BG306)2,阿帕替尼联合多靶点抗原肽DC-CTL（MASCT）技术治疗晚期恶性实体肿瘤的单臂、开放、I/II期临床研究(NCT02844881)

阿帕替尼联合伊立替康治疗复发高级别胶瘤的

前瞻性、单臂、探索性临床研究临床探索研究

NCT02848794、Ahead–BG306复发高级别胶质瘤治疗目前NCCN指南推荐GBM复发治疗方案：

贝伐单抗贝伐单抗+化疗（伊立替康）NCCNGuidelines.CentralNervousSystemCancersV.1.2015.BV+CPT-11：ORR:37.8%；PFS：5.6m；OS：8.7m高级别胶质瘤二线治疗二线治疗困境以贝伐单抗基础方案的疗效有限

是否新型抗血管生成药物具有更好的疗效？阿帕替尼联合伊立替康治疗复发高级别胶瘤的前瞻性、单臂、探索性临床研究（研究方案）阿帕替尼500mgpo1/早+伊立替康125mg/m2d1,8q3wPD或符合终止标准阿帕替尼500mgpo1/早PD或符合终止标准6周期主要终点：PFS次要终点：OS，DOR,ORR，DCR，QoL，安全性临床试验进度：2016年1月-2017年12月计划入组40例一线治疗失败的高级别胶质瘤患者通过统计学样本量计算每组需40例患者。贝伐单抗+化疗（伊立替康）治疗复发高级别脑胶质瘤患者的近期有效率为ORR:37.8%

，假设本研究近期有效率提高10%，临床界值δ=20%，使用双侧Z检验，α=0.05，β=0.2，把握度80%，需入组患者32例，考虑10%脱落率，共需患者35例。本研究中在符合入组条件下，共入组40个病人。1.年龄：≥18岁；2.经病理诊断为高级别（WHOⅢ、Ⅳ级）胶质瘤患者；

3.术后经Stupp方案治疗3月后复发和/或术后单纯放疗3月后复发和/或术后放化疗3月后复发4.头颅磁共振上有可测量的病灶；5.ECOG评分：0-2分；6.预计生存期≥3月；7.无严重心、肺、骨髓功能损害，无出血倾向，既往无脑栓塞和脑出血病史、无严重高血压病史等，无严重术后并发症(包括颅内血肿、严重颅内感染等)8.受试者接受其它治疗造成的损害已恢复，其中接受亚硝基或丝裂霉素的间隔≥6周；接受其它细胞毒性药物、放疗或手术≥4周，且伤口已完全愈合；9.主要器官功能正常，即符合下列标准：（1）血常规检查标准需符合（14天内未输血及血制品，未使用G-CSF及其他造血刺激因子纠正）：a.HB≥90g/L；b.ANC≥1.5×109/L；c.PLT≥80×109/L；（2）生化检查需符合以下标准：a.TBIL<1.5

ULN；b.ALT和AST<2.5

ULN，而对于肝转移患者则<5

ULN；c.血清Cr≤1.25

ULN或内生肌酐清除率>45ml/min（Cockcroft-Gault公式）；10.育龄妇女必须已经采取可靠的避孕措施或在入组前7天内进行妊娠试验（血清或尿液），且结果为阴性，并且愿意在试验期间和末次给予试验药物后8周采用适当的方法避孕。对于男性，须同意在试验期间和末次给予试验药物后8周采用适当的方法避孕或已手术绝育；11.受试者自愿加入本研究，并签署知情同意书，依从性好，配合随访入组标准1.怀孕或哺乳期妇女；2.患有高血压且经降压药物治疗无法降至正常范围内者（收缩压>140mmHg，舒张压>90mmHg）患有Ｉ级以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常（包括QT间期≥440ms）及II级心功能不全；3.具有明显影响口服药物吸收的因素，如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻等；4.凝血功能异常（INR＞1.5或凝血酶原时间（PT）＞ULN+4秒或APTT>1.5ULN），具有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗；5.首次使用研究药物前4周内出现≥CTCAE2级的肺出血；首次使用研究药物前4周内出现≥CTCAE3级的其它部位出血；6.首次用药前6个月内发生的动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作）、深静脉血栓及肺栓塞等；7.应用抗凝剂或维生素K拮抗剂如华法林、肝素或其类似物治疗的患者；在凝血酶原时间国际标准化比值（INR）≤1.5的前提下，允许以预防目的使用小剂量华法林（1mg口服，每日一次）或小剂量阿司匹林（每日用量在80mg到100mg之间）；8.研究者判断其他可能影响临床研究进行及研究结果判定的情况。排除标准一、病情摘要：1、患者基本信息张XX，男性，40岁，工人

2014.4.5因“头痛一月余”入院，查头颅MRI示左侧颞顶叶占位既往高血压病史23年，口服厄贝沙坦150mg1/早、苯磺酸氨氯地平5mg1/早，血压控制平稳，有“头孢类”过敏史CASE1典型病例介绍2、手术前MRI表现

3、手术情况：

2014-04-12行“左侧颞顶叶深部病变占位病变切除术”，术中可见左侧颞顶叶占位呈烂鱼肉样，血供丰富。左颞顶部胶质母细胞瘤（WHOⅣ级)

Ki-67约5%（+），S1001（3+），GFAP（2+），EMA（+/-)，Vim(3+)MGMT启动子甲基化4，手术后的影像学表现

5,患者放化疗情况

患者2014-04-29(术后17天)开始行放疗，其MGMT甲基化，因此选择替莫唑胺（泰道）同步放化疗+辅助化疗；

具有用药及流程见下图所示：二，随访复查MRI（2014-10-09）2015.3.3始患者自觉左侧头部肿胀感，无明显头痛，无恶心、呕吐，无视物障碍；复查头颅MRI（片号：491950）：示脑胶质瘤复发。2014.4.5发病2015.3.3复发12345678910112015-03-11至2015-06-23共行六周期“伊立替康+甲磺酸阿帕替尼

”化疗2015-06-25复查MRI2016.2.8（甲磺酸阿帕替尼维持治疗500mg/天）2016.4.26（甲磺酸阿帕替尼维持治疗500mg/天）毒副反应：高血压Ⅱ级手足综合征Ⅱ度乏力轻度腹泻2014.4.5发病2015.3.3复发PFS1=11月2016.4.26复发PFS2=13月截止2016.9.1，OS=30月随访记录手术+放疗+替莫唑胺“伊立替康+阿帕替尼

”治疗后继续阿帕替尼一、病情摘要：1、患者基本信息丁XX，女性，49岁，职员

2015-03月因“头痛、视力下降”查头颅MRI示左侧枕叶占位2015-3-8日行“左侧枕叶肿瘤切除术”，术后病理：“左侧枕叶”胶质母细胞瘤，WHOⅣ级，免疫组化（2015-442）示肿瘤细胞GFAP(3+)、S-100(3+)、Ki-67约40%（+）、EMA(-)；CD34血管（+）。CASE2典型病例介绍术前头颅MRI(2015-03)术后一月复查头颅MRI(2015-04)

2、术后治疗情况

患者2014-04-13日至2015-07-25行STUPP方案治疗2015-08初患者出现间断头痛，08-28日查头颅（影像号：146291）：示脑胶质瘤复发（大小约6.5*4.3cm）伊立替康的用法与用量

：125mg/m2，d1,8，每21天重复注：合用EIAEDs（酶诱导性抗癫痫剂）时340mg/m2，未合用EIAEDs时125mg/m2)伊立替康化疗周61422300甲磺酸阿帕替尼甲磺酸阿帕替尼（VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂），0.85mg1/早

患者复发后治疗情况：2015-09-04日至2016-01-08日共行六周期“伊立替康+甲磺酸阿帕替尼

”化疗181522293643天502015-10-29复查头颅MRI2015-11-30复查头颅MRI2016-1-27复查头颅MRI2016-3-4复查头颅MRI毒副反应：高血压Ⅰ级手足综合征Ⅲ度乏力轻度腹泻2015.3.4发病2015.8.15复发PFS1=5月2016.8.1再次复发PFS2=12月2016.8.29死亡OS=18月随访记录手术+放疗+替莫唑胺“伊立替康+阿帕替尼

”治疗后继续阿帕替尼临床探索研究阿帕替尼联合多靶点抗原肽DC-CTL（MASCT）技术治疗晚期恶性实体肿瘤的单臂、开放、II期临床研究项目编号：NCT02844881伦理批准号：2016016研究对象：标准治疗方案无效或失败的晚期恶性实体肿瘤患者研究目的：评价阿帕替尼联合多靶点抗原肽DC-CTL（MASCT）技术治疗晚期恶性实体瘤的的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）评价疾病控制率（DCR）；客观缓解率（ORR）生活质量（QOL）评价治疗方案的安全性负责单位：连云港市第一人民医院肿瘤科协助单位：恒瑞源正(深圳)生物科技有限公司主要研究人：蒋晓东阿帕替尼500mgpo1/早+MASCTPD或符合终止标准PD或符合终止标准6周期主要终点：PFS次要终点：OS，DOR,ORR，DCR，QoL，安全性临床试验进度：2016年1月-2017年12月计划入组60例标准治疗方案无效或失败的晚期恶性实体肿瘤患者阿帕替尼500mgpo1/早阿帕替尼联合多靶点抗原肽DC-CTL（MASCT）技术治疗晚期恶性实体肿瘤的单臂、开放、I/II期临床研究（研究方案）肿瘤免疫治疗方法主动免疫基因疗法免疫卡控点抑制剂免疫导向过继免疫细胞因子肿瘤疫苗生物导弹LAK细胞治疗TIL细胞治疗CIK、DC-CIK,MASCT,CAR-T、TCR-TIL-2TNF-

IFN-

CSFCTLA-4抗体PD-1抗体研究背景细胞因子基因:IL-2-12、IFN-γ、TNF-α、CSF等基因肿瘤抗原基因:MAGE、CEA等基因MHC基因:协同刺激分子基因B7、CD54、LFA-3等基因肿瘤自杀基因TK、CD基因等抑癌基因RB基因、p53基因等肿瘤的免疫逃逸肿瘤细胞本身因素免疫细胞的负性调控分子如PD-1和CTLA-4肿瘤微环境因素肿瘤抗原的调变肿瘤细胞MHC-I类分子表达低下或缺失缺乏协同刺激分子肿瘤微环境中主要的免疫抑制性细胞如：TAM、Treg、MDSC等MASCT和许多免疫治疗一样，临床疗效非常有限，某些治疗手段仅仅对某种肿瘤有效，许多患者无效的原因和肿瘤的免疫逃逸有关问题解决肿瘤的免疫逃逸的对策肿瘤细胞本身因素免疫细胞的负性调控分子如PD-1和CTLA-4肿瘤微环境因素肿瘤基因组测序肿瘤细胞MHC-I类分子表达低下或缺失肿瘤抗原的调变缺乏协同刺激分子合成肿瘤新抗原判断患者免疫治疗无效判断患者免疫治疗无效PD-1抗体阿帕替尼组合：MASCT+PD1抗体+阿帕替尼肿瘤新抗原精准免疫治疗------肿瘤基因组测序1、肿瘤基因组测序了解肿瘤细胞MHC-I基因状态，判断免疫治疗的效果2、肿瘤基因组测序，定制的肿瘤新抗原3、MASCT自体免疫细胞治疗体外使用PD-1抗体，尽量减少免疫细胞的负性调控分子的影响多抗原负载促成熟皮下注射采集DC前体未成熟DCDC+淋巴细胞共培养静脉回输CTL诱导成熟DCCTL激活多靶点抗原肽避免肿瘤免疫逃避序贯回输打破机体免疫耐受主动免疫被动免疫+PD-1抗体尽量减少免疫细胞的负性调控分子的影响4、用阿帕替尼改善肿瘤微环境（1）阿帕替尼能够下调肿瘤细胞PDL-1的表达（2）阿帕替尼减少肿瘤微环境因素中的Treg细胞（3）Treg：是一种专职的调节性T细胞亚群，主要通过其免疫无能性和免疫抑制性发挥免疫抑制功能。免疫抑制性表现为Treg细胞可通过分泌免疫抑制性细胞因子IL-10和TGF-β等抑制性细胞因子影响免疫系统对肿瘤特异性抗原的识别并影响CD4+T细胞的活化增殖阿帕替尼（4）阿帕替尼联合细胞免疫的协同作用机理：--------刘清菁、蒋晓东。抗血管生成药物对肿瘤免疫调节影响的研究进展[J].中国肿瘤临床,2016,43(9)：400-403入选标准筛选时年龄18-80岁受试者患有晚期（不可切除的）或复发的鼻咽癌，宫颈癌，肺癌，结肠癌或前列腺癌，或其他实体肿瘤，组织学或细胞学证实，且标准治疗失败在进行任何方案有关的程序，包括筛选期的评估前，获得病人/法定代表的书面知情同意其他抗癌治疗措施结束至本次研究治疗之间至少间隔1个月美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为0-2分根据RECIST1.1标准，必须至少有一处可测量的病灶受试者基线血常规和生化指标符合下列标准：血红蛋白≥85g/L,白细胞≥3.0×109/L,中性粒细胞（ANC≥1.0×109/L，血小板≥50×109/LALT、AST≤2.5倍正常上限值；对于有肝转移的病人，ALT、AST≤5倍正常上限值ALP≤2.5倍正常上限值,血清总胆红素<1.5倍正常上限值；这一点不适用于确诊Gilbert’s综合征（在缺乏溶血或肝病的证据下，持续或反复的高胆红素血症[主要是未结合胆红素]）的病人，此类病人在咨询医生的情况下是允许的。血清尿素氮和肌酐≤1.5倍正常上限值,血清白蛋白≥30g/L预期寿命≥6个月心肺功能基本正常阿帕替尼联合多靶点抗原肽DC-CTL（MASCT）技术治疗晚期恶性实体肿瘤的单臂、开放、I/II期临床研究排除标准参与到研究的计划或执行中（包括HRYZ的员工和研究中心的工作人员）同时入组到另外的临床研究中，除非它是观察性的（非干预性的）临床研究怀孕或计划怀孕拒绝提供血液标本者；对枸橼酸钠药物过敏者；有器官移植史（包括骨髓自体移植和外周干细胞移植）；活动期的脑转移（定义为稳定期<4周和/或具有临床症状和/或需要抗惊厥剂或甾体类和/或软脑膜疾病的治疗）。目前正在使用或在研究治疗前14天内使用过免疫抑制药物。以下情况例外：鼻内，吸入，局部使用类固醇，或局部类固醇注射（如关节内注射）以生理剂量全身使用皮质类固醇，不超过10mg/天的泼尼松或它的等同物类固醇作为超敏反应的预防用药（如CT扫描提前用药）半年内曾系统性或较长期应用过免疫调节剂如干扰素、胸腺肽、中药等和免疫抑制药物如肾上腺皮质激素类药物等；系统性或长期应用指免疫调节剂指连续规范性用药3个月以上，免疫抑制药物连续规范性用药1个月以上；以前曾经使用过抗PD1，PD-L1，CTLA-4抗体（或任何其他作用于T细胞的抗体）活动性原发性免疫缺陷病史已知的结核病临床诊断病史在第一次研究治疗前28天内，有大的手术操作（根据研究者的定义）活动性感染包括乙肝，丙肝，或人类免疫缺陷病毒（HIV）存在外周神经系统障碍或有明显精神障碍及中枢神经系统障碍史者；伴有严重感染者；严重肝病（如肝硬化等）、肾病、呼吸道疾病或不能控制的糖尿病、高血压等慢性系统疾病；5年内患有其他恶性肿瘤，除了非黑色素皮肤癌和宫颈原位癌；临床症状明显的心脏疾病，如：充血性心衰，症状明显的冠心病，药物难以控制的心律失常、高血压，或6个月内曾有心肌梗死发作，或心功能不全；无法律行为能力者，医学或伦理学原因影响研究继续进行者；在研究治疗前28天内接受过抗癌治疗者，包括化疗，放疗，免疫治疗，生物治疗，中药治疗等终止标准：受试者撤回知情同意，要求退出；影像学表明病情进展；研究过程中，受试者发生妊娠事件；经三次剂量调整，受试者仍然无法耐受毒性者；研究者认为其他有必要退出研究的情况。邱立鹏，男，27岁，软组织肉瘤+肺转移瘤2015.08.25日

因“体检CT示肺占位”行肺穿刺病理：考虑低度恶性或恶性肿瘤，间叶源性可能性大。建议PET-CT，拒绝。未行任何治疗。2015.09月起右下肢出现肿胀、疼痛。2015.10月至北京积水潭医院查大腿增强MR示：右侧下肢近端异常强化肿块，考虑为恶性，横纹肌肉瘤可能性大。肺部CT示多发转移瘤，较老片比较进展。建议手术+化疗，拒绝治疗。后行中药治疗。2015.11月复查大腿MR与肺部CT均提示病灶较前进展。典型病例分享（病例1）软组织肉瘤免疫细胞治疗方案血液采集2015.12.09第一疗程结束2016.01.06第二疗程结束2016.02.04第三疗程2016.3.42015年12月阿帕替尼500mg.QD患者细胞免疫治疗前的大腿MRI图像（2015.11.30）

注：右侧下肢近端异常强化肿块，大小约13*8cm。患者细胞免疫治疗后的大腿MRI图像（2016.2.20）注：右侧下肢近端异常强化肿块，部分坏死，大小约7*3cm。患者细胞免疫治疗后的大腿MRI图像（2016.5.5）患者细胞免疫治疗前的肺窗位（2015.11.03）患者细胞免疫治疗后的肺窗位（2016.2.20患者细胞免疫治疗后的肺窗位（2016.5.5患者细胞免疫治疗前的纵隔窗位（2015.11.03）患者细胞免疫治疗后的纵隔窗位（2016.2.20）患者细胞免疫治疗后的纵隔窗位（2016.5.5ELISPOT响应ELISPOT法检测Case1患者体内各种抗原肽的响应情况。A图为患者进行三个周期MASCT联合阿帕替尼治疗后，通过ELISPOT法检测患者对抗原肽的响应情况，其中A1为空白对照，A2为无关肽阴性对照，A3位患者对包含下述抗原肽的肽库响应率，A4-A18分别为患者对抗原肽hTERT、p53、Survivin、NY-ESO-1、CEA、CCND1、CDCA1、MET、RGS5、MMP7、EGFR1+2、GUCY1A3、Muc-1、CA9、Her2的相应情况。B图为上述三次检测结果统计。2015.08.25发病PFS=7月随访记录2016.2.202016.6.52016.9.12016.3.4细胞治疗结束PRPR阿帕替尼500mg.QD------------------------------患者闫洪清,男，70岁，因“恶性黑色素瘤术后三年余”入院患者三年余前无明显诱因发现下肢一黑痣，渐增大，遂至当地医院予行手术治疗，术后病理为恶性黑色素瘤，后未行任何治疗。2016.1月13日起无意间发现左侧腹股沟一肿大淋巴结，伴有腹胀不适，遂于2016.1.16至东海县医院查CT提示：后腹膜、左侧腹股沟肿大淋巴结，肠系膜转移可能。2016.1.20日至市二院就诊，行腹股沟穿刺活检，病理（市二院，病理号：201600633,2016.1.26日）：淋巴结转移性恶性肿瘤，结合免疫组化及临床病史，考虑为转移性恶性黑色素瘤。2016.1.28日至我科开始行第一周期免疫治疗2016.1.29日起口服阿帕替尼分子靶向治疗（500mgQd）2016.2.10日因出现手足水疱，血压持续升高，无法耐受，改为阿帕替尼250mgQD。典型病例分享（病例2）

阿帕替尼联合DC-CTL（MASCT）治疗恶性黑色素瘤伴腹腔广泛转移、腹水血液采集2016.1.28第一疗程结束2016.2.20第二疗程结束2016.3.10第三疗程2016.4.12016年1月阿帕替尼（先500mg.QD,10天后改成250mg,QD)DC-CTL（MASCT）第四疗程2016.7.5第五疗程第六疗程治疗前CT图像（2016.1.10）

2周期MASCT治疗后CT图像（2016.3.9）

3周期MASCT治疗后CT图像（2016.4.15）随访记录2016.1.28发病1-3周期MASCT加阿帕替尼500mg2016.3.92016.4.152016.7.211周期MASCT结束后评价为CR3周期MASCT结束后评价为CR影像学评价CR，但是患者感觉腹部不适2016.7.21治疗后CT图像随访记录2016.1.28发病1-3周期MASCT加阿帕替尼500mg2016.3.92016.4.152016.7.211周期MASCT结束后评价为CR3周期MASCT结束后评价为CR影像学评价CR，但是患者感觉腹部不适2016.8.3CR4-6周期MASCT加阿帕替尼500mgPFS=4m典型病例分享（病例3）阿帕替尼联合DC-CTL（MASCT）治疗腹膜后软骨肉瘤伴腹腔广泛转移患者赵静，女，28岁，腹腔巨大肿块伴肠梗阻1天入院五月余前（2015-10）因“左下肢疼痛”就诊江苏省人民医院，CT提示：腹膜后占位性病变，于2015-11-02就诊北京301医院行手术治疗，术后病理（B1026113）：腹膜后间叶源性恶性肿瘤，形态符合去分化软骨肉瘤，肿瘤旁淋巴结未见转移，术后患者左下肢疼痛缓解。一周前患者出现腹胀、腹痛，阵发性加重，伴恶心、呕吐，呕胃内容物，急诊入我院肿瘤科，查胸腹部CT（2016-02-13）本院影像号：242075）：腹腔巨大占位，考虑软骨肉瘤手术后复发，腹膜后淋巴结转移2016-02-21起予口服甲磺酸阿帕替尼750mg1/日靶向治疗（自备），联合MASCT免疫细胞治疗，2016-03-01予DC皮下注射;2016-03-22日予T细胞回输(1周期结束）血液采集2016.2.22第一疗程结束2016.3.22第二疗程2016.4.152016年2月阿帕替尼（先500mg.QD,5天后改成750mg,QD)DC-CTL（MASCT）第三疗程2016.5.52016.2.19治疗前腹部CT图像

2016.3.25MASCT1周期结束后腹部CT图像随访记录2016.2.22治疗前1-3周期MASCT加阿帕替尼500-750mg2016.3.25PR2016.6.5患者只进行了1个周期MASCT,临床疗效评价PDPFS=3m典型病例分享（病例4）阿帕替尼联合DC-CTL（MASCT）治疗腹膜后侵袭性血管粘液瘤患者,女，24岁。2014-09-23因“发现盆腔包块一月余”入我院胃肠外科，行腹腔肿块切除术，术中见右下腹一约12*10*10cm肿块，肿块源于腹膜后，包裹右输尿管、右髂动静脉，基底直径约6-7cm术后病理（201407887）：（盆腔）深部侵袭性血管粘液瘤2014-11-28就诊于放疗科，予肿瘤区及淋巴引流区放疗

2014-09-23因“发现盆腔包块一月余”入我院胃肠外科，手术前CT影像图片2014-11-28就诊于放疗科，予肿瘤区及淋巴引流区放疗，放疗前的影像CT图片2015-03-12放疗结束后复查，影像CT图片提示盆腔肿块残留2015-11-23随访检查CT图片示，右侧盆腔及入口处见巨大囊性低密度影，大小约13*9cm，增强后未见明显强化，子宫体积饱满，右肾盂及输尿管上段积液，右肾皮质萎缩血液采集2015.11.26第一疗程结束2015.12.23DC-CTL（MASCT）2015年11月26第二疗程结束2016.01.18第三疗程结束2016.02.19阿帕替尼（先500mg.QD,5天后改成750mg,QD)2016-03-15随访检查CT图片示，肿块明显缩小，临床评价大部分缓解（PR）随访记录2015.11.26治疗前2016-03-151-3周期MASCT加阿帕替尼500mgPR2016-08-15PFS=5M典型病例分享（病例9）阿帕替尼联合MASCT治疗晚期复发转移肠癌1，患者刘淑花，女，62岁，既往体健,无其它特殊病史。2，2007-12-13因“发现左上腹肿块伴大便带血一年”确诊结肠癌。在我院胃肠外科行“横结肠癌根治术”，术后病理（本院，病理号：2007-10587）：横结肠腺癌，上下切缘净。术后化疗六周期（具体方案不详）。3，2011-07-15因“CT发现肝占位二月”就诊我院，完善检查后诊断为“肝转移瘤”，后于介入科行碘125粒子植入术两次。4,2014-05-19因“持续性上腹部胀痛半月”查CT示：纵隔、右侧内乳区及右侧膈下、腹腔、腹膜后多发淋巴结转移，遂于我科行姑息性放疗，靶区包及后腹膜淋巴引流区，DT2.0GY/*25F，同时予替吉奥（60mgbid28d)单药化疗。5,2014-08-06予行“伊立替康200mgd1，d8+雷替曲赛5mgd2”方案化疗。2014-09-09予颈部转移淋巴结姑息放疗，剂量DT：2.5Gy/F*18F后加量照射：DT10Gy/4F。放疗结束后行“伊立替康180mgd1,8+卡培他滨1500mgbidd1-14”方案化疗六周期，末次化疗时间2015-02-26日。6,2015-06月入我科查CT示右中腹部肠管壁增厚,肿瘤标志物CA-125:601.70IU/ml↑。进一步行电子结肠镜检查活检病理提示：“升结肠”粘膜中度慢性炎。后至胃肠外科于2015-06-29日行全麻下回盲部肿瘤切除术，术后病理（本院，2015-07-02，病理号：201510056）示：（回盲部）中-低分化腺癌，侵及肠壁全层，上下切缘（-），肠周淋巴结（10/13）见癌转移。注：免疫组化癌细胞CDX-2（-）、CD56（1+）、CK（3+）、EGFR（1+）、Ki-6780%+、Syn（-）、Villin（-）、CD34示脉管内可见癌栓。血液采集2015.10.7第一疗程结束DC-CTL（MASCT）第二疗程结束第三疗程结束阿帕替尼（500mg.QD)2015.10.72015.12.31继续口服阿帕替尼500mgpoQD第四疗程结束第六疗程结束第五疗程结束2016-07-11后继续阿帕替尼500mgpoQD2016-04-052016.7.12015.10.7肺转移治疗前CT片2016.8.3肺转移治疗后CT片2015.10.7胸壁转移治疗前CT片2016.8.3胸壁转移治疗后CT片随访记录2015.10.76周期MASCT加阿帕替尼500mg2015.12.31评价局部CR2016.4.5评价局部CR2016.7.1评价局部CR2016.8.15PFS=9m典型病例分享（病例10）阿帕替尼联合MASCT治疗晚期骨肉瘤1，患者朱孟凡，男，19岁。因“确诊右肩骨肉瘤五月余，免疫治疗后近一月”入院。住院号：775134，身份证号联系电话父亲）。，青年男性，既往体健,无其它特殊病史。2，患者五月余前（2016-2-23）因“右肩部疼痛伴