紫杉醇及其衍生物的研究课件

紫杉醇及其衍生物的研究目录1、红豆杉介绍2、紫杉醇的研究3、紫杉醇开发途径和合成方式4、紫杉醇的改造和衍生物5、对紫杉醇的展望

红豆杉属植物是一类古老的植物类群，全世界有11种，分布于北半球的温带至热带地区。除澳洲的AustrotaxusSpicata一种产于南半球之外，其余红豆杉均产于北半球。从红豆杉的地域分布上看，美国、加拿大、法国、印度、缅甸和中国等地都有分布，但属亚洲的储量最大，其中，中国境内的红豆杉就占全球储量的一半以上。中国有4种1变种，黑龙江省只有东北红豆杉1种，天然分布很少。不过东北红豆杉主要分布在吉林省长白山和黑龙江一带，辽宁东部山区也有少量分布。其分布特点是：分布区域狭窄，面积小，并呈间断分布，散生在其它群落中，天然更新少，在绥阳林业局紫杉分布相对较密的林地约3600公顷，主要分布在寒葱河、青山、三岔河、细鳞河等林场。云南红豆杉主要分布在滇西与地州16个县总面积约9万平方公里，其特点是分布广，生长分散，无纯林，多为林中散生木。南方红豆杉主要分布在滇东、滇西南、滇东纯林，多为林中散生木。湖南省邵阳市绥宁县朝仪乡老湾村、永州市双牌县阳明山绞车庙村、安徽省黄山市黄山区等地分布大量天然红豆杉。红豆杉介绍紫杉醇的理化性质【化学名称】

5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[〔2’R，3’S〕-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]【分子量】853.92【物理性质】白色结晶体粉末。无臭，无味。不溶于水〔77uM/L〕，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。【结构式】紫杉醇的优点临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。紫杉醇的作用机制紫杉醇可使微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体是去动态平衡，诱导与促进微管蛋白聚合、微管装配，防止解聚，使微管稳定，从而阻止癌细胞的生长。紫杉醇让管的微管蛋白二聚体是去动态平衡，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤丝和纺锤体，抑制了细胞的分裂和增殖，使癌细胞停止在G2期和M期，直至死亡，从而起到抗癌作用。有些可以诱导细胞凋亡紫杉醇的毒副作用

1、过敏反响：发生率为39%，其中严重过敏反响发生率为2%。多数为1型变态反响，表现为支气管痉挛性呼吸困难，荨麻疹和低血压。几乎所有的反响发生在用药后最初的10分钟。2、骨髓抑制：为主要剂量限制性毒性，表现为中性粒细胞减少，血小板降低少见，一般发生在用药后8～10日。严重中性粒细胞发生率为47%，严重的血小板降低发生率为5%。贫血较常见。3、神经毒性：周围神经病变发生率为62%，最常见的表现为轻度麻木和感觉异常，严重的神经毒性发生率为6%。4、心血管毒性：可有低血压和无病症的短时间心动过缓。肌肉关节疼痛：发生率为55%，发生于四肢关节，发生率和严重程度呈剂量依赖性。5、胃肠道反响：恶心，呕吐，腹泻和黏膜炎发生率分别为59%，43%和39%，一般为轻和中度。6、肝脏毒性：为ALT，AST和AKP升高。7、脱发：发生率为80%。8、局部反响：输注药物的静脉和药物外渗局部的炎症。总之，用紫杉醇治疗的有些病人出现严重急性过敏反响，使必要的治疗受到干扰或停止治疗。在临床试验中，用紫杉醇治疗的少量病人出现明显的心血管不良反响；包括心肌堵塞、房倾、轻度充血性心衰、室性和室上性心动过速、窒性心律不齐等。与紫杉醇有关的其它不良反响包括：几乎所有病人全部脱发；4％～30％的病人发生或心粘膜炎；4％～64％轻度恶心、呕吐和局部静脉炎。年龄、以往的治疗或接受紫杉醇的总累积剂量似乎对该药的耐受性无影响。紫杉醇药物的开发途径人工合成紫杉醇分子结构复杂,具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有30多个研究组参与研究，实属罕见。经20多年的努力,于1994年才由美国的R1A1Holton[7-8]与K1C1Nicolaou[9]两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。R1A1Holton以价廉易得的樟脑为起始原料的线性合成路线如以下图所示：紫杉醇的改造及其衍生物早期研究说明氧杂环丁烷〔D-环〕是保持活性所必需的结构。但后来陈安平等[2]对D-seco紫杉醇进一步研究，合成了D环为环丙烷替代的化合物及其它D-seco化合物。这些化合物都去掉了氧杂环丁烷结构，但它们的构象及其与微管蛋白的结合力与带有D-氧杂环丁烷环的化合物接近，这些结果似乎证明5(20)位氧原子对保持活性不重要。为研究D-环及其上的氧原子对活性的作用，设计了新的D-seco化合物。紫杉醇的改造及其衍生物侧链的构效关系研究较多,2-0H是保持活性必需的，3’-N酰基取代为叔丁氧羰基时,同时10-位为羟基,即taxotere(2)[6],活性较紫杉醇略有增加,水溶性也比较好3’-苯基为芳杂环或某些烃基所取代后,活性提高。尤其值得注意的是3’-异丁烯基化合物3[7],不仅细胞毒性和微管活性均优于紫杉醇,而且对多药耐药细胞株活性高出紫杉醇100倍。紫杉醇的改造及其衍生物Ojima从化合物4出发合成了14-羟基紫杉醇衍生物5[8]和14β-侧链化合物6[9]。化合物5的活性略高于紫杉醇,而化合物6的微管活性为紫杉醇的1/50~1/100，细胞毒性下降10~100倍。Ojima等[23]在去除A环简化Taxol结构方面做了大量研究，合成了一系列Nor-secoTaxoids

13~19，13、14、19细胞毒性减小，但其抗癌活性与Taxol相当，15~18却失去了应有的抗癌活性。紫杉醇的改造及其衍生物三尖杉宁碱(

cephalomannine,2)

[3]和紫杉醇结构十分相似,

仅在侧链局部有细微的区别,

且其在红豆杉中的含量仅次于紫杉醇。以三尖杉宁碱为原料,

通过对其侧链双键的