实验动物麻醉药物使用指南

实验动物麻醉药物使用指南第一局部不同类型麻醉药物的一般特性一、镇静剂和安定剂镇静剂使用前动物的生理状态能显著影响镇静的程度。给药前攻击性强的、不听话的、极其兴奋的动物会比拟难处理，除非给予高剂量的呼吸抑制药物。1.吩噻嗪类Phenothiazines常用制剂：乙酰丙嗪acepromazine，氯丙嗪chlorpromazine，丙嗪promazine理想疗效增强麻醉剂、安眠药和麻醉性镇痛药的效果〔包括减少药物剂量，延长作用时间和顺利地从麻醉中恢复〕止吐作用促进骨骼肌松弛引起兔耳静脉血管扩张不良反响中度低血压导致低体温症潜在的、与研究相关的并发症基底神经节多巴胺阻塞降低自发肌动活动阻塞儿茶酚胺的外周作用下丘脑儿茶酚胺耗尽引起的低体温症高剂量阻碍FSH和LH的释放提高鼠、绵羊和山羊的催乳素水平发生肾上腺素通过肾上腺髓质释放引起的高血糖应用于猫，小剂量可减小肾上腺素导致的血管加压作用，大剂量可翻转血管加压作用减少动物的血细胞比容拮抗阿朴吗啡诱发的犬呕吐可能引起犬心律不齐高剂量的氯丙嗪使猫产生颤抖和僵硬可能导致胎鼠产生唇裂和腭裂长时间使用可产生眼部病变

2.苯二氮平类药物Benzodiazepines常用制剂：地西泮diazepam，咪达唑仑midazolam理想疗效镇静作用因物种而异〔作用最小的是犬，最大的是兔子和鼠〕增强大局部麻醉药和麻醉镇痛药的药效良好的松弛骨骼肌作用不良反响正常剂量下无不良反响管制药物潜在的、与研究相关的并发症主要通过作用脑干网状结构抑制中枢神经系统阻断脊髓多突触反射作用减少大鼠脑和纹状体边缘区多巴胺的合成增强GABA介导的中枢神经系统抑制在犬静脉注射后产生瞬时的动脉降血压作用人的腭裂的发生与怀孕期间母体摄入该药物有关其他应通过静脉注射地西泮，肌肉注射和皮下注射会引起全身不均一的吸收。地西泮在溶液中不与其他药物相溶，因此不应与其他药物在同一注射器内混合〔除氯胺酮〕咪达唑仑可以通过肌肉注射或皮下注射途径给药，也可与某些其他药物联合使用3.α-2-肾上腺素受体冲动剂常用制剂：美托咪定xylazine，甲苯噻嗪medetomidine，地托咪定detomidine理想疗效中枢神经系统抑制剂，镇痛肌肉松弛剂，非麻醉镇静剂对大多数麻醉剂有增强作用不良反响当作为主要麻醉剂时，动物会出现疼痛反响可产生高血糖和多尿症心血管系统的影响多样，常见低血压现象反刍动物需要的剂量是食肉动物的十分之一引起缓慢性心律失常和心输出量减少潜在的、与研究有关的并发症由于直接刺激中枢神经系统的催吐中心，引起犬诱导性呕吐抑制心肌收缩力，减少心输出量增加心脏对肾上腺素的敏感性，导致室性心律失常，包括纤维性颤抖犬静脉注射后，动脉血压一过性升高，动脉血pH值，氧分压，二氧化碳分压不改变对未经治疗的猪没有影响犬的吞气症引发的气胀恶化可能导致流产其他甲苯噻嗪〔Xylazine〕是一种强效的镇静药和中枢神经系统的抑制剂。它被用在与其他药物的组合产生麻醉作用。它的肌肉松弛和镇痛作用都非常好。但会导致很强的心血管抑制。美托咪定〔Medetomidine〕和地托咪定〔detomidine〕是新开发的、更特效的α-2受体冲动剂，导致比甲苯噻嗪作用时间更长、镇静和镇痛作用更强大，并减少对心血管的副作用。二、注射用麻醉剂

1.氯胺酮〔Ketamine〕，最常见注射用麻醉剂之一，可以产生一种别离麻醉状态，其特征是僵直状、浅镇静、遗忘与显著镇痛，并能进入梦境、出现幻觉。麻醉深度与剂量有关。可选择性抑制丘脑内侧核，阻滞脊髓网状结构束的上行传导，兴奋边缘系统。注射后迅速在肝脏中经肝P-450微粒系统代谢为去甲氯胺酮〔脱甲基氯胺酮〕。主要的代谢物通过尿液和胆汁排出体外。理想疗效对大多数哺乳动物物种的平安、有效无严重的呼吸系统或心血管系统的抑制或肝，肾功能的变化与α-2-肾上腺素能冲动剂〔甲苯噻嗪〕联合使用，增加镇静和镇痛作用许多反射保持不变：角膜瞬目反射，喉，咽反射不良反响不适合单独作为手术麻醉药物，必须与其它麻醉剂联合使用唾液分泌物增加，可能会阻塞呼吸道，使用阿托品预防伴随刺激产生自发的运动动物保持睁眼，可能会导致角膜枯燥，使用温和的眼用软膏预防副作用可能包括恢复过程中的抽搐、眩晕和兴奋与苯二氮平类药物〔地西泮〕联用可缓解肌肉僵硬病症潜在的、与科研相关的并发症可选择性抑制丘脑内侧核、兴奋边缘系统中枢神经系统中GABA结合的强效抑制剂阻断单胺类神经递质的传导过程，如5-羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素发挥选择性的激活心肌作用增加心输出量，平均主动脉压，肺动脉压，中心静脉压，心率增加心肌耗氧量咽和喉反射维持不变，导致喉痉挛的发病率增加，由咽或喉部的分泌物引发的支气管痉挛和咳嗽增加犬脑血流量的80％对甲苯噻嗪的影响，当与氯酮氨联合使用时，甲苯噻嗪是育亨宾的拮抗剂，α-2-肾上腺素受体阻断剂2.替来他明〔乙胺噻吩环己酮〕/唑拉西泮(Tiletamine/zolazepam)，替来他明是一种注射用麻醉剂，化学结构与氯胺酮相近。唑拉西泮是一个二氮杂酮类的轻微镇静剂。理想疗效平安，有效的麻醉时间长达25分钟适用于小手术，但不适用腹部手术咽喉反射保持正常提供轻度至中度的镇痛不良反响产生似强直性昏厥的麻醉效果；颅神经和脊髓反射良好并可能引起一些运动，该运动与麻醉深度无关动物保持睁眼，瞳孔放大；必须使用温和的眼药膏，以防止角膜枯燥建议采用有疼痛反响的刺激监测动物的麻醉深度角膜和踏板反射保持不变，该指标不能代表麻醉深度产生大量唾液，可通过阿托品预处理来控制注射可产生疼痛潜在的、与科研相关的并发症使犬产生持续性心动过速，心博量下降，伴随净心输出量微小变化增加收缩压和舒张压呼吸频率倍增，潮气量降低到一半以下，动脉氧分压水平下降穿过胎盘屏障，抑制新生儿呼吸3.巴比妥类〔Barbiturates〕不同于其他镇静剂和麻醉剂，在到达麻醉状态前，它的剂量与抑制的深度正相关。但使用中间剂量的巴比妥类药物可能诱导兴奋。巴比妥类药物的主要用途是诱导和保持全身麻醉。根据巴比妥类静脉注射后麻醉时间的不同分为四组药物：(1)超短效：美索比妥〔methohexital〕〔作用时间5-15分钟〕

(2)短效：硫戊巴比妥钠〔thiamylalsodium〕，硫喷妥钠〔thiopentalsodium〕〔作用时间10-45分钟〕

(3)中效：戊巴比妥钠〔pentobarbitalsodium〕〔作用时间1-3小时〕

(4)长效作用：苯巴比妥〔phenobarbital〕,仲丁硫巴比妥〔inactin〕〔作用时间8-24小时〕理想疗效对大多数物种的静脉注射产生平稳快速的作用效果通常给予1/3-1/2静脉注射剂量即到达有效的血药浓度，然后再静注到手术需要的水平不良反响手术麻醉所需剂量与导致呼吸衰竭所需剂量相近心血管系统和呼吸系统抑制较为常见啮齿动物腹腔内快速注射存在种内差异镇痛作用差血管周围注射可能会引起局部组织坏死〔保持在2％以下〕戊巴比妥恢复时间延长，重复注射麻醉时间缩短，静脉注射后出现呼吸暂停是常见的现象与葡萄糖，肾上腺素和氯霉素共同用药可能会延长恢复时间管制药物潜在的、与科研相关的并发症降低脑耗氧量高达55％降低多突触连接对乙酰胆碱的去极化作用的敏感性提高脊髓反射的阈值戊巴比妥对犬的血液动力学效应：平均动脉压先下降，然后恢复到控制水平，最终略有下降，动脉收缩压显著降低，心输出量开始上升，然后逐渐下降，总外周阻力最初下降，然后上升到高于控制值，每搏输出量显著下降，心肌收缩力显著下降。心室纤维性颤抖发生率增加动脉内注射引起动脉壁痉挛，可能会导致坏疽。在大鼠中，如果在正常的促性腺激素的释放之前注射戊巴比妥，阻止LH和FSH的释放外周血管舒张加重低体温症反复使用产生由肝微粒体酶的代谢率增加引起的耐药。4.丙泊酚〔Propofol〕是酚衍生物，可作为单一麻醉剂进行短效操作或作为诱导剂在全身麻醉前使用。它是一种油基的乳剂，必须由静脉给药。它药效迅速，但持续时间短。必须每3〜5分钟一次静推注射或持续性滴注以维持麻醉。即使是长时间麻醉，复苏时间也很短。丙泊酚不作为单一麻醉剂应用在大型侵入性外科手术中，因其镇痛作用不够。它可与其他药物联合使用，如地西泮，产生更持久的麻醉效果和平缓的麻醉后恢复过程。在与其他药物如地西泮联合使用时，丙泊酚的使用剂量应减少来降低不良反响〔如低血压〕。理想疗效平安剂量范围较宽麻醉后恢复时间短有效的帮助兔的气管插管术不良反响可能引起复杂的心血管系统和呼吸系统抑制开瓶不能存储超过8小时可能出现兔的呼吸系统抑制兔不产生有效镇痛5.尿烷〔Urethane〕，该药物在临床兽医学没有应用，只在较少的研究中使用，通常只有特殊的或非存活性程序中。理想疗效持久〔8-10小时〕，麻醉平稳提供足够的小型啮齿动物手术所需的镇痛作用仅有微小的心血管和呼吸抑制不良反响仅适用于非存活性程序中致癌物质，有细胞毒性，应尽量减少或防止使用平安使用剂量范围较窄潜在的、与科研相关的并发症缓慢的进入氨基酸和乙醇代谢途径产生肝损害长时间麻醉后产生肺水肿处理建议：尿烷是的动物致癌物质，应被视为一个潜在的人类致癌物。处理建议如下：处理聚氨酯的结晶或粉末状时，需戴口罩、防护眼镜和手套应在通风橱中混合，防止吸入应戴手套处理尿烷麻醉动物的血液或血清承装尿烷的容器，应密封，防止挥发如果发生意外接触皮肤，眼睛或粘膜，应用大量清水清洗孕妇不使用尿烷6.三溴乙醇〔TBE〕是一种不挥发的注射性麻醉剂，导致广义的中枢神经系统抑制，包括呼吸和心血管系统。它由肝脏代谢，并以三溴乙醇的葡糖醛酸的形式从尿液中排出体外。药物级别的三溴乙醇〔例如圣阿韦坦〕已经退出市场，用非药物级别的TBE溶解于叔戊醇中来取代。该试剂不应用在临床兽医学中，但科研中广泛应用于产生基因工程大鼠小鼠的胚胎移植手术中。但该试剂应用于啮齿动物日常麻醉是有争议的，因此采用有效的药物级的其他药物替代。在实验动物中的三溴乙醇使用必须经IACUC审查和批准。如果有足够的科学必要性，该试剂的使用可被批准，实验室负责人需要保障该药物准备，储存和使用的过程，以确保其稳定，无菌和有效〔准备和处理建议见下〕。推荐三溴乙醇仅用在非存活性程序中。理想疗效对大局部的啮齿类动物产生手术麻醉作用良好的肌肉松弛作用不良反响麻醉持续时间不稳定常用的腹腔注射时，伴随严重的不良反响〔腹腔炎或死亡〕。建议该药物尽量用在非存活性程序中。如果实验动物经腹腔注射三溴乙醇后，需要连续几天的悉心照料和密切监视，如出现任何病症和死亡应报告校园兽医所用的溶剂，要远离火源，存储在防爆冰箱中三溴乙醇刺激皮肤，眼睛和呼吸道，应在通风橱中准备和处理，并戴手套，口罩，防护眼镜和穿白大褂。平安使用剂量范围较窄制备和处理将化合物2，2，2-三溴乙醇和叔戊醇，混合以制备原液，三溴乙醇体积占66.7％，得到三溴乙醇浓度为1g/mL的母液。该母液应避光施行麻醉前配置新鲜工作液，用后处理掉。文献中描述的大多数溶解在叔戊醇中的三溴乙醇含有无菌生理盐水。该工作液必须加热至溶解，加热时注意温度不要超过40度。在给动物麻醉前经过0.2微米的过滤器除菌三、吸入性麻醉剂吸入性麻醉剂作用迅速、恢复快。对大多数动物的麻醉深度的可控性和麻醉作用稳定是其优点。但该类麻醉剂需要专门的设备，并持续监测动物状态。

麻醉师可通过调节麻醉剂浓度和肺通气量来控制吸入性麻醉剂的麻醉深度和持续麻醉时间。不同吸入性麻醉剂溶解度的差异决定动脉血中的麻醉剂浓度增加量。高溶解度的吸入性麻醉剂需要更多的时间来到达药效浓度，因此所需诱导期和恢复期也较长。相反，难溶的吸入性麻醉剂因血药浓度可迅速改变而更容易控制，但是，难溶的吸入性麻醉剂危险性更高。以下的设备对其他吸入剂也适用：载气〔通常是氧气或空气〕；挥发性麻醉剂的喷雾器；呼吸系统和气管内导管。许多装置已在文献中报道，并有商业产品出售。该类麻醉剂使用时必须有适当的去除装置，或在通风橱中，以防止人员接触。

1.异氟烷〔Isoflurane〕理想疗效诱导，恢复和麻醉水平的变化均快速不进入代谢，几乎完全随空气呼出，因此，对药物代谢和毒理学实验产生的干扰微小不易燃，也不爆炸控制神经系统的程序，因它保持等电位脑电图，并降低代谢的氧需求不良反响抑制呼吸需要校准，精确的喷雾产生高的汽化压力;不适合开放式滴法与其他药物相比，较大的减少全身血管阻力潜在的、与科研相关的并发症提高动脉的CO2浓度，降低动脉血pH值使房室传导无作用不影响中枢神经系统的兴奋2.二氧化碳理想疗效组织中无药物残留诱导和恢复快速体积比CO2/O2=60/40混合物是最平安的不良反响非常短效，不到2分钟只有啮齿类动物较适用潜在的、与科研相关的并发症过度暴露会导致酸中毒和心脏传导阻滞心脏骤停。最初产生呼吸道刺激作用四、镇痛剂通常情况下，引起人类疼痛的实验和外科手术应预计在实验动物中也引起疼痛。然而，对动物造成的精神上的伤痛无法确定，该伤痛决定动物的术后不安和痛苦。为了确定哪一个程序需要术后麻醉和哪一个麻醉剂适宜，下面几个因素应该考虑：操作的侵袭程度：是否体腔被侵入和暴露？是否涉及特别敏感的组织，如骨骼或牙齿？是否存在显著的组织破坏或炎症反响？预期的疼痛严重程度：与人类类似的手术相比拟，是否人类在无麻醉的情况下可以承受相似的疼痛？与未经手术直接麻醉的动物相比术后动物的行为异常情况，例如活动水平，食欲，被毛粗糙度。术后镇痛是外科手术必须的，包括皮下组织穿刺。涉及侵入骨骼，关节，牙齿或其他组织的重大破坏或炎症的手术，如果不适用镇痛药，主要研究负责人有责任在他/她的动物使用协议中提供足够的理由。下表是对不同手术的疼痛等级的界定，有助于帮助研究负责人决定是否需要使用术后补充麻醉剂。轻度疼痛中度疼痛中度至重度疼痛导管植入术

啮齿类动物的剪尾、打耳洞标识

浅表性肿瘤植入

浅表淋巴结切除术

多个不同抗原注射

大脑内植入术

输精管结扎术

血管穿刺较小的剖腹手术

甲状腺切除术

睾丸切除术

剖腹产

胚胎移植手术

垂体切除术

胸腺切除术大型剖腹探查术/器官切除

胸廓切开术

异种器官移植

脊椎手术

创伤模型

骨科手术1.阿片类药物冲动剂：吗啡〔morphine〕，芬太尼(fentanyl)，二氢吗啡酮〔Dilaudid〕，羟二氢吗啡酮〔Numorphan〕理想疗效强效催眠和镇痛作用在大多数动物中可待因/对乙酰氨基酚可用于轻度至中度的疼痛缓解，啮齿动物和兔子可将其溶解在水中给药硬膜外麻醉给药不仅提供良好的局部镇痛，且无全身不良反响可被纯阿片受体拮抗剂〔如纳络酮〕逆转药效不良反响吗啡刺激犬的胃肠道〔哌替啶无刺激作用〕抑制心血管和呼吸系统，改变体温调节机制作用持续时间短，吗啡，羟吗啡酮是2至4小时，其他药物小于2小时可能在猫、鼠和农场动物身上出现不良鼓励可引起镇静，尤其是犬和灵长类动物可刺激组胺释放，引起周围血管扩展和低血压症管制药品增加脑脊髓液的压力，必须在术后小心使用潜在的、与科研相关的并发症吗啡提高低丘脑垂体对抗利尿激素，生长激素，泌乳素释放抑制黄体生成素释放引起犬呕吐有效地抑制咳嗽通过释放血清素引起兔，犬和猴子的低体温症引发山羊，牛，马高热病低剂量引起豚鼠，大鼠，小鼠过高热，高剂量诱导低体温症。缓慢给药能减少兔子低体温症病症影响动物瞳孔的大小，增大羊和马瞳孔，缩小犬，大鼠和人类瞳孔首先兴奋犬的呼吸系统，再抑制犬的呼吸活动可能出现Cheyne-Stokes呼吸有意识的犬中，引起冠状动脉血管收缩，减慢冠状动脉的血流量，血管阻力增加〔与对人类作用相反〕最初引起犬的胃肠道排空，然后是便秘需要在硬膜外注射吗啡芬太尼镇痛效力是等当量吗啡的百倍与氟哌利多联合用药，产生精神运动的镇静和镇痛作用芬太尼可能会引起犬的胸廓肌肉僵硬，干扰正常的呼吸功能。

羟吗啡酮镇痛效力是等当量吗啡的十倍对犬的镇静作用良好可产生心动过缓，使血压略有下降肠道蠕动减少，胃排空时间增加

2.阿片类药物-局部冲动剂：丁丙诺啡〔buprenorphine〕理想疗效强效镇痛药-比吗啡强30倍以上与吗啡相比，有副作用少，包括镇静作用小对所有常见的实验动物有效有效时间长达6-12小时不良反响可能的呼吸/心血管抑郁症罕见的镇痛剂量潜在的、与科研相关的并发症仅在阿片受体存在时发挥冲动剂作用可能会降低或极少增加心跳率和血压呼吸抑制可能增加胆道内压力产生轻度的镇静作用提升脑脊液压力3.阿片类药物-冲动剂/拮抗剂：布托啡诺理想疗效比丁丙诺啡药效弱的镇痛药，不良反响布托啡诺是IV类管制药物非人灵长类动物受布托啡诺产生呼吸抑制潜在的、与科研相关的并发症镇痛效力是等当量的吗啡的四倍15〜30分钟后静脉注射后，产生降低动脉血压作用与其他阿片类冲动剂不同，不引起组胺释放很强的止咳活动产生轻度的镇静作用很少产生厌食，恶心，腹泻兴奋KappaSigma受体，拮抗阿片类受体4.非甾体类抗炎药：阿司匹林，酮洛芬，氟尼辛葡甲胺，卡洛芬理想疗效外周作用抗炎特性新药〔卡布洛芬carprofen，美洛昔康meloxicam〕有良好的镇痛活性可与阿片类药物联用不良反响胃肠道副作用，包括溃疡和消化道出血可促进出血，因此不应该用于术前患者或出血性疾病患者可能会影响肾功能，因此，应该只使用在肾功能良好的患者潜在的、与科研相关的并发症阿司匹林除兔外，阿司匹林通过阻止下丘脑的致热源发挥解热作用强效的前列腺素合成酶抑制剂抑制豚鼠白细胞三烯D和缓激肽引起的支气管肌肉收缩抑制过敏反响通过抑制凝血酶诱导的血小板中前列腺素E2和F2的释放，抑制血小板聚集可能产生胃刺激和溃疡氟尼辛葡甲胺解热作用镇痛效力比保泰松，喷他佐辛，度冷丁，可待因强很多如果动脉给药，产生共济失调，呼吸急促，肌肉无力和不正常兴奋五、局部麻醉局部麻醉剂用于引起皮肤，局部组织或区域的脱敏和镇痛作用。总体上，这些麻醉剂用于局部浸润，主要神经周围浸润或硬膜外。它们通过干扰神经细胞膜的通透性，阻止神经冲动的产生和传输。这些麻醉剂可以与血管收缩剂〔如肾上腺素〕联用，增加镇痛强度和持续时间。但不能经静脉给药。该类药物在实验动物麻醉中的使用越来越普遍。它们经常沿切口线渗透，产生局部麻醉。通过使用该类药物可减少主要麻醉剂和术后镇痛剂的使用量，要求最大限度地减少这些药物可能引起的不良影响。局部麻醉剂药物的副作用是小，但处理小型啮齿动物时，必须谨慎使用。

利多卡因〔Lidocaine〕中级麻醉效力即时起效使用0.5％至2％浓度来浸润和阻塞神经持续时间可达2小时由肝脏代谢小鼠最大剂量为17.5毫克/公斤;局部浸润给药布比卡因〔Bupivicaine〕麻醉效力是利多卡因的4倍以上0.25％浓度来浸润，0.5％浓度阻塞神经用药后经过一小段时间起效持续时间长达6小时小鼠最大剂量为38毫克/公斤;局部浸润

EMLAEMLA乳膏是重量比1:1的利多卡因和丙胺卡因形成的低共熔混合物通过包扎法麻醉皮肤时，能麻醉真皮镇痛起效时间，深度和持续时间取决于乳膏敷用时间。去除该乳膏后，镇痛仍然保持1至2小时

局部麻醉剂的不良反响心血管和呼吸抑制和心律失常惊厥或抽搐小鼠体内静脉注射布比卡因>55mg/kg或利多卡因>110mg/kg后产生不良反响大鼠体内静脉注射布比卡因在22.7±7mg/kg后产生不良反响第二局部不同实验动物麻醉药物剂量一、注射用麻醉剂〔mg/kg；给药途径；给药剂量〕药物小鼠豚鼠大鼠兔氯胺酮Ketamine---20-60

IM氯胺酮(K)+

二甲苯胺噻嗪(X)Xylazine90-150K

7.5-16X

IP40-75K

5-10X

IP40-75K

5-10X

IP,IM22-50K

2.5-10X

IM氯胺酮(K)+

地西泮(D)Diazepam---60-80K

5-10D

IM氯胺酮+

二甲苯胺噻嗪+

乙酰丙嗪Acepromazine(A)60-100K

7-20X

0.6-3A

IP61K

7X

0.6A

IP30-40K

5-6X

1-2A

IP,IM

-戊巴比妥Pentobarbital30-90

IP

(5mg/kg

新生儿)30-60

IP15-40

IP,IV2