第十八章-合成抗菌药

第十八章合成抗菌药

第一节合成抗菌药

(SyntheticAntibacterialAgents)概念：抗菌药是一类能有效地抑制和杀灭病原性微生物的药物，用于治疗细菌感染性疾病。分类：磺胺类抗菌药物、喹诺酮类抗菌药物和噁唑烷酮类抗菌药物一、磺胺类抗菌药物•Sulfonamides具有对氨基苯磺酰氨基结构；•

全合成的第一类可有效防治全身性细菌感染的化学治疗药物。生产量大，品种多，易合成，价格低，性质稳定，口服有效及抗菌谱广等，由于长效磺胺与抗菌增效剂的发现与创制，使该类药物在医疗上长期以来保留一定地位;•抑制细菌繁殖，对多种球菌及某些杆菌有抑制作用；可用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎，上呼吸道，泌尿道，肠道及其他细菌性感染。磺胺类药物发展过程（1）1908年，德国化学家Gelmo合成对乙酰氨基酚；（2）1932年，德国人FritzMietzsch和JosefKlarer首先合成了红色的磺胺偶氮染料，即2’,4’-二氨基偶氮苯-4-磺酰胺，盐酸盐为百浪多息；（3）1932年，Domagk发现百浪多息可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，并可治愈葡萄球菌引起的败血症；磺胺类药物的发展过程（4）1935年，百浪多息这种新药被世人知晓。

Domagk的小女儿因为被针刺了一下而受到链球菌的感染。在采用多种方法治疗无效后，Domagk在绝望中对她注射了大剂量的百浪多息，她很快就恢复了健康；1935年，Domagk公开了发表百浪多息的抗菌作用，

1939年，Domagk获得了诺贝尔医学奖（开创治疗的新纪元）。磺胺类药物的发展过程（5）当时曾认为偶氮基是抑菌的有效基团，于是合成了一系列偶氮化合物，发现：a.凡具有磺酰氨基的化合物便具有抑制链球菌的作用,由此动摇了偶氮基团为生效基团的说法；b.1935年发现对-氨基苯磺酰胺在体内和体外均有抑菌作用；c.从服用Prontosil患者的尿液中分离出乙酰氨基苯磺酰胺。工作重心：偶氮染料

对氨基苯磺酰胺及其衍生物磺胺类药物的发展过程（6）至1946年合成的磺酰胺类化合物已达5500多种，并有20余种在临床上使用。有效预防和治疗流行性脑炎明确了磺胺类抗菌药的作用机理——竞争性拮抗PABA磺胺类药物的发展过程（7）20世纪40年代初期，penicillin开始用于临床，使该类药物的发展受挫。但是，penicillin的过敏反应、耐药性以及化学稳定性等问题导致该类药物又得以发展。（8）在寻找抗疟药物中发现TMP对G+和G-具有广泛抑制作用——可逆性抑制二氢叶酸还原酶。长效磺胺—磺胺甲氧嗪(Sulfamethoxypyridazine,SMP）磺胺类药物和磺胺增效剂合用，使细菌代谢受到双重阻断，明显增强抗菌作用，并减少耐药性。磺胺类药物发展过程磺胺类药物的发展，大致上可以分为二个时期：第一个时期：1946年以前，主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响的研究。第二个时期：20世纪50年代以后，改善药物的溶解度，减轻肾脏副作用，并寻找“长效磺胺”药物。磺胺类药物构效关系磺胺增效剂抗菌谱（AntibacterialSpectrum）尽管磺胺类对广泛的G+和G-有作用，但近年来耐药菌株(大多数脑膜炎球菌，志贺菌，大肠杆菌)已很普遍，故不再选用这些感染的治疗，仅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染，诺卡菌病，对青霉素过敏的患者预防链球菌感染及风湿热复发。磺胺增效剂的发展过程最早在研究抗疟药的过程中找到甲氧苄啶，其对G+和G-有广泛而较强的抑制作用，与磺胺类药物合用，可增强其抑菌作用.与抗菌药物配伍使用能增强抗菌疗效的化合物磺胺增效剂常用的磺胺增效剂磺胺及其抗菌增效剂的作用机制60年代确证了二氢叶酸的结构，并发现PABA为其结构中的一部分；后来证明PABA是微生物合成二氢叶酸的重要原料；磺胺类药物能与PABA产生竞争性拮抗，干扰细菌的正常生长；Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，这是磺胺类药物在药物化学理论研究方面的巨大贡献。磺胺及其抗菌增效剂的作用机制磺胺类药物和TMP的抗菌机制磺胺及其抗菌增效剂

近年来，大多数磺胺类抗菌药物已不再使用，目前临床上仍在使用的药物主要有：

磺胺乙酰钠(SA-Na)，用于眼部感染的治疗；

磺胺嘧啶(SD)，对脑膜炎双球菌、肺炎球菌及溶血性链球菌等感染的疗效较好；磺胺甲噁唑(SMZ)，与抗菌增效剂（甲氧苄啶等）配伍，用于多种细菌感染的治疗作为利尿药及合成降糖药物的应用则更广泛代谢拮抗(MetabolicAntagonism)：是指设计与生物体内基本代谢物的结构相似的化合物，使其与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的利用，或掺入生物大分子的合成，形成伪生物大分子，导致致死合成(LethalSynthesis)，从而影响细胞的生长。其设计多采用生物电子等排原理。化学名称:4-氨基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-苯磺酰胺4-amino-N-(5-methylisoxazol-3-yl)benzenasulfonamide临床用途:本品抗菌谱广，抗菌作用强。临床用于泌尿道和呼吸道

感染、外伤及软组织感染、伤寒、布氏杆菌病等磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole,SMZ)磺胺甲噁唑合成方法化学名称：5-(3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶-2,4-二胺5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidine-2,4-diamine临床用途：本品与磺胺类药物（如磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶）合用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至有杀菌作用，而且可减少耐药菌株的产生，还可增强多种抗生素（如四环素、庆大霉素）的抗菌作用。甲氧苄啶(Trimethoprim)甲氧苄啶合成方法方法一方法二二、喹诺酮类抗菌药喹诺酮类(Quinolones)抗菌药是指一大类具有1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸结构的化合物。其基本结构为吡啶羧酸(Pyridone-carboxylicAcids)，因此也称吡酮酸药物。喹诺酮抗菌药发展过程美国SterlingWinthrop研究所的Lesher等人于1962年发现第一个喹诺酮类抗菌药——萘啶酸(NalidixicAcid)，1963年作为治疗尿路感染药物上市。喹诺酮抗菌药发展过程1)

1963—79年第一代，主要通过结构改变来扩大抗菌谱，提高生物利用度和分布性能等第一代喹诺酮类药物2)

1980—1996年第二代，在6位引入氟原子，7位多为哌嗪或其类似物及衍生物。以诺氟沙星的问世为起点，先后开发了一系列氟代和多氟代喹诺酮类药物。特点：抗菌活性明显增强；抗菌谱广，革兰氏阳性菌、阴性菌、支原体、衣原体、军团菌和分支杆菌等。定量药物设计定向合成喹诺酮抗菌药发展过程喹诺酮抗菌药发展过程第二代喹诺酮类药物喹诺酮抗菌药发展过程3)

1997年至今第三代，主要在喹诺酮7位引入更加复杂的含氮杂环结构，具有更广泛的抗菌谱，对革兰氏阳性菌和厌氧菌的作用更加显著。第三代喹诺酮类药物4)第四代喹诺酮类药物，在结构上与第三代没有明显的区别，但无论在活性，还是治疗效果以及毒副作用方面均要优于第三代。第四代喹诺酮类药物喹诺酮抗菌药发展过程抗感染抗菌谱广抗菌活性强药代动力学性质优良抗肿瘤和抗爱滋病毒抗结核降低肿瘤病人的细菌感染机会，肿瘤病人在治疗时常常免疫力下降某些喹诺酮类药物具有抗结核作用喹诺酮药物临床用途喹诺酮药物作用机制以DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ为作用靶点，通过与酶形成稳定的复合物而干扰细菌DNA的合成，从而抑制细菌细胞的生长和分裂。喹诺酮药物构效关系诺氟沙星（氟哌酸）化学名称：1-乙基-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1H-喹啉-3-羧酸；[1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-1H-quinoline-3-carboxylicacid]，又名氟哌酸临床用途：广谱抗菌药，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有

作用。用于治疗膀胱炎、肾盂肾炎等尿路感

染。敏感菌所致肠道、耳鼻喉科、妇科、外科和皮

肤科等感染性疾病。诺氟沙星合成方法采用硼化物与中间体喹啉羧酸酯形成鳌合物，利用4位羰基氧的P电子向硼原子的空轨道转移，增强诱导效应，激活7位氯原子并钝化6位的氟原子，可提高哌嗪缩合的收率，基本消除氯哌酸的生成。诺氟沙星合成方法化学名称:1-环丙基-6-氟-4-氧-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylicacid临床用途:虽然抗菌谱与诺氟沙星类似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、

流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄

球菌、脆弱拟杆菌等的最低抑制浓度（MIC90）为0.008-2μg/mL。另外，对耐β-内酰胺类或耐庆大霉素的病源

菌也显效。环丙沙星(Ciprofloxacin)方法一环丙沙星合成方法方法二环丙沙星合成方法化学名称:(S)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-l-基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸；(S)-9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-3,7-dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylicacid临床用途:临床上主要用于革兰氏阴性茵所致的呼吸系统、泌尿系统、

消化系统、生殖系统感染等，亦可用于免疫损伤病人的预

防感染。左氧氟沙星(levofloxacin)左氧氟沙星的合成方法：随着细菌耐药性问题日益严重，1978年杜邦公司发现具有噁唑烷酮类化合物具有良好的抗菌活性。三、噁唑烷酮类抗菌药(AntibacterialOxazolidinoneAgents)其作用机制与现有的抗菌药物不同，是作用于细菌蛋白质合成的最早期阶段。对革兰氏阳性菌及耐药肠球菌等的感染均有显著疗效。利奈唑胺（Linezolid）化学名称：(S)-N-({3-[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-2-氧-1,3-噁唑烷-5-基}

甲基)乙酰胺；

(S)-N-({3-[3-fluoro-4-(morpholin-4-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamide临床用途：临床上主要用于治疗皮肤和皮肤组织感染、肺炎及耐万

古霉素肠球菌(VRE)感染，多重耐药的G+球菌感染利奈唑胺合成方法：第二节抗结核病药（Tuberculostatics）2001至2010年，全国共发现和治疗肺结核患者828万例，耐药性肺结核的患病率十分严重。

据世界卫生组织的最新统计，2013年的全球新增结核病患者约900万，死亡达150万。其中，中国结核病的年发病人数约为98万，占全球发病的11%，位居全球第2位。抗结核病药是能抑制结核分支杆菌，并用于治疗结核病和防止结核病传播的药物。按化学结构可分为合成抗结核药及抗结核抗生素。一、合成抗结核药物（SyntheticAntitubercularAgents）

异烟肼(Isoniazid)对氨基水杨酸(para-AminosalicylicAcid)乙胺丁醇(EthambutolHydrochloride)1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从代谢拮抗学说出发，于1946年发现了对结核杆菌有选择性抑制作用的对氨基水杨酸钠（SodiumAminosalicylate），其作用机制为竞争性结合二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成发生障碍。1952年偶然发现了对结核杆菌显强大的抑制和杀灭作用的异烟肼(Isoniazid)，成为抗结核病的首选药物之一。当对氨基水杨酸钠与异烟肼联合使用时，能减少异烟肼乙酰化，从而增加异烟肼在血浆中的水平。基于此制成了复合物帕司烟肼（Pasiniazid）。异烟肼与醛缩合生成腙药用衍生物，其抗结核作用与异烟肼相似，但毒性略低，不损害肝功能。异烟肼肼基上取代基与活性的关系：吡嗪酰胺（Pyrazinamide）是烟酰胺的生物电子等排体，通过烟酰胺的抗代谢物来干扰结核杆菌的DNA合成，从而发挥抗结核作用。吡嗪酰胺结构与活性的关系：1)具有足够的亲水性以确保其血浆中浓度使药物在感染部

位被释放；2)具有一定的亲脂性以确保穿透结核菌的细胞；3)具有在作用部位易水解，而在其他部位不易被水解的特

点。乙硫异烟胺（Ethionamide）为异烟酰胺的类似物，属于二线抗结核药物。乙硫异烟胺被认为是前体药物，在体内经催化酶-过氧化酶氧化成具有活性的亚砜化合物。异烟肼(Isoniazid)化学名称:4-吡啶甲酰肼；4-pyridinecarboxylicacidhydrazide；又名雷米封(Rimifon)。临床用途：主要用于各型肺结核的进展期、溶解播散期、吸收好转期，尚可用于结核性脑膜炎和其他肺外结核等。本品常需和其他抗结核病药联合应用，以增强疗效和克服耐药菌。此外对痢疾、百日咳、麦粒肿等也有一定疗效。异烟肼为前体药物，它可被内源性的酶katG催化氧化所激活，转化为具有酰化能力的活性物质，在结核分支杆菌中的酶系统发挥作用。异烟肼作用机制：

催化酶-过氧化酶与异烟肼反应生成物异烟肼的合成方法：异烟肼的合成是以4-甲基吡啶为原料，在金属钒的催化下，与空气中的氧作用，氧化成为异烟酸；再和水合肼缩合得异烟肼。盐酸乙胺丁醇(EthambutolHydrochloride)化学名：(+)-2,2'-(1,2-乙二基二亚氨基)-双-1-丁醇二盐酸盐；2,2’-(1,2-Ethanediyl-diimino)bis-1-butanoldihydrochloride。临床用途：主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与异烟肼、链霉素合用。盐酸乙胺丁醇的合成方法：

二、抗结核抗生素（AntitubercularAntibiotics）氨基糖苷类—链霉素(Streptomycin)、

卡那霉素(Kanamycin)；大环内酰胺类—利福平(Rifamycin)、

利福喷丁(Rifapentine)等。1.氨基糖苷类抗生素链霉素是在1944年发现第一个氨基糖苷类抗生素，硫酸链霉素是第一个成功应用于临床的抗结核病药，现仍为抗结核病的常用药物。作用机制：硫酸链霉素通过与结核杆菌核蛋白30S亚基结合，使结核杆菌蛋白质的合成受到抑制。临床用途：用于治疗各种结核病，对急、慢性浸润性肺结核有很好的疗效。缺点是结核杆菌对其易产生耐药性，对第八对脑神经有显著的损害，严重时可产生眩晕、耳聋等。此外，对肾脏也有毒性。为了克服耐药性，链霉素常与对氨基水杨酸钠或异烟肼合用。2.大环内酰胺类抗生素代表药物为利福霉素(Rifamycins)，以利福霉素B为基础进行结构改造，得到了临床效果较好的利福定和利福喷丁。利福霉素类抗生素的作用机制利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的DNA依赖性RNA聚合酶(DNA-dependentRNApolymerase,DDRP)形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，从而在细菌合成RNA时，抑制初始RNA链的形成，但并不抑制RNA链的延伸。此类抗生素的作用靶点为RNA多聚酶的β-亚单位。来自其他细胞的RNA多聚酶不与其结合，故对其RNA合成没有影响。DDRP的抑制引起RNA起始链的阻断，并导致了对细菌RNA合成的抑制，从而抑制了细菌的生长。利福平(Rifampicin)化学名：3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-利福霉素；3-[[(4-methy-1-piperazinyl)imino]methyl]rifamycin；又名甲哌利福霉素。临床用途：本品与其他抗结核药联合用于各种结核病的初治与复治，包括结核性脑膜炎的治疗。第三节合成抗真菌药（AntifugalsDrugs）真菌感染是一种常见病，分为浅表真菌感染和深部真菌感染。发生在皮肤、粘膜、皮下组织被称之为浅表层感染，侵害人体的粘膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等为深部感染。抗真菌药（Antifungalagents）是指具有杀死或抑制真菌生长或繁殖的药物，用于治疗真菌感染。甾醇的生物合成途径和抗真菌药物的作用靶点合成抗真菌药物的分类——按作用机制药物分类作用于真菌膜上麦角甾醇的药物（抗生素）麦角甾醇生物合成抑制剂——唑类抗真菌药物麦角甾醇生物合成抑制剂——烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂不影响膜上麦角甾醇的药物

一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物(AgentsonErgosterolofFungiMembrane)多为多烯类抗生素，主要代表药物有：两性霉素B

(AmphotericinB)作用机制：与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致真菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。两性霉素B通过对真菌细胞膜通透性的影响使得一些药物易于进入细胞而产生协同作用。临床用途：用于治疗隐球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病，由毛霉菌、酒曲菌属、犁头霉菌属、内胞霉属和蛙粪霉属等所致的毛霉菌病，由申克孢子丝菌引起的孢子丝菌病，由烟曲菌所致的曲菌病等。二、唑类抗真菌药物(AzoleAntifungalAgents)唑类抗真菌药始于20世纪60年代末期，第一个为克霉唑（Clotrimazole）。此类药物可以治疗浅表性真菌感染和全身性真菌感染，是目前临床上治疗真菌感染的药物主流药物。唑类抗真菌药物主要有咪唑和三氮唑两类结构。1.咪唑类2.三氮唑类作用机制：唑类抗真菌药物通过抑制真菌细胞色素P-450，来抑制羊毛甾醇14位脱α-甲基成为麦角甾醇，导致14-甲基化甾醇的