新版粒缺性感染

中性粒细胞减少肿瘤患者

抗菌药物应用

IDSA指南〔InfentionsDiseasesSocietyofAmerica)1编辑ppt1997年首次发表2002年第一次更新的美国传染病学会〔InfectiousDiseasesSocietyofAmerica，IDSA〕发热和中性粒细胞减少指南2021年更新2编辑ppt目的:是用于指导化疗引起的发热和中性粒细胞减少肿瘤患者的抗菌药物使用;推荐将危险分层作为发热和中性粒细胞减少患者的治疗起点。以发热和中性粒细胞减少为表现的所有患者都应迅速无误地接受针对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原菌的抗菌治疗。3编辑ppt化疗引起中性粒细胞减少期间出现的发热可能是严重潜在性感染存在的唯一征象，因为炎症的病症和体征通常表现得不再明显。4编辑ppt

下面是本指南所要解决的12个临床问题：

Ⅰ.危险评估的作用及发热和中性粒细胞减少高危和低危患者的识别Ⅱ.初次评估期间应做的特殊检查和培养Ⅲ.适合中性粒细胞减少发热患者的经验性抗菌治疗及其治疗场所Ⅳ.发热和中性粒细胞减少期间更换抗菌药物的时机及更换方法Ⅴ.经验性抗菌治疗疗程Ⅵ.抗菌药物预防给药的时机及用药种类5编辑pptⅦ.经验性应用抗真菌治疗的作用及抗真菌用药种类Ⅷ.预防性或先发性抗真菌用药的给药时机及用药种类Ⅸ.预防性抗病毒治疗的作用及中性粒细胞减少患者呼吸道病毒的诊断与治疗Ⅹ.造血生长因子〔G-CSF或GM-CSF〕在发热和中性粒细胞减少治疗中的作用Ⅺ.中性粒细胞减少患者导管相关感染的诊断及治疗Ⅻ.治疗发热性中性粒细胞减少患者时应采取的环境保护措施6编辑ppt定义发热：指单次口温测定≥38.3℃或体温≥38.0℃持续超过1小时。防止测定直肠温度〔和直肠检查〕中性粒细胞减少：ANC＜500细胞/mm3，或以后48小时预期ANC减少至＜500细胞/mm3。7编辑ppt危险评估的作用危险评估可确定经验性抗菌治疗类型:1、口服或静脉给药2、治疗场所〔住院或门诊〕3、抗菌治疗疗程8编辑pptⅠ.发热和中性粒细胞减少高危和低危患者的识别高危患者：〔时间＞7天〕及严重中性粒细胞减少〔接受细胞毒性化疗后ANC≤100细胞/mm3〕和/或明显的内科合并病，包括低血压、肺炎、新发腹痛，或神经系统变化者认定为高危患者。首选入院接受经验性治疗.低危患者:包括预期较短〔时间≤7天〕的中性粒细胞减少，或无及少有合并病者，适合口服经验性治疗.9编辑ppt高危患者定义:1、严重中性粒细胞减少〔ANC≤100细胞/mm3〕预期持续＞7天2、有任一种内科合并病，包括但并不限于：血液动力学不稳定口腔或胃肠道粘膜炎，阻碍吞咽或引起严重的腹泻胃肠道病症，包括腹痛、恶心和呕吐，或腹泻新发的神经系统或精神状态的改变血管内导管感染，尤其是导管隧道感染新出现肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病10编辑ppt3、肝功能不全〔定义为转氨酶水平＞5×正常值〕或肾功能不全〔定义为肌酐去除率＜30mL/min)证据。11编辑ppt低危患者定义中性粒细胞减少预期在7天内消失，且无活动性内科合并病，同时还有病情稳定及充足的肝肾功能。这些低危特点最常见于实体瘤患者。不严格符合低危标准的任何患者均应按照高危患者指南进行治疗。12编辑pptMASCC系统MASCC评分＜21也可用于定义高危个体13编辑pptⅡ.初次评估期间应做的特殊检查和培养白细胞分类和血小板计数；血浆肌酐和尿素氮水平测定；电解质；肝脏转氨酶和总胆红素测定；两套血培养14编辑ppt血培养方法如果存在CVC，一套采集自存在CVC的管腔，另一套同时采集自外周静脉区；如果无CVC，应送检不同静脉穿刺处的两套血培养检查。对于体重＜40kg的患者，血培养量应限制在＜1%总血量〔通常约为70mL/kg〕最近的两项回忆性研究发现，两套血培养能检出重病患者中80%－90%的血液病原菌，而≥3套标本那么可取得＞96%的检出率15编辑ppt血培养方法如果经验性抗菌治疗后发热仍持续，那么可以每间隔2天进行1次两套血培养检查〔经导管或外周)。此外，除非患者病情发生变化，大多数专家不建议对持续发热连续每日进行血培养检查。应用经验性抗菌治疗开始退热后，对任何反复发热都应按可能新发感染进行血培养评估。16编辑ppt如有临床指征，应取得来自其他可疑感染部位的培养标本胸片检查适合于有呼吸道病症或体征的患者17编辑ppt应按病症和体征的提示进行下面

所列部位的培养，但不应常规进行便：应对腹泻患者的便标本进行艰难梭菌毒素测定。尿：尿标本培养用于提示有泌尿道感染病症或体征、插有尿管、或尿液分析结果异常时。脑脊液：脑脊液检查与培养用于疑有脑膜炎时皮肤：皮肤病变处穿刺或活检疑有感染者应进行细胞学检查、革兰氏染色和培养呼吸道标本：如果患者有排痰性咳嗽，应送检痰标本行常规细菌培养。18编辑ppt放射学检查有呼吸道病症和体征的患者应行胸部X线检查有临床指征时，应对其他部位〔头、鼻窦、腹部和盆腔〕进行CT检查。19编辑ppt血清炎症标记物研究说明，关于炎症标记物，例如C反响蛋白、白介素-6和白介素-8、原降钙素在中性粒细胞减少肿瘤患者中的应用结果并不一致。现有资料缺乏以推荐这些检查常规用于指导抗菌素的应用决策。20编辑pptⅢ.适合中性粒细胞减少发热患者

经验性抗菌治疗及其治疗场所高危患者需要住院静脉应用经验性抗菌治疗推荐单用抗假单胞菌β内酰胺类，例如头孢吡肟，碳青霉烯类〔美罗培南或亚胺培南-西司他丁〕，或哌拉西林-三唑巴坦治疗。也可在初始方案根底上联合使用其他抗菌药物〔氨基糖苷类、氟喹诺酮类、和/或万古霉素〕用作有并发症〔例如低血压和肺炎〕、疑有或确诊为抗菌素耐药时的治疗药物21编辑ppt不推荐万古霉素〔或其他抗需氧革兰氏阳性球菌活性药物〕作为发热和中性粒细胞减少时标准初始抗菌药物的一局部。有特定临床指征，包括疑为导管相关感染、皮肤和软组织感染、肺炎、或血液动力学不稳定时，应考虑应用这些药物。22编辑ppt对于有以下抗菌素耐药微生物感染危险的患者，尤其是患者病情不稳定或血培养结果阳性疑为耐药细菌感染时，可以考虑修改初始的经验性治疗耐药微生物包括MRSA、VRE、产生ESBL的革兰氏阴性细菌和产生碳青霉烯酶，包括KPC在内的微生物。23编辑ppt耐甲氧西林金黄色葡萄球菌〔MRSA〕：考虑早期加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素。耐万古霉素肠球菌〔VRE〕：考虑早期加用利奈唑胺或达托霉素。超广谱β-内酰胺酶〔ESBL〕：考虑早期应用碳青霉烯类。肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶〔KPC〕：考虑早期应用多黏菌素-黏菌素或替加环素。

24编辑ppt应对有新发病症或体征提示为感染的无发热中性粒细胞减少患者进行评估，并将其按高危患者予以对待25编辑ppt低危患者应首选在门诊或住院处接受口服或静脉经验性抗菌治疗；如果符合特定的临床标准，可将其改为门诊口服或静脉治疗；26编辑ppt低危患者ⅰ.口服经验性治疗推荐环丙沙星联合阿莫西林-克拉维酸。其他口服药物，包括左氧氟沙星，或单用环丙沙星，或环丙沙星联合克林霉素研究较少，但经常使用。ⅱ.接受氟喹诺酮预防的患者不应再使用氟喹诺酮类药物进行口服经验性治疗。iii.有持续性发热或感染恶化的病症体征者需再次住院或延长住院时间。27编辑ppt总那么初始经验性抗菌治疗的目的是要预防细菌病原体所引起的严重并发症及死亡，直至有可用于指导更为准确选择抗菌药物的血培养结果出现然而，最近的一项涉及＞2000名患者的前瞻性观察研究揭示，仅有23%的发热性中性粒细胞减少与菌血症有关革兰氏阳性、革兰氏阴性和多种细菌菌血症的发生频率分别约为57%、34%和9%。尽管革兰氏阳性微生物别离株比革兰氏阴性微生物别离株更为常见，但革兰氏阴性菌血症的死亡率较高〔5%比18%〕。28编辑ppt铜绿假单胞菌感染有关的死亡率尤其高，覆盖铜绿假单胞菌仍是当下初始经验性抗菌治疗的重要组成局部即使血培养仍旧阴性，经验性抗菌素还是被认为对于覆盖可能的隐性感染至关重要29编辑ppt我们的目标是要覆盖可迅速引起某一患者严重或威胁生命感染的最可能的和最有毒力的病原菌。这可能需要包括多药联合和单一用药在内的多种抗菌治疗方案经验性抗菌药物的最终选定应基于患者的危险状况〔低危或高危〕；感染的局部病症或体征，例如肺部浸润或蜂窝织炎；尤其是引起中性粒细胞减少患者感染病原菌的流行病学趋势，特别要关注地区甚至个体患者的细菌定植和耐药模式。30编辑ppt高危患者的初始用抗菌素高危患者静脉应用覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰氏阴性病原菌的广谱抗菌素治疗。单用抗假单胞菌β内酰胺类药物，例如头孢吡肟、碳青霉烯类〔亚胺培南-西司他丁或美罗培南〕，或哌拉西林-三唑巴坦，每种药物与多药联合同样有效，被推荐用于一线治疗31编辑ppt高危患者的初始用抗菌素万古霉素不是发热和中性粒细胞减少经验性抗菌治疗标准的一局部。尽管革兰氏阳性微生物为发热和中性粒细胞减少期间菌血症的主要原因，但比较经验性治疗与用或不用万古霉素作为初始经验性治疗组成局部的随机研究并未显示出发热时间或总死亡率有明显的降低。凝固酶阴性葡萄球菌是中性粒细胞减少患者中最为常见的菌血症病因，作为弱病原菌很少引起病情迅速恶化，因此在出现发热时，通常无需紧急应用万古霉素治疗这类感染32编辑ppt高危患者的初始用抗菌素在一些特定情形下，需要在发热和中性粒细胞减少的初始经验性用药中加用万古霉素〔或另一种有较强革兰氏阳性菌覆盖的药物〕单药治疗，包括头孢吡肟、碳青霉烯类和哌拉西林三唑巴坦，都可很好地覆盖草绿色链球菌，足以治疗有口腔黏膜炎的发热性中性粒细胞减少患者，而无需加用万古霉素因病情原因将万古霉素或其他抗革兰氏阳性活性药物参加到初始治疗时，如果在患者中未发现敏感细菌，那么应在2－3天后中断治疗。33编辑ppt经验性治疗中加用抗革兰氏阳性

微生物活性药物的适应证34编辑ppt低危患者的初始抗菌素应用对于仔细选择的中性粒细胞减少期间并发症低危的发热性中性粒细胞减少成人患者，其初始治疗可使用口服广谱抗菌素在两项大型抚慰剂对照研究中，经验性联合口服环丙沙星和阿莫西林-克拉维酸治疗的低危患者预后与静脉应用抗菌素治疗的患者相当.35编辑ppt在一项大型系列研究中，门诊口服治疗的低危发热和中性粒细胞减少患者中有80%治疗成功，20%需要再次住院，主要是因为持续性发热预测再住院的因素包括年龄＞70岁，黏膜炎＞2级、体力状况较差和开始出现发热时ANC＜100细胞/mm3。36编辑ppt如果给予门诊治疗，那么需要密切观察并保证每周7天，每天24小时都能得到及时恰当的医疗护理。病情加重的患者最好能在1小时内到达当地的医疗机构。反复发热或出现新的感染征象必需再次住院，按标准的静脉广谱抗菌素经验性用药惯例进行治疗。37编辑ppt38编辑pptⅣ.更换抗菌药物的时机及更换方法更改初始抗菌治疗方案应在临床和微生物学资料指导下进行极少需要对病情稳定但有无法解释的持续发热患者进行初始抗菌药物的经验性更换。如果发现感染，那么应相应地调整抗菌药物已证实的临床和/或微生物感染应接受适合于感染部位和对所别离出的微生物敏感的抗菌药物治疗39编辑pptⅣ.更换抗菌药物的时机及更换方法如果首先应用万古霉素或其他覆盖革兰氏阳性微生物的抗菌药物，那么在未发现革兰氏阳性微生物感染证据时应予给药2天后停用中性粒细胞减少性发热患者初始应用标准剂量的抗菌药物治疗后血液动力学仍不稳定者，应使用抗菌谱广，包括覆盖耐药革兰氏阴性、革兰氏阳性和厌氧细菌及真菌在内的抗菌药物40编辑pptⅣ.更换抗菌药物的时机及更换方法初始静脉或口服应用抗菌素治疗的低危住院患者，在病情稳定的情况下，可以简化其治疗方法：

1、患者病情稳定且胃肠道吸收良好，可以将抗菌药物由静脉应用改为口服用药。

2、只要确保每天有适当的随访时间，符合低危标准的适合住院患者可转为门诊静脉或口服抗菌素治疗。如果发热持续或于门诊治疗48小时后再发，建议再次住院，按高危患者进行治疗。41编辑pptⅣ.更换抗菌药物的时机及更换方法对有持续性发热、接受4－7天广谱抗菌素治疗且未找到感染源的高危患者，应考虑经验性抗真菌覆盖〔A-Ⅱ〕42编辑ppt证据总结造血系统恶性肿瘤患者，包括HSCT患者的退热中位时间大约为5天实体瘤的低危患者，其退热的中位时间为2天病情稳定患者仅有持续性发热极少提示需要改换抗菌治疗用药应在病情变化或培养结果的指导下加用特异性抗菌药物或改变初始治疗药物，而不是仅凭发热类型来决定。43编辑ppt无法解释的发热患者对初始经验性治疗有效但却有无法解释的发热患者应继续初始治疗直至ANC恢复＞500细胞/mm3。如果开始静脉应用抗菌素，符合低危标准和能耐受口服药物的患者适合过渡到联合口服抗菌素治疗。44编辑ppt45编辑ppt尽管应用经验性抗菌治疗，但反复或持续发热＞3天，应立即进行全面的检查，包括一套新的血培养检查和按病症提示进行的其他诊断性检查，以查找感染源。对于反复或持续性发热患者，也应考虑到非感染源的可能，例如药物相关性发热、血栓性静脉炎、潜在的肿瘤自身、或大血肿的血液吸收在许多情形下，找不到持续性发热的来源，但当ANC增至500细胞/mm3时，患者会自行退热46编辑ppt有持续性发热但无明显来源的血液动力学不稳定性中性粒细胞减少患者，应将其抗菌方案扩展至确保能足够覆盖耐药性革兰氏阴性和革兰氏阳性微生物以及厌氧菌。这可通过将初始用头孢菌素改为一种抗铜绿假单胞菌的碳青霉烯类，例如亚胺培南或美罗培南，也可以立即加用一种氨基糖苷类、环丙沙星或氨曲南和万古霉素来实现。47编辑ppt确诊感染革兰氏阴性菌血行感染开始治疗时可首选β内酰胺类或碳青霉烯类联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类，以针对可能的多药耐药病原菌提供最初的广谱覆盖一旦患者病情稳定并体外药敏感结果，抗菌素治疗可减为β内酰胺类单药治疗，这对于中性粒细胞减少期间的大多数单纯性菌血症来讲足够48编辑ppt确诊感染对于有革兰氏阳性血液别离株或皮肤和软组织感染患者，推荐在治疗方案中早期参加万古霉素〔或利奈唑胺，或达托霉素〕直至取得别离得到的微生物药物敏感性结果。高危患者的口腔溃疡或食道炎病症可能提示HSV或念珠菌性食道炎感染，因此经验性加用阿昔洛韦和/或氟康唑，或另一种抗真菌药物是恰当的49编辑pptⅤ.经验性抗菌治疗疗程对于有临床或微生物学感染证据的患者，疗程取决于特定的微生物和感染部位；适当的抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞减少期间〔直至ANC≥500细胞/mm3〕，如临床需要，用药时间可再延长对无法解释的发热患者，建议初始治疗持续至骨髓有明显的恢复迹象；一般终点是ANC增加超过500细胞/mm350编辑pptⅤ.经验性抗菌治疗疗程如果适当的疗程已经结束、已证实感染的所有病症和体征消失、仍旧有中性粒细胞减少的患者，可以再次口服氟喹诺酮类预防性用药直至骨髓恢复51编辑ppt低危患者确诊感染的低危患者中，持续抗生素治疗直至发热和中性粒细胞减少消失是标准治疗方案。对于已开始静脉抗生素治疗的患者，降序给药至口服环丙沙星联合阿莫西林-克拉维酸方案推荐用于治疗3天后发热消失，病情稳定，且无可识别的感染或培养结果阳性的低危患者对于经验性抗生素治疗3天后的热退低危患者，存在骨髓立即恢复的证据时可在ANC到达500细胞/mm3前直接中止广谱抗生素治疗。52编辑ppt高危患者强烈不鼓励早期中止抗生素治疗复杂、持续性骨髓抑制且未发现感染源的患者应继续应用抗生素治疗直至出现骨髓恢复的证据。53编辑pptⅥ.抗菌药物预防给药的时机及用药种类对预期持续时间较长及严重的中性粒细胞减少〔ANC≤100细胞/mm3超过7天〕高危患者，考虑氟喹诺酮类预防性用药通常不推荐氟喹诺酮预防性用药中加用抗革兰氏阳性菌活性药物对于预期中性粒细胞减少＜7天的低危患者，不推荐预防性抗菌用药54编辑pptⅦ.经验性或先发性应用抗真菌治疗的作用及抗真菌用药种类高危对于应用抗菌素4－7天后仍有持续性或反复发热的患者，以及中性粒细胞减少总时间预期＞7天者，应考虑经验性抗真菌治疗及进行侵袭性真菌感染的调查已经接受预防性抗真菌用药的患者，现有资料缺乏以推荐特别的经验性抗真菌药物，但可以考虑换用另外一种不同种类的抗真菌药物静脉给药低危患者的侵袭性真菌感染发生危险低，因此不推荐常规应用经验性抗真菌治疗55编辑pptⅦ.经验性或先发性应用抗真菌治疗的作用及抗真菌用药种类“经验性〞抗真菌治疗是指在第一次出现真菌感染的可能临床证据〔通常表现为经验性抗菌素治疗4天或之后发生持续性或反复性发热〕时开始应用抗真菌药物。“先发性〞抗真菌治疗是指对其他检查〔例如血清学检测结果或胸部CT检查〕提示有侵袭性真菌感染的患者采用更有针对性、相对窄谱的治疗。56编辑ppt经验治疗

白色念珠菌感染酵母菌〔主要是白色念珠菌〕和霉菌常引起感染，表现为长期中性粒细胞减少患者的持续或反复发热，但一般不会引起中性粒细胞减少期间的初始发热由于念珠菌属普遍定植于人类黏膜外表，因此在黏膜屏障受损时可引发血行感染吡咯类预防，主要是氟康唑，能明显减少某些高危肿瘤患者的侵袭性念珠菌感染，氟康唑缺少抗侵袭性霉菌感染活性，因此其仅用于念珠菌感染的预防。57编辑ppt侵袭性霉菌感染侵袭性霉菌感染，包括曲霉菌病〔最常见的侵袭性霉菌感染〕、接合菌病和镰刀菌病，几乎总是发生于持续时间超过10－15天的严重中性粒细胞减少〔≤100细胞/mm3〕高危患者中。危险最大的是急性髓样白血病治疗患者，其侵袭性霉菌感染发生率大于淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者20倍发热可能是侵袭性真菌感染的唯一征象；经验性抗真菌治疗为标准治疗方法；58编辑ppt考虑到发热是侵袭性真菌感染的一种明显的非特异性指标，对仅表现为发热的每位中性粒细胞减少患者是否真正需要经验性抗真菌治疗尚存质疑。经验性抗真菌治疗药物的选择取决于可能的真菌病原菌、药物毒性及费用。两性霉素B去氧胆酸盐〔多烯类抗真菌药物〕一直是标准的经验性治疗选择；其他抗真菌药物：脂质体两性霉素B、两性霉素B胶体分散剂及脂质复合体，伊曲康唑或伏立康唑〔具有抗霉菌活性的吡咯类药物〕和卡泊芬净59编辑ppt先发性治疗

评估：1、菌抗原或DNA的血清学检测(1)、β-〔1-3〕-D葡聚糖(2)、半乳甘露聚糖2、高分辨率胸部CT检查

60编辑pptβ-〔1-3〕-D葡聚糖检测可发现大多数相关的真菌病原菌，包括念珠菌属、曲霉菌属、肺孢菌属和镰刀菌属半乳甘露聚糖检测仅能发现曲霉菌属〔和青霉属，美国的一种罕见病原菌〕，不能检测其他致病性真菌61编辑pptⅧ.预防性抗真菌用药的给药时机及用药种类抗念珠菌感染预防给药推荐用于侵袭性念珠菌感染危险高的患者人群，例如HSCT受者、因急性白血病接受密集缓解-诱导或解救诱导化疗患者〔A-Ⅰ〕。氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、米卡芬净和卡泊芬净都是可选用药对于≥13岁、正接受密集化疗、不预防用药侵袭性曲霉菌感染发生危险高的AML/MDS选定患者，应考虑使用泊沙康唑作为抗侵袭性曲霉菌感染的预防用药预防性抗真菌用药不推荐用于预期中性粒细胞减少＜7天的患者62编辑ppt63编辑pptⅩ.造血生长因子〔G-CSF或GM-CSF〕在发热和中性粒细胞减少治疗中的作用应考虑对发热和中性粒细胞减少预期危险≥20%的患者预防性使用粒细胞集落刺激因子CSFs一般不推荐用于确诊的发热和中性粒细胞减少治疗如果危险≤10%，获益较低，通常不推荐应用CSFs。如果考虑应用，CSF治疗应在化疗结束后立即开始。64编辑pptⅪ.中性粒细胞减少患者导管相关感染的诊断及治疗对同时取自CVC和静脉的标本所进行定量血培养