精细有机合成化学与工艺学课件第11章酰化

第11章酰化12/22/2023111.1概述

有机化合物分子中与碳原子、氮原子、氧原子或硫原子相连的氢被酰基取代的反应叫做酰化反应。

酰基指的是从含氧的无机酸和有机酸的分子中除去一个或几个羟基后剩余的基团。一、定义

酰基酰化剂12/22/20232硫酸硫酰基砜基羰基碳酰基（羧基）碳酸甲酰基（醛基）甲酸乙酰基乙酸苯磺酰基苯甲酰基12/22/20233二、酰化试剂及反应的活泼性（1）羧酸

RCOOH,HCOOH,CH3COOH,HOOCCOOH·2H2O（2）酸酐

CO2(碳酸酐)CO(甲酸酐)常用酰化剂12/22/20234（3）酰氯（4）羧酸酯

ClCH2COOC2H5,CH3COCH2COOC2H5（5）酰胺（6）其他：如双乙烯酮、二硫化碳12/22/20235不同类型酰化试剂的活性δ1+δ2+δ3+<<∴活性：酰氯＞酸酐＞羧酸＜12/22/2023611.2N-酰化

N-酰化反应是胺类化合物与酰化剂反应，在氨基的氮原子上引入酰基而成为酰胺衍生物，是有机合成中一种常用的方法。常用酰化剂：羧酸：甲酸、乙酸、2-羟基-3-萘甲酸(2,3-酸)羧酸酐：乙酐、邻苯二甲酸酐酰氯：乙酰氯、光气酯、烯酮类化合物胺类的酰化反应有两种目的：1、永久性酰化：即将酰基保留在最终产物中，如活性染料、冰染色酚等，以赋予染料或其他有机化合物某些新的性能。2、临时性酰化：即为了保护氨基，亦即在氨基上暂时引入一个酰基，然后再进行其他有机合成反应，最后再水解脱除原先引入的酰基。12/22/2023712/22/2023812/22/20239——引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反应例3

扑热息痛（对羟基乙酰苯胺）的合成（一种解热镇痛药），其制备经过乙酰基化反应12/22/202310思考题：12/22/202311

N-酰化反应的反应历程过渡配合物12/22/202312一、N-酰化反应历程胺类酰化反应的一般规律：1、伯胺＞仲胺；脂肪胺＞芳香胺；无空间阻碍胺＞有中间阻碍胺。2、在芳香族胺类化合物中，芳环上有给电基时，反应活性增加；反之，有吸电子基时，则反应活性下降；3、羧酸、酸酐和酰氯等都是常用的酰化剂，当它们具有相同的烷是R时，酰化反应活性的大小次序为：酰氯＞酸酐＞酯＞酰胺

4、脂肪族酰化剂的反应活性随着烷基碳链的增长而减弱。5、芳香族酰氯的反应活性较脂肪族酰氯为低。6、对于酯类，凡由强酸形成的酯，常用作烷化剂；凡由弱酸形成的酯，才可作酰化剂；12/22/202313二、N-酰化反应工艺1、用羧酸的N-酰化Ⅰ特点（1）最常用、最便宜的酰化剂。较多用于保护性酰化（2）反应活性弱，一般只有引入较简单的酰基时才使用如：甲酰基、乙酰基

适用于碱性较强的胺类的酰化（3）反应可逆

A：RCOOH过量

B：脱水（4）为加速反应，可加入少量的强酸催化注意移去反应生成水的方法：1、反应精馏脱水酰化法；举例2、溶剂共沸蒸馏脱水酰化法；溶剂（甲苯、二甲苯）共沸蒸馏脱水法；3、高温熔融脱水酰化法。将胺及羧酸的蒸汽通入热至280℃的硅胶或200℃的三氧化二铝上进行气固相酰化反应。如：乙酰胺、丙酰胺等的制备。4、如果反应物羧酸和胺类均不挥发，则可直接加热反应物料蒸出水分；5、采用化学脱水剂（如：五氧化二磷、三氯氧磷、三氯化磷等；）用酸酐的N酰化12/22/202314注意事项：（1）质子可与－NH2结合成铵盐，从而阻碍－NH2与酰化试剂的反应，因此必须适当控制反应介质的酸碱度。（2）为防止羧酸的腐蚀，应选用铅质或搪瓷反应釜11.2N-酰化

12/22/202315Ⅱ常用工艺

1:1.3-1.5N－乙酰苯胺反应结束后蒸出多余的乙酸苯胺与冰乙酸以1:1.3～1.5T=118℃蒸出乙酸N-乙酰苯胺（1）12/22/202316用途：解热镇痛药用途：染料、医药中间体移除反应生成水12/22/2023172、用羧酸酐的N-酰化Ⅰ特点（1）活性高于－COOH，但价格比－COOH贵，多用于活性较低的氨基或－OH的酰化。（2）常用的酸酐：乙酐、邻苯二甲酸酐

（3）无水生成，反应不可逆；（4）在低温条件下，酐的水解较慢，故用乙酐酰化时可以在水介质中进行，反应温度20-90℃，不需要催化剂；（3）但对于有较多吸电子基团的芳胺或空间位阻大的芳胺，需要少量的强酸作催化剂。12/22/202318（1）60～65℃，保温2h（2）石脑油80～85℃，保温2h（3）NO2石脑油又称（petroleumnaphthaligroin）粗汽油：一般含烷烃55.4%、单环烷烃30.3%、双环烷烃2.4%、烷基苯11.7%、苯0.1%、茚满和萘满0.1%。平均分子量为114，密度为0.76g/cm3，爆炸极限1.2%~6.0%。12/22/202319（4）二元胺的N-酰化对于二元胺，如果仅需要酰化其中的一个氨基时，可以先用等摩尔比的盐酸，使二元胺中的一个氨基成为盐酸盐，加以保护，然后再酰化。·12/22/202320（5）氨基酚类的N-酰化H酸乙酰化H酸r酸N-乙酰基r酸12/22/2023213、用酰氯的N-酰化反应特点：（1）最强的酰化剂，反应不可逆；（2）反应放热，常在冰冻条件下反应或使用溶剂稀释以减缓反应速度；常用溶剂：水、氯仿、乙酸、二氯乙烷、苯、甲苯等（3）采用缚酸剂－碱：NaOH、Na2CO3、NaHCO3、三甲胺、三乙胺、吡啶等12/22/202322Ⅰ用羧酸酰氯酰化酰氯作酰化剂适宜向－NH2上引入长链酰基：

操作：将3，4-二氯苯胺溶于含吡啶的二氯乙烷溶剂中，加入壬基酰氯，在室温即能完成反应。12/22/202323一种非常活泼的酰化剂，反应在低稳下即可完成；特别适用于空间位阻较大的胺类。J酸（6-氨基-1-萘酚-3-磺酸）12/22/20232412/22/202325Ⅱ用芳羧酸加三氯化磷的N-酰化目的：避免将芳羧酸制成工业品的芳羧酸，直接在酰化反应物中加入三氯化磷的方法。应用：2-羟基萘-3-甲酸（简称2,3-酸）12/22/202326芳胺酰化产物名称色酚AS色酚AS-D色酚AS-RL色酚AS-BO12/22/202327酸式法：①反应体系中加入PCl3，2,3-酸：PCl3＝1:0.4②-OH供电基团使邻位羧基活性下降，加入PCl3，2,3-酸和PCl3生成。工艺流程12/22/2023281-酸悬浮液槽；2-无水苯胺槽3-酰化槽；4-回流冷凝器5-氯苯及三氯化磷混合物计量槽冰染色酚AS生产工艺简介:主要生产过程：原料的干燥→PCl3与氯苯的混合→配制2,3-酸在氯苯中的悬浮液→在PCl3存在下2,3-酸与苯胺的酰化。外观为米黄色或微红色粉末，熔点243~244℃，在氢氧化钠溶液中呈黄色液体，不溶于水和碳酸钠溶液，微溶于乙醇，可溶于热硝基苯中，对空气较敏感。12/22/202329注意事项：①物料应该干燥；②氯苯共沸去水；③芳胺过量5-10％；④HCl去吸收，搪瓷设备；⑤反应终点：130℃无HCl放出。12/22/202330钠盐酰化法：氯苯35～40℃氯苯118～120℃12/22/202331Ⅲ用芳磺酰氯的N-酰化常用的这类酰氯有：芳香族酰化剂的活性低于脂肪族酰氯，一般不易水解，因而可以在弱碱性介质（用碳酸钠或氢氧化钠）中直接滴加酰化剂进行反应。12/22/202332幻灯片3912/22/202333Ⅳ用三聚氰酰氯的N-酰化别名：2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪;三聚氰酰氯;氰脲酰氯应用一：荧光增白剂VBL的制备。P28012/22/2023340～5℃,PH5～7,Na2CO312～30℃,PH6～7.5,Na2CO380℃,8～9,Na2CO312/22/202335碳酰氯（光气）

Ⅴ用光气（COCl2）酰化(1)在水介质中的酰化(2)在有机溶剂中的酰化（甲苯、氯苯、邻二氯苯等）产品：（1）氨基甲酰氯衍生物的制备（2）异氰酸酯的制备

（3）脲类衍生物的制备氨基甲酰氯氨基甲酸酯12/22/202336（1）在水介质中酰化（脲类衍生物的制备）（J酸）（猩红酸）6,6'-(1,3-亚脲基)双(1,1'-萘酚)-3,3'-磺酸12/22/202337例：异氰酸酯的合成及应用——合成芳香族伯胺与碳酰氯（俗称光气）依次进行酰化、脱氯化氢生成异氰酸酯。（2）在有机溶剂（甲苯、氯苯、邻二氯苯）中酰化12/22/202338——性质异氰酸酯可视为异氰酸H－N＝C＝O(氰酸H－O－CN)中的氢被烃基取代的产物。由于分子中有累积双键，化学性质十分活泼，易与水、醇、酚和胺等含有活泼氢的化合物反应12/22/2023398-1N-酰化反应——应用异氰酸酯是合成树脂的重要原料。例：甲苯二异氰酸酯（TDI）与二元醇作用，可得聚氨基甲酸酯（聚氨酯树脂）聚合时，添加少量水，某些二异氰酸酯与水生成二胺和二氧化碳。CO2气泡保留在聚合体中，产品呈海绵状。此即聚氨酯泡沫塑料12/22/202340（1）酰化活性高；（2）酰化剂成本低廉；（3）酰化收率高，产品质量好；（4）双乙烯酮生产工艺复杂，设备投资高。Ⅵ用双乙烯酮的N-酰化12/22/202341五、N-酰化反应终点的控制1、在芳胺的酰化产物中，末反应的芳胺能够发生重氮化，而酰化物则不能。利用这一特性可在滤纸上作渗圈试验，定性检查酰化终点。2、利用重氮化方法也可以进行定量测定，用标准亚硝酸钠溶液滴定未反应的芳胺，控制其含量在0.5％以下。12/22/202342六、酰基的水解酰胺在一定条件下可以水解，生成相应的羧酸和胺：酰胺的水解是对酰胺基的羰基亲核取代：（1）酰胺基对水解的稳定性顺序甲酰胺的稳定性最小，从经济观点，对于保护性酰化，应该首选甲酰基或乙酰基12/22/202343（2）水解条件A、碱性条件：采用NaOH水溶液，对有些加热后仍然不溶的胺，可采用NaOH的醇－水溶液B、酸性水解：多用稀盐酸，有时加入少量的硫酸以加速水解。水解一般取物料的回流温度。对于有些难水解的酰胺（2，6－二甲基乙酰苯胺、3，4－二硝基乙酰－1-萘胺等），可以加入三氟化硼、甲醇等一起回流C、要求考虑酰胺键的稳定性和芳胺本身的稳定性D、采用碱性条件，对设备的腐蚀小，但产物在碱性、高温下易氧化，不如在酸中稳定E、采用酸性条件水解，对设备的腐蚀较严重

12/22/202344醇或酚分子中的羟基氢原子被酰基取代而生成酯的反应，叫做O-酰化反应，也叫做酯化反应。反应通式11.3O-酰化（酯化）

12/22/202345制备各类酯化合物的反应通式：12/22/20234612/22/20234711.3.1用羧酸的酯化用羧酸和醇合成酯类的反应通式：反应特点：1、反应原料易得，应用广泛；2、醇类中，伯醇的酯化产率较高，仲醇较低，而叔醇和酚类直接酯化的产率甚低；3、羧酸为弱酰化剂，需少量酸性催化剂存在，使醇和羧酸加热回流；4、反应可逆，有水生成需移除反应生成的水。12/22/202348用羧酸的酯化是一个可逆反应，即移除反应生成水的方法：1、利用共沸蒸馏，即加入苯、甲苯、二甲苯、氯仿或四氯化碳等溶剂；2、添加脱水剂；3、如果酯的沸点低于酸、醇和水，也可不断蒸出酯，使平衡不断右移，完成酯化反应，如制备甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯等。12/22/202349一、反应历程随着羧酸和醇的结构以及反应条件的不同，酯化反应的机理不同。伯醇和仲醇用羧酸的酯化一般是在质子酸的催化作用下，按双分子反应历程进行的：：这个机理可以概括为：酰氧键断裂。即：12/22/202350叔醇的酯化反应经实验证实是按照烷氧键断裂的方式进行的：即：12/22/2023511、羧酸的结构羧酸的结构对平衡常数的影响不如醇显著。一般说来，其影响规律与醇有相反的倾向，即平衡常数随羧酸分子中碳链的增长或支链的增加而增加，但酰化反应速度随空间阻碍的增加而明显下降。二、影响因素12/22/202352表11-1异丁醇与各种酸的酯化反应转化率、平衡常数（等摩尔配比，155℃）12/22/202353二、影响因素2、醇或酚的结构（1）伯醇>仲醇>叔醇>酚（酯化速度）（2）无位阻>有位阻（3）叔醇和酚的酯化一般不用羧酸12/22/202354表11-2乙酸与各种醇的酯化反应转化率、平衡常数（等摩尔配比，155℃）12/22/2023553、酯化催化剂常用的酸性催化剂为浓硫酸、盐酸或苯磺酸，此外也可选用锡盐（氧化亚锡或草酸亚锡）、有机钛酸酯（钛酸四烃基酯）、硅胶（甲醇与邻苯二甲酸酐的气固相流化床酯化的催化剂）、732#聚苯乙烯磺酸型阳离子交换树脂。注意：使用浓硫酸作催化剂时，脱水温度不宜超过160℃。12/22/202356三、用羧酸的酯化方法生产事例1、用过量低碳醇2、从酯化混合物中蒸出酯3、从酯化混合物中蒸出生成的水,主要针对不易挥发的酯。4、共沸精馏蒸水法反应特点：可逆提高酯收率的方式：用酸酐的酯化12/22/2023571、用过量低碳醇2、从酯化混合物中蒸出酯此法只适用于酯化反应中酯的沸点最低的情况。即只适用于制备甲酸乙酯、甲酸丙酯和乙酸乙酯等。3、从酯化混合物中蒸出生成的水,主要针对不易挥发的酯。12/22/202358四、用羧酸酐的酯化用羧酸酐和醇合成酯类的反应通式：反应特点：1、酸酐为较强酰化剂，适用于较难反应的酚类及空间阻碍较大的叔羟基衍生物的直接酯化；2、反应没有水生成，不可逆；3、为了加速反应的进行，可加酸性或碱性催化剂。常用的酸性催化剂为硫酸、高氯酸、氯化锌、三氯化铁、吡啶、无水乙酸钠、对甲苯磺酸或叔胺等，其中以硫酸、吡啶和无水乙酸钠最为常用12/22/202359单酯的制备只利用酸酐中的一个羧基，反应不生成水，是一个不可逆反应，可在较温和条件下进行。OHOH12/22/202360双酯的制备：用环状酸酐可制取双酯，反应分两步进行：第一步：生成单酯；第二步：由单酯生成双酯。例如：双酯的制备在双酯中最重要的是邻苯二甲酸的各种二烷基酯，它们都是重要的增塑剂。12/22/202361五、用酰氯的酯化用酰氯和醇合成酯类的反应通式：反应特点：1、酰氯为强酰化剂，适用于较难反应的酚类及空间阻碍较大的叔羟基衍生物的直接酯化；2、反应有HCl生成，不可逆；3、脂肪族酰氯的活性通常比芳香族酰氯为高，尤以乙酰氯为高；凡是对HCl较为敏感的醇类，特别是叔醇，要加适量碱，如碳酸钠、乙酸钠、吡啶、三乙胺等，一般分批加碱。12/22/202362六、酯交换法酯的交换反应可按下式三种类型进行，交换酸解醇解12/22/202363（一）酯的醇解反应特点：1、一般总是把酯分子中的伯醇基由另一高沸点的伯醇基所替代，甚至还可以由仲醇基所替代。2、醇解反应是可逆反应，为使反应向右方进行，一般常用过量的反应醇，或将反应生成的醇不断地蒸出，以完善酯交换反应。3、酯的醇解反应可用酸(硫酸、干燥氯化氢或对甲苯磺酸)或碱(通常是醇钠)催化。12/22/202364酸催化的醇解反应历程如下：碱催化的醇解反应历程如下：注意：催化剂的选择主要取决于醇的性质，如用的是含有碱性基团的醇或叔醇，则宜选用醇钠作为催化剂12/22/202365应用举例:12/22/202366（二）酯的酸解该方法特别适用于合成二元酸单酯及羧酸乙烯酯等例如：12/22/202367（三）酯的互换条件：反应生成的酯中至少有一种酯(如RCOOR’’’)的沸点要比另一种酯(R”COOR’)低得多。例如：12/22/202368七、烯酮法此法的产率较高，常用来合成乙酸酯。反应可用酸或碱来催化。酸性催化剂可用硫酸、对甲苯磺酸等；碱性催化剂中以叔丁醇钾较好。对于某些反应活性较差的叔醇及酚类，如与乙烯酮反应，均能制得相应的乙酸酯，其结果也较好。当含有α-氢的醛或酮与乙烯酮反应也能生成乙酸烯醇酯。例如：12/22/202369乙烯酮的二聚体，即双乙烯酮，也有很高的反应活性，在酸或碱的催化下，双乙烯酮与醇能反应生成β-酮酸叔丁酯。此法不仅产率较高，而且还可以合成用其他方法难以制取的β-酮酸叔丁酯。双乙烯酮是一种重要的有机合成原料，可用于生产多种精细化工中间体，广泛应用于医药、农药、染料、食品和饲料等领域。

双乙烯酮是反应性强的有机合成基础原料，它不但是用来合成通常的乙酰乙酸衍生物，而且广泛用于各种有机化合物。

双乙烯酮是重要的精细化工中间体，由于其下游产品开发力度不断加大，应用领域不断拓展，因此市场前景广阔。12/22/20237012/22/202371八、用腈或酰胺的酯化在硫酸或氯化氢作用下，腈与醇共热即可直接成为酯：例如：12/22/20237211-4C-酰化反应a、C-酰化是在芳香环上引入酰基，制备芳酮或芳醛的反应过程。b、以酰卤或酸酐为酰化剂c、以路易斯酸或质子酸等为催化剂当R＝H，产物为醛；其他为酮

混酸过量冰乙酸乙酐无水ZnCl2浓盐酸回流12/22/202373一、C-酰化反应历程以酰氯为酰化剂，以三氯化铝为催化剂为例：：....：：AB：AB-12/22/202374芳酮与三氯化铝的配合物遇水即分解为芳酮：说明：无论是哪一种反应历程，生成的芳酮总是与三氯化铝形成摩尔比为1:1的配合物，而与芳酮结合的三氯化铝不再具有催化作用。因此C-酰化反应时，每摩尔酰氯在理论上要消耗1摩尔三氯化铝，而实际上三氯化铝用量还要过量10％～50％。12/22/202375：以酸酐为酰化剂，以三氯化铝为催化剂为例：·要使酸酐中的两个酰基都参加反应，每摩尔酸酐理论上要消耗3摩尔AlCl3。思考题:在Friedel－Crafls反应制备苯乙酮的实验中，原料为无水AlCl3和苯、新蒸过的乙酐。试回答：（1）写出反应式。（2）为什么无水AlCl3与乙酐的摩尔比要大于2:1。12/22/202376二、C-酰化反应的影响因素1、被酰化物的结构（1）芳环上已有取代基的影响。当芳环上含有邻对位定位基时，引入酰基的位置主要是该取代基的对位，如对位已被占据，则酰基进入邻位。当芳环上有硝基或磺基时，不能再进行酰化反应。当芳环上引入第一个酰基后，很难再引入第二个酰基。对于稠环类芳烃，如萘则在两个芳环上可分别引入一个酰基。在杂环化合物中，富π电子的呋喃、噻吩和吡咯，易进行C-酰化反应；缺π电子的吡啶、嘧啶等，很难C-酰化反应。酰基一般进入杂原子的α位，如果α位被占据则进入β位。举例12/22/202377AlCl3+212/22/2023782、酰化剂的结构（1）常用酰化剂：酰氯、酸酐、羧酸及烯酮（2）使用不同的催化剂进行酰化时，各种酰氯的反应活性顺序不尽相同，没有明确的规律。如甲苯的酰化反应：AlCl3TiCl4(C2H5)2CHCOClCH3COClCH3CH2CH2COClCH3CH2COClCH3COCl（3）酸酐中常用的有：12/22/202379A：吸电基：D：给电基12/22/20238012/22/2023813、催化剂

C-酰化反应中常用催化剂有路易斯酸和质子酸，其作用是为了增强酰基碳原子上的正电荷，提高进攻试剂的反应能力。路易斯酸的催化活性大小次序为：质子酸的催化活性大小次序为：12/22/20238212/22/2023834、溶剂（1）用过量的低沸点芳烃作溶剂：：12/22/202384（2）用过量的酰化剂作溶剂.12/22/202385（3）选择合适的溶剂如果反应组分均不是液态的，则要选用溶剂，常用的有硝基苯、二硫化碳、二氯乙烷、四氯乙烷、二氯甲烷、四氯化碳、石油醚及氯代烃等。选择酰化反应的溶剂时，应注意溶剂对催化剂活性的影响。12/22/202386（4）溶剂会影响酰基进入芳环的位置12/22/2023875、三氯化铝的质量与加入方式工业化过程中为避免三氯化铝的水解，一般采取以下两种措施：（1）进行氮气置换反应器后加三氯化铝；（2）三氯化铝整包装投入以避免剩余物料水解，其余原料的加料量以三氯化铝为计算基准。6、反应温度与时间12/22/202388三、C-酰化工艺AlCl3+2例：萘的C-酰化过量的苯甲酰氯无水AlCl3T=65℃缓慢加萘粉维持反应10h1、用酰氯的C-酰化反应12/22/2023892、用羧酸酐的C-酰化反应12/22/202390本章作业思考题：11-1；11-2。作业：11-4：（4）、（7）

11-7。1