靶向制剂在抗癌药中的应用

靶向制剂在抗癌药中的应用

目标制剂是指药物浓度集中在靶器官、靶组织、目标细胞、疗效高、副作用小的目标识别系统上。现在，它被认为是抗癌药物的最佳替代品。国家自然科学基金委员会资助的药剂学研究项目中,靶向制剂项目占了近一半,这充分显示了靶向制剂研究在现代药剂学中的地位。中药是中华民族的瑰宝,它构成了我国医学体系的一个特色和优势,也是医疗卫生事业的重要组成部分。因此,靶向制剂应用于中药有着十分重要的意义。1给药制剂。基于生物基根据载体透过靶部位组织的方式可分为:①生物物理靶向给药制剂。依据机体不同组织部位的生理学特性对不同大小微粒的阻留性而建立的靶向给药制剂。②生物化学靶向给药制剂。利用生物体内某些部位或病变区的特殊生物化学环境而设计的靶向给药制剂。③生物免疫靶向给药制剂。利用生物的受体、免疫功能而设计的靶向给药制剂。④双重和多重靶向给药制剂。利用上述多种机制制成的靶向性制剂,双重和多重靶向给药制剂具有更高的或可改变靶向部位的靶向给药系统。2目标剂的目标机制2.1不同粒径纳米囊及纳米球的分离靶向制剂经过静脉注射后,在体内的分布首先取决于微粒粒子的大小。一般粒径在2.5～10μm时,微粒大部分积聚于巨噬细胞中;粒径<7μm时通常被肝、肺中的巨噬细胞摄取;200～400nm的纳米囊与纳米球集中于肝后迅速被肝清除;粒径为100～200nm的微粒很快被网状内皮系统的巨噬细胞从血液中清除,最终到达肝库普弗细胞溶酶体中;50～100nm的微粒系统可以进入肝实质细胞中;<50nm的微粒则透过肝脏内皮细胞或者通过淋巴传递到脾和骨髓中。2.2组织器官的作用靶向制剂之所以具有特定器官的靶向性,主要由于微粒在机体内部受到物理和生理的作用而有选择地聚集于肝、脾、肺和淋巴等组织器官中,其中主要的是巨噬细胞吞噬的作用。单核-巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液中的调理素和巨噬细胞上的相关受体完成的。吸附调理素的微粒黏附在巨噬细胞的表面,然后通过内吞或融合被巨噬细胞摄取。微粒的粒径及其表面的性质决定了吸附哪种调理素及其吸附程度,同时决定了吞噬的途径和机制。3各种针灸剂及其应用3.1脂质体的含量和包封率近20多年来,脂质体在给药系统的研究方面有迅速的发展,特别是作为抗癌药物的载体。研究的主要内容是脂质体双层膜的组成、制备工艺,提高脂质体包封率、稳定性及其靶向分布、对靶细胞作用等方面。作为药物载体具有载药靶向运行、疗效长、耐药性低、给药剂量少、不良反应低等优点。熊阳等制备海参皂苷nobilisideA(NobA)脂质体并建立了脂质体中NobA的含量和包封率的测定方法。当磷脂与胆固醇比例为2∶1,药脂比为1∶40时,NobA脂质体的平均包封率为95.17%,平均粒径为87.16nm,脂质体形态圆整,粒径较为均匀。NobA以脂质体作为给药载体,其体内外溶血行为大大降低,有望成为静脉注射用脂质体。由于中药材成分复杂、包封率低等缺点,中药脂质体的报道相对较少。在西药脂质体方面,陈斯泽等制备的盐酸洛拉曲克隐形脂质体包封率达68%左右,粒径109nm。体内抑瘤试验显示盐酸洛拉曲克长循环脂质体具有抗肿瘤效应。目前,关于转铁蛋白介导的靶向脂质体的研究主要集中在将转铁蛋白偶联到经聚乙二醇修饰的脂质体上,从而达到长循环和靶向的双重作用,用于治疗实体瘤。还有长循环纳米脂质体/长循环阳性脂质体、长循环pH敏感脂质体等。新型长循环脂质体不断改善抗癌药物的疗效,是对长循环脂质体的有益补充,随着研究深入,将会有更多的新型长循环脂质体应用于癌症的实际治疗中。脂质体作为现代药物的载体,满足性质稳定、安全、疗效确切、靶向性好、不良反应低等要求,是一种比较有发展前途的药物新剂型。3.2羟基喜树碱/聚乙二醇-pblg纳米胶囊药磁微球治疗离表皮较近的癌症(如乳腺癌、食管癌、皮肤癌等)已显示出特有的优越性。李晔等通过w/o/w复乳法制备土贝母苷甲肺靶向微球,微球粒径大小符合要求,具有肺靶向性,包封率提高。王安训等制备了载羟基喜树碱的聚乙二醇-谷氨酸苄酯(羟基喜树碱/聚乙二醇-BLG)纳米胶囊,用于治疗口腔鳞癌或结肠癌裸鼠移植瘤,结果表明羟基喜树碱/聚乙二醇-PBLG纳米微球可明显提高羟基喜树碱的抑瘤作用,是羟基喜树碱类药物的理想新型载体。李琦等发现,去甲斑蝥素-海藻酸/聚酸酐微球(N-MS)对大鼠肝癌具有较好的治疗作用,其作用于栓塞肿瘤微血管,缓慢释放去甲斑蝥素、诱导肿瘤细胞凋亡和下调Ki-67的表达,从而抑制肿瘤细胞增殖。近年来,研究较多的磁性微球是将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中。用于体内后,利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中,主要用作抗癌药物载体。磁场具有确切的抑制癌细胞生长作用,可使患者肿瘤缩小,自觉症状改善等。这种磁性载体由磁性材料和具有一定通透性但又不溶于水的骨架材料所组成,用体外磁场将其固定于肿瘤部位,释放药物,杀伤肿瘤细胞。3.3纳米粒的应用由于人体最小的毛细血管的直径约为4μm,因此,直径<1μm的粒子,如纳米粒制剂,很容易通过这些毛细血管。这样,纳米粒制剂通过非胃肠道途径给药可以达到缓释以及在特定组织或靶位组织释药的目的。孙毅毅等以α氰基丙烯酸正丁酯为载体材料,制得D50为0.68μm的大小较均匀的纳米粒,载药量、包封率分别为(37.33±0.19)%和(88.63±0.13)%。纳米粒对肺和肝脏的毒性明显较注射剂低。纳米粒的LD50高于注射剂13.5%,同时血管刺激性较土贝母苷甲注射剂大大降低。Mitra等发现,右旋糖酐多柔比星壳聚糖纳米粒不但减少外周不良反应,还能大大提高对实体瘤的治疗效果。Sharma制备了聚乙烯吡咯烷酮包被的紫杉醇纳米粒,能明显抑制肿瘤的生长,并极大地降低了不良反应。李琦等探讨丹参酮ⅡA(tanshinoneⅡA,TSⅡA)及其纳米粒(tanshinoneananoparticles,TS2NP)治疗小鼠肝癌的作用。与对照组比较,TSⅡA组、TS2NP各剂量组瘤体质量显著降低,生存期均明显延长,肝癌细胞凋亡率升高。以下是几种常见的纳米粒制剂。①普通载药微粒:通过药剂学的方法将一些药物与纳米载体高度结合,使原本因理化性质不稳定而易被降解破坏或因不良反应较大而影响其使用的药物经特殊的方法高度分散于药物载体中,避免了传统给药方法的诸多不足。②靶向定位载药微粒:依据临床需要选用对机体各种组织或病变部位亲和力不同的载体制作载药微粒,或将单克隆抗体或配体与载体结合,使药物能输送到治疗期望达到的特定部位。③载药磁性微粒:尺寸在1～10nm的磁性粒子。由于纳米磁性微粒具有独特的结构,使其在医学领域具有广泛的应用前景,如二甲基亚硝胺。④控释载药微粒:依据不同的控释目的,选择合适的囊材及成囊工艺,可使微粒在局部驻留并达到有效浓度,同时不引起全身不良反应。3.4油包水型经肌内和外来药靶向给药乳剂是用乳剂作载体传递药物定向靶部位的微粒分散体系,其靶向性与乳滴大小、表面电荷、处方组成及给药途径有关,水包油型经静脉给药主要指向网状内皮细胞丰富的肝、脾和肺脏等器官和组织;油包水型经肌内、皮下或腹腔给药则主要富集于邻近的淋巴器官。Kim等制备以叶酸修饰靶向给药乳剂用以传递类视黄醇抗癌细胞取得了进展。应用的乳剂给药途径有两种:一种为静脉乳剂,例如康莱特静脉注射乳剂具有“靶向作用”,直接有效抑制癌细胞,同时能整体提高机体免疫功能,并有良好的镇痛功能,而且无不良反应;鸦胆子油乳、五味子乳等使药物定向分布,增强药效,减少不良反应。另一种为非静脉乳剂,如抗癌中药消痔灵制成乳剂,通过皮下或肿瘤周围组织局部注射给药,针对肿瘤血管进行治疗,抗癌效果比较好。3.5对有效成分进行检测单克隆抗体技术在中药靶向制剂研究领域的应用在国内鲜有报道。单克隆抗体在植物有效成分研究过程中的应用并不多见。因为中草药中的一些有效成分如蛋白质、多肽等,既能刺激机体引起免疫反应,产生相应的抗体,又能与抗体发生特异结合。从理论上说,中草药中的许多有效成分都可以通过杂交瘤技术得到其单克隆抗体。单克隆抗体技术作为一种成熟的生物学技术,以其敏感、精确、迅速和简便等特点,在中药靶向制剂方面具有广阔的发展前景。梁军等制备了单克隆抗体3A5-复方中药安迪粉针剂偶联物(3A5-Andi),经过小鼠抗肿瘤实验,表明其具有一定的肿瘤导向治疗作用。4靶向制剂的研究现状中医药作为我国的国粹,对于治疗癌症等疑难病有较大的优势。某些中药的有效成分对于治疗疾病确实有效,且较西药来说,具有较小的不良反应。靶向制剂不仅是抗癌药物的首选剂型,也