抗苗勒管激素在不同卵群中的表达

抗苗勒管激素在不同卵群中的表达

抗苗抗激素（pmh）是碳水化合物和白色异质结的白色异体糖，是转化生长因子（tgf-a）的超家族成员之一。人类的pmh基因位于19号染色体中，主要通过其由受体（pmh）引起的生物学效应。最初发现AMH是由睾丸支持细胞产生的,其生理功能是抑制雄性苗勒管的发育,参与睾丸的分化和发育。在雌性个体的早期卵巢中仅存在微量的AMHmRNA,因此胚胎的苗勒管分化为输卵管、子宫和阴道上段。AMH由妊娠36周的胎儿至绝经期女性卵巢初级卵泡、窦前卵泡和小窦卵泡颗粒细胞分泌,通过卵泡局部自分泌和旁分泌途径在成人卵巢中发挥作用。AMH抑制原始卵泡的起始募集,参与优势卵泡的选择,从而调节卵泡的生长发育。血清AMH水平不受月经周期和外源性性激素的影响,与窦卵泡数量和生殖年龄密切相关。一、pmh与卵巢生殖生物(一)amh在离子束发酵中的作用卵泡的发育包括原始卵泡开始成熟的初期募集和小窦卵泡簇发育选择为优势卵泡的周期性募集。最初在妊娠36周的女性胎儿卵巢成熟卵泡的颗粒细胞中可以检测到AMH,AMH继续表达在这些生长卵泡上,在窦前和小窦卵泡(直径≤6mm)颗粒细胞中的表达达到峰值。在直径>6mm的窦卵泡中AMH表达降低,一旦卵泡刺激素(FSH)依赖的卵泡开始生长,AMH即检测不到,在闭锁卵泡中也检测不到AMH。这种表达模式说明AMH能够调节原始卵泡池的生长卵泡数量,且从FSH敏感的卵泡簇中选择优势卵泡。研究发现AMH基因敲除小鼠在低水平FSH下,原始卵泡进入生长池的比率较野生型显著增加,其原始卵泡池更早耗竭。说明缺少AMH抑制作用,会导致原始卵泡募集增加。体外培养新生小鼠的卵巢组织和人类卵巢皮质的研究也已经证实了AMH在原始卵泡募集中的抑制作用,在体外培养刚出生2d的小鼠卵巢组织中加入AMH,会导致原始卵泡生长减少,初始募集受阻。研究发现AMH可能在优势卵泡选择时FSH阈值的微调中起作用,低表达AMH的生长卵泡对FSH的敏感性高,即FSH的阈值低,从而被选择。FSH激活颗粒细胞增生,诱导颗粒细胞中的芳香化酶活性,促进雌二醇(E2)的合成与分泌,并诱导和维持黄体生成素(LH)受体的表达。体外培养时,缺乏AMH的小鼠大窦卵泡对FSH更敏感,而外源性AMH可抑制颗粒细胞的芳香化酶mRNA的表达,降低LH受体的数目,使FSH依赖性卵泡的生长受到抑制。研究表明,小窦卵泡的卵泡液AMH水平与E2呈负相关,而在参与FSH依赖的周期性募集的人大窦卵泡(6～8mm)中,AMH表达消失,这说明AMH的产生和FSH活性间存在密切的相互关联。AMH和AMHⅡ型受体基因多态性可以改变窦卵泡分泌E2的行为,诱发卵泡加速生长,AMH信号转导异常可导致绝经提前。提示研制活性较低的配体受体制品可以强化FSH在卵泡生长和激素合成方面的作用。总之,AMH在卵泡发育中的作用机制主要是抑制原始卵泡的初始募集,调节原始卵泡池中生长卵泡的数量;以及降低大窦卵泡对FSH的敏感性,参与优势卵泡的选择。(二)正常排汗时间和月经周期的血清amh水平AMH在卵泡发育中可能有自分泌和旁分泌机制,可在血清中检测到。在健康大鼠中,血清AMH水平随着年龄增加而逐渐下降,与生长卵泡和原始卵泡下降的数量呈正相关。尽管尚不清楚血清AMH的确切来源,但猜测最可能来源于小窦卵泡,因为小窦卵泡比窦前卵泡血供更好且颗粒细胞数量更多。超排卵导致小窦卵泡数目逐渐减少和大的优势卵泡数量增加,伴随外周血AMH水平明显下降。在超排卵时,血清AMH水平与小卵泡(≤12mm)相关,而与大卵泡(>12mm)无关。这些数据表明AMH主要由小窦卵泡分泌入血。相反,口服避孕药抑制促性腺激素的作用减少了大窦卵泡的数量,但对AMH水平没有影响,说明口服避孕药对小窦卵泡池产生AMH没有影响。AMH在出生时即可被检测到,生后几周内逐渐增加,青春期时达到最高值。AMH水平随着女性青春期的开始而逐渐增加,这与女性在由出生到青春期的生长发育过程中,卵泡大小和窦卵泡数目逐渐增加相一致。成年妇女的血清AMH水平随着年龄增加而逐渐下降,绝经后即检测不到。大多数研究表明血清AMH水平在正常月经周期中没有表现出显著波动,但最近一项研究得出了相反的结论,该研究发现在正常排卵女性的月经周期中,LH高峰前4天和LH高峰当天,以及LH高峰后的第2天、第4天的血清AMH水平有显著差异,故AMH与月经周期到底有无关联还需进一步研究。迄今为止,在长方案研究中给予外源性性激素或促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)调控FSH,并没有影响AMH水平,但有一项研究表明口服避孕药能造成AMH水平短期下降。二、amh在卵巢功能变化和体外受精-胚胎移植中的应用近几十年来女性初产的平均年龄已经明显增大,而30岁以后女性的生育力随着年龄的增加和卵巢储备功能的下降而逐渐减低,不同女性的卵巢储备变异较大,有必要为准备妊娠的年龄较大女性检测卵巢储备情况。卵巢储备状况取决于卵泡池的数量和质量。目前没有直接测量原始卵泡数量的方法,由于窦卵泡的数量与女性年龄和原始卵泡池的大小密切相关,通过经阴道超声窦卵泡计数(antralfolliclecount,AFC)可在某种程度上间接反映卵巢储备情况。具有正常排卵功能的女性随着年龄增加,月经第3天血清AMH水平的改变要早于其他内分泌指标,如抑制素B(INHB)、E2、FSH、LH,因此血清AMH水平能更好地反映卵巢窦卵泡的数量,以及年龄与生育力情况,更准确地为月经正常而生育力下降的女性进行卵巢储备功能诊断,还可以作为围绝经期过渡时卵巢功能改变的可靠标志。当前对超促排卵和正常月经周期卵泡液中AMH水平的研究也表明,AMH能够很好地反映卵泡和卵母细胞的反应能力,因此可以把AMH作为反映卵巢储备能力的一个指标。在体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的过程中,评估卵巢储备功能、预测卵巢对促排卵药物的反应性,从而制定个体化的控制性超排卵方案是至关重要的。Broer等应用系统回顾性分析资料,探讨了AMH作为IVF结局预测因子的准确度和临床价值。研究表明AMH能够充分预测IVF时卵巢的低反应性,其灵敏度和特异度达到80%和95%,但AMH预测一次IVF周期后妊娠发生的能力明显不足,可能是由于AMH由颗粒细胞产生,其受体在颗粒细胞和卵泡膜上表达,所以不能直接反映卵母细胞及胚胎的质量。AMH与IVF的其他相关性研究发现,与FSH和E2相比,月经第2天血清AMH的水平更能准确地反映IVF的周期取消率和采卵率。IVF患者排卵前卵泡液的AMH浓度越高,其临床妊娠率与胚胎种植率就越高。另一方面,研究发现卵巢过度刺激综合征(OHSS)患者的基础血清AMH水平较正常人高6倍,提示基础血清AMH水平可以在卵巢刺激开始之前提前预测OHSS,从而制定个体化的治疗方案,预防OHSS的发生。三、产前疾病和妇科疾病(一)amh在hs-fsh诱导的pcos问题中的应用许多研究表明PCOS患者血清AMH水平高于正常水平2～3倍,这与产生AMH的窦前卵泡和小窦卵泡的数量增加是一致的。血清AMH水平与超声下卵泡数目以及血清睾酮(T)和LH水平相关。因此,高雄激素血症和(或)不排卵妇女的血清AMH水平可以帮助临床医师诊断PCOS。作为小窦卵泡的标志,AMH还可以用来提示PCOS的严重程度,以及预测减肥后月经是否会恢复正常。PCOS患者卵巢的AMH免疫组化研究结果显示,在成熟的初级卵泡中AMH的表达明显减少,直接提示了初始卵泡募集的增加。而卵泡募集的增加导致小窦卵泡的数量增多,使AMH分泌过量,过量的AMH抑制了FSH诱导的芳香化酶活化,降低了卵泡对FSH的敏感性,导致卵泡发育受阻,优势卵泡选择失败,这可能是造成PCOS患者无排卵性不孕的主要原因。PCOS患者分娩的女性处于青春期前或婴幼儿期时体内AMH水平即升高,提示在婴幼儿期和成年早期卵巢功能减退的临床表现出现之前,早已存在卵泡发育异常。另外,长期研究表明,病情未得到较好控制的PCOS患者,其AMH下降程度低于病情得到控制的患者,提示PCOS患者的卵泡池耗竭和绝经都会推迟。(二)amh免疫组化染色结果最新研究表明,16～39岁POF患者的血清平均AMH水平和自然绝经后妇女一样低,其中约60%与双侧卵巢切除术后的妇女一样,血清AMH水平低于检测阈。然而,应用血清AMH评价卵巢储备功能的预测价值仅有60%～70%,故不能单独用其来评价卵巢储备功能,但它有助于识别生长期卵泡的存在。对40例POF患者及10例正常女性的卵巢标本行AMH免疫组化染色发现,在大多数POF患者的窦前卵泡中,AMH表达正常,说明其颗粒细胞分泌AMH功能正常。而POF患者的窦卵泡却是不健康的,常为闭锁卵泡,并多伴随卵泡膜肥大;有时为颗粒细胞和卵泡膜细胞过早黄素化。POF妇女窦卵泡产生AMH能力减退,而AMH的减少又加速原始卵泡的募集及消耗,从而形成恶性循环,导致原始卵泡库存过早衰竭。(三)血清amh水平FHA患者的血清AMH水平正常或轻度增加,相反INHB减少,提示在这些患者中小窦卵泡并没有发生改变,而是卵巢对FSH缺少反应。在较为严重的FHA患者中,血清AMH水平非常低,可以和INHB、FSH水平一起预测神经性厌食患者体重增加后,卵巢功能恢复的情况。血清AMH水平在PCOS患者中显著增加,在POF患者中几乎测不出,而FHA患者血清AMH水平基本正常,因此检测血清AMH水平可能有助于鉴别继发性闭经的原因。(四)两组患者血清amh、引卵母细胞水平的比较最近Lemos等对患有轻度子宫内膜异位症的不孕患者和单纯输卵管阻塞导致不孕患者的卵巢储备功能(以FSH、AMH、AFC作为评价指标)和卵泡簇的一致性进行了研究,发现两组间血清FSH水平没有差异,但患有轻度子宫内膜异位症的不孕患者体内血清AMH水平较输卵管阻塞不孕患者低,而卵泡簇的变异也更大。两组患者间可选择卵泡的数量相近,但直径有差异,前者的平均卵泡直径大于后者。该研究证实了子宫内膜异位症不会改变可选择卵泡的数量。两组患者间