活性可控聚合法制备生物医用高分子材料的研究进展

活性可控聚合法制备生物医用高分子材料的研究进展

生物材料是一种新型高科技材料，用于诊断、治疗或更换人体组织、器官和改善器官，包括组织工程支架材料、人工器官和生物医学载体。生物医用高分子材料可分为非降解型和可降解型。非降解型生物医用高分子包括聚硅氧烷、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、聚甲醛、聚甲基丙烯酸甲酯等。可降解型生物医用高分子包括聚乳酸、聚己内酯、胶原、甲壳素、纤维素、聚氨基酸、聚乙烯醇等。近二十年来,欧美各国和日本都在积极开发具有微相分离结构的聚合物,大多数是嵌段和接枝共聚物。而合成医用高分子材料的方法也是多种多样,本文以活性/可控聚合技术为主对生物医用材料的制备作一概括。1聚甲基丙烯酸甲酰甲基丙酰胺paamOtsu等以CH2=CH-ph-p-CH2-SR作为光引发转移终止剂,用二硫代氨基甲酸钠[(C2H5)2NC(S)Sna]与聚氯乙烯(PVC)在二甲基甲酰胺中反应,得到的聚合物中含有15%的(C2H5)2NC(S)S基团,此聚合物可作为光引发转移终止剂用于合成抗凝血肝素化聚合物。Nakayama等通过Iniferter法合成了四臂多功能嵌段聚合物。以1,2,4,5-四溴甲基苯为核,二甲胺基丙基丙烯酰胺和N,N-二甲基丙烯酰胺嵌段共聚物(PDMAPAAm-b-PDMAAm)为臂。它是一种新型的非病毒转基因载体(图1)。Eric等通过RAFT合成了聚(甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酰琥珀酰亚胺-b-聚乙二醇)(图2)。该共聚物具有良好的双亲性,并且聚乙二醇链的长度可调。在水中,共聚物可以形成以PMMA为核,PEG为壳的纳米粒子。用DOTA对共聚物功能化,能够螯合放射性64Cu细胞核,使生物和体内的正电子发射断层显像。实验结果表明:随着聚乙二醇链段的增长,纳米粒子与血液的相容性增强。李桂英等采用ATRP法在丁酮/异丙醇混合溶剂中制备了丙烯酸叔丁酯和N-异丙基丙烯酰胺的嵌段共聚物(PtBA-b-PNIPAM),PtBA-b-PNIPAM在甲苯中水解得到丙烯酸与N-异丙基丙烯酰胺嵌段共聚物(PAA-b-PNIPAM)(图3)。GPC结果表明,嵌段共聚物分子量可控且分子量分布窄。动态光散射研究表明,PAA-b-PNIPAM在水溶液中的自组装行为具有pH值和温度双重敏感性,适宜用作药物控制释放生物材料。邹鹏等以2,2′-(α-溴异丁酰氧基甲基)丙酰氯与Mn分别为4000和20000的双端羟基聚乙二醇(PEG)进行酯化反应,制得了含4个端基溴原子的PEG大分子引发剂。以溴化亚铜/2,2′-联吡啶为催化剂,通过ATRP方法在甲醇中引发甲基丙烯酸三甲氧基硅丙酯(TMSPMA)单体聚合,得到两个不同分子量的H形嵌段共聚物,(EG)91-b-(TMSPMA)92和(EG)455-b-(TMSPMA)176。在选择性溶剂DMF/H2O中自组装,在碱催化作用下形成稳定的聚集体。这些稳定的聚集体在制备多孔纳米结构和药物释放等领域具有潜在的应用。2接枝聚合物的合成Narita用聚环氧乙烷(PEO)作为大分子引发剂引发DMAEMA、MEMA和BAEMA进行活性阴离子聚合,合成了PEO45-DMAEMA57-MEMA62、PEO45-DMAEMA157-MEMA172和PEO45-DMAEMA49-MEMA71三嵌段共聚物。该共聚物可通过壳交联而形成SCK胶束(图4)。SCK的性质介于胶束、微凝胶、纳米粒子和树形分子之间,在生物和医药领域有着潜在的应用价值。Nagasaki等采用活性阴离子聚合方法合成了4-[双(三甲基硅)甲基]苯乙烯/2-(三甲基硅氧基)乙基甲基丙烯酸酯嵌段共聚物(PBSMS-b-PproHEMA)和4-[双(三甲基硅)甲基]苯乙烯/甲基丙烯酸-2-羟乙基酯嵌段共聚物(PBSMS-b-PHEMA)。PBSMS端与血液有很好的相容性,PBSMS-b-PproHEMA和PBSMS-b-PHEMA的分子量分布都在1.1左右。在THF溶剂中,THF可被吸收进入PBSMS-b-PproHEMA而形成溶胀膜,这种溶胀膜有利于质子进攻PproHEMA段而脱去三甲基硅基团,转化为PHEMA。由于PBSMS具有优异的氧渗透性,PHEMA段具有良好的血液相容性和多孔相分离结构,可用于人工肺膜材料。Kim等在苯/二甲基亚砜(DMSO)体系中,以正丁基锂和叔丁醇钾为引发剂,实现了环氧乙烷(EO)的活性阴离子开环聚合(图5)。此聚合物不但可实现端基功能化,而且分子量可控,可用于制备生物材料中的纳米材料。Rehor等采用活性阴离子乳液聚合方法,第一步以丙烯硫化物为单体、1,3-丙二硫醇作为双功能引发剂,在DBU存在下,合成双端带阴离子的大分子引发剂;第二步中用二乙烯基砜(DVS)和碘代乙酰胺得到功能化聚合物(图6)。聚合物具有稳定的亚微米形态,这些粒子可以负载在聚乙二醇蛋白质的表面上作为一种生物医用载体使用,还可用于憎水药物的载体,如甾体荷尔蒙。Becquart等首先通过阴离子活性聚合方法合成制备了PVA-Ac/PCL的共聚物,并以它作为阴离子引发剂合成了接枝共聚物。实验结果表明,聚合物分子量分布为1.2~1.4。在聚合过程中未加入毒性溶剂,此聚合物可生物降解,在医药控制等领域有广阔的应用前景。3嵌段聚合物以聚异丁烯为基础的嵌段共聚物在生物医学领域中的应用受到广泛关注,改变聚合物两端的极性可以调整药物的释放功能。Feng等采用活性阳离子聚合和活性阴离子聚合相结合合成了聚异丁烯/聚甲基丙烯酸甲酯的嵌段共聚物以及三嵌段共聚物PMMA-b-PIB-b-PMMA。Nomura等用三氟甲磺酸钪Sc(OTf)3/苯甲醇催化体系实现了己内酯(CL)和戊内酯的阳离子活性聚合。25℃,在三氟甲磺酸钪[Sc(Otf)3]-苯甲醇催化体系下,以甲苯为溶剂,摩尔分数为0.16的Sc(Otf)3催化ε-CL聚合33h,转化率为99%,PCL的Mn为2.6×104,Mw/Mn为1.15。此聚合物可作为支架材料及药物控释的载体等。聚合机理如图7所示。Adams等全面系统地介绍了活性/可控阳离子开环聚合制备聚唑啉基的聚合物的研究情况。这类聚合物具有水溶性或者双亲性,毒性相对较小的特点,适合作生物材料,包括膜、药物、基因传递以及刺激响应性医用材料。4聚己合成内聚类聚己内酯(PCL)在室温下对小分子物质具有渗透性。这一特性使PCL成为药物可控释放载体的理想材料。Finne等用螺环锡引发剂引发L-LA(右旋丙交酯)聚合,合成了星型PLLA大分子。该聚合反应引发速度快,转化率高,且聚合物的分子量分布小于1.13。O’keefe等用烷氧基铁Fe5(µ5-O)(OEt)13催化L-LA的聚合,70℃甲苯中,n[L-LA]o/n[Fe]o=450的条件下,21min转化率可达97%,PLLA的Mw/Mn为1.17,实验条件下发现聚合物没有发生外消旋化。Zhang等采用有机催化剂DimericPhosphazeneBaseP2-t-Bu合成了立构规整性PLA,聚合物分子量高(3.07×104g/mol),分布窄(1.06~1.23),具有活性聚合的特征(表1)。Cheng等采用β-二亚胺锌有机金属化合物作催化剂制备了聚乳酸,聚合物分子量分布为1.1~1.2,属于活性聚合(图8)。Taek等首先采用自由基聚合合成大分子引发剂,然后通过可控配位开环聚合制备了聚己内酯-聚乙烯吡咯烷酮双嵌段共聚物微球,渗透法得到此微球以PCL为憎水核,PVP为亲水壳。用1HNMR、GPC、SEM等手段进行了表征。聚合物的MWD为1.1~1.3,Mn为1.4×104,此种胶束微球有望成为医药载体。5生物医用高分子材料生物医用