替米沙坦的抗糖尿病作用

替米沙坦的抗糖尿病作用

过去，许多科学家认为，各种血管紧张素受体阻滞剂（arb）主要用于预防和治疗心脑血管疾病，但近年来，人们注意到了代米萨坦反应的类似于死去酶体（ppar）体的参与。还发现氯沙坦能治疗肌营养不良及抗C型肝炎肝硬化等疾病。因此,又引起ARB有没有降压外作用的讨论。ARB在临床应用中,除了降压以外,也可能像他汀类药物一样,具有多种作用。表现为:抗糖尿病,抗纤维化,保护脑组织抗卒中、治疗神经肌肉疾病,治疗C型肝炎的肝硬化、降尿酸、抗房颤(AF)、治疗舒张期心力衰竭等。1替米沙坦virt替米沙坦与其他ARB药比较,抗糖尿病作用最明显,主要原因是其结构特点。该药脂溶性特强,分布容积大(约500L),因此较易进入细胞内,作用于PPARγ受体。它的化学结构易与PPARγ的受体结合区的主要氨基酸残基结合。替米沙坦与噻唑烷二酮不一样,是一种PPARγ的部分兴奋剂,对基因表达只起部分作用,因此不像罗格列酮、吡格列酮等有水肿和增加体质量等不良反应。替米沙坦有比较肯定的抗糖尿病效果。曾有研究用替米沙坦80mg/d与氯沙坦50mg/d比较,治疗糖尿病人,发现替米沙坦,除了降压外,能使病人空腹血糖下降8%,胰岛素抵抗(HOMA-IR)下降26%,糖基化血红蛋白(HbA1c)下降0.9%,空腹胰岛素下降10%。氯沙坦未见这些作用(CardiovascDiabetol,2005,4:6-13)。以后又有报告119例高血压糖尿病人分别服用替米沙坦40mg/d,伊贝沙坦600mg/d,或安慰剂12月,替米沙坦明显降总胆固醇(TC)、LDL、三酰甘油(TG),而伊贝沙坦无效。还有一组病人用缬沙坦80mg/d或坎地沙坦40mg/d治疗>6月后,转用替米沙坦(40mg/d)治疗,发现血浆胰岛素、TG明显下降,脂联素增加,高敏C反应蛋白下降(DiabetesCare,2005,28:757-758)。最近一系列报道都发现替米沙坦有独特的对糖与脂代谢良好效果,认为替米沙坦具有ARB与PPARγ的部分兴奋剂双重作用,在预防治疗动脉粥样硬化性疾病方面可能有更良好前景。已有2个大规模研究正在进行,一个是替米沙坦单用或与雷米普利合用治疗研究OngoingTelmisartanAloneandinCombinationwithRamiprilGlobalEndpointTrial(ONTARGET),收治高危心血管病人25260名;另一个ACEITolerantSubjectWithCardiovascularDisease(TRANSCEND),收治5926名不能耐受ACEI,改用替米沙坦的高危病人预防治疗效果(AmHeartJ,2004,148:52-61)。2高血压病人脑卒中ARB与其他降压药物相比较,预防脑卒中效果显著。“糖尿病心血管病缬沙坦高血压终点减少试验”(LIFE)研究氯沙坦与氨酰心安,在同等降压时,氯沙坦组脑卒中减少25%,其中单纯性收缩期高血压(ISH)病人脑卒中减少40%。其后,“老年人预后与认知研究”(SCOPE)也证明坎地沙坦比一般降压药,脑卒中减少23%,对ISH病人疗效尤为显著,脑卒中减少40%。最近发表的脑卒中后依普沙坦与硝苯地平二级预防研究(MOSES)(Stroke,2005,36:1218-1226),Eprosartan(伊普沙坦)与尼群地平比较,在降压相同的情况下,高血压病人脑卒中再发率减少25%。“缬沙坦或氨氯地平对高危心血管病治疗试验”(VALUE)研究在初期(0～6月),氨氯地平降压效果快,缬沙坦降压效果较慢,氨氯地平组脑卒中较少。到了随访后期,两组BP差别不大,缬沙坦组虽然血压高1.7mmHg,脑卒中反而减少25%。学者认为ARB对脑卒中的保护作用机制主要是:ARB在阻断血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)同时,兴奋血管紧张素Ⅱ2型受体(AT2R),增加局部血管扩张,增加缺血区血流,缺血区AT2R上调。3tgf-活性骨骼肌受损后有迅速修复能力,马凡氏综合征的病人因为缺乏细胞外纤丝素(Fibrillin-1),常患有肌病,尽管努力做体育锻炼,也不能增加肌肉质量,转化生长因子β(TGF-β)在体外培养时可抑制成肌细胞分化。美国约翰、霍普金斯大学Dietz等人发现,在体内TGF-β能抑制缺乏肌丝素的小鼠肌肉再生、用TGF-β抗体或氯沙坦可抑制TGF-β,使肌肉结构正常化,功能恢复。在Duchenne肌营养不良小鼠模型用氯沙坦治疗6月后,患鼠情况明显改善,前后爪的抓握力量都有所加强(NatureMedicine,2007,13:204)。目前针对Duchenne肌营养不良只有一种疗法,而且不良反应较大。氯沙坦对儿童的安全性早已证实,正在此基础上研究该病的治疗方法。4对肝纤维化的影响哈佛医学院Lukivskava医师,用肝硬化模型(TAA200mg/kg,ip每周2次,共3月)大鼠,氯沙坦治疗(5mg/kg)合用其他抗纤维化新药如雷酚酸、干扰素、吡格列酮等。TAA处理后肝脏形成小结节硬化、胶原纤维沉着,用氯沙坦、白介素、雷酚酸,氯沙坦+白介素,氯沙坦+雷酚酸等都可明显减少肝小结节纤维化,但只有氯沙坦减少总的羟脯氨酸含量,增加MMP-14的mRNA表达,减少纤维化的TGF-β1基因表达,PAI-1表达也明显减少,对胶原1型与TIMP-1表达无作用。研究表明氯沙坦+雷酚酸与氯沙坦+干扰素对抗肝纤维化模型最有效[JHepatology,2006,44(Suppl2):226-227]。阿根廷医师Sookoian用氯沙坦治疗14名慢性C型肝炎对干扰素加病毒唑无效病人,血管内皮下纤维化以数字显像评分,另有病情、年龄、性别配对9名病人做对照。观察证明,6月后氯沙坦组肝活检纤维化评分减少(0.5±1.3),对照组增加(0.89±1.27,P=0.03)。血管内皮下纤维化减轻7/14vs对照组1/9(P=0.04)。白蛋白、血小板计数明显增加[JHepatology,2006,44(Suppl2):76-77]。这些实验室与临床研究都证明氯沙坦有明显抗肝纤维化作用。5抑制血管内皮ang血管中40%血管紧张素(Ang)Ⅱ是通过糜酶途径产生。动脉粥样硬化血管内AngⅡ生成,更多依赖糜酶。有研究证明血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)如赖诺普利只能阻断10%的组织内AngⅡ,90%组织内AngⅡ是被糜酶阻断剂阻滞。AngⅡ增加血管内皮细胞植物血凝素样受体与氧化型低密度脂蛋白(LDL)受体表达,这些受体与氧化LDL结合,加重动脉粥样硬化。氯沙坦可以抑制氧化型LDL受体。最近还有奥美沙坦的报道,在无降压的情况下,也能明显减少猴饲喂高胆固醇饮食后形成动脉斑块。6ang在血管内皮功能损害作用AngⅡ通过AT1R增加还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶活性,增加反应性氧族(ROS),引起血管内皮细胞功能障碍,内皮细胞凋亡,Bcl-2蛋白抗凋亡作用削弱。AngⅡ还通过失活细胞外信号调节激酶(ERK),上调丝裂原活化蛋白激酶(MAPK),使抑制细胞凋亡的Bcl-2的作用受抑制。ROS在动脉粥样硬化、糖尿病、肾病、内皮功能障碍、微血管渗透性方面都起重要作用。ARB与ACEI通过活化超氧歧化酶消除ROS作用。7降尿酸、降水尿酸在心脑血管疾病中的作用,颇有争论。最近的文献似乎对高尿酸与高血压,心血管病与脑卒中的关系又感兴趣。高尿酸可以引起炎症,血管内皮功能障碍,血小板黏附聚集。氯沙坦对糖尿病病人的LIFE研究证明尿酸基础值与心脑血管并发症密切相关。氯沙坦能明显减少脑卒中,部分原因可能与降尿酸有关。最近有报告,比较氯沙坦与坎地沙坦对降尿酸效果(AmJHypertension,2006,19:205-213)。59名高血压、高尿酸≥420μmol/L(7mg%),30名用氯沙坦50～100mg/d;29名用坎地沙坦8～16mg/d,治疗6月,两组降压效果类似,纤维蛋白原从4.39g/L下降到4.01g/L(P<0.02)。氯沙坦与坎地沙坦组血清尿酸基础值类似(分别为440与460μmol/L)。24周后,只有氯沙坦组降为390μmol/L,坎地沙坦组无变化。8联合用药组好几个研究证明ARB能减少AF复发或防止新发AF。一个前瞻随机研究证明79例房颤病人转复为窦性心律后,用伊贝沙坦(150～300mg/d)加胺碘酮(400mg/d)治疗以保持窦性心律;另75名单用胺碘酮(400mg/d)。观察254d后,联合用药组保持窦性心律为79.5%vs单用组55.9%。LIFE研究9913名中8851名高血压并左室肥厚(LVH)的病人,入选时无AF,随访(4.8±1.0)年,氯沙坦组与氨酰心安组发生AF为3.4%vs5.3%(P=0.001)。氯沙坦使心房重建减轻。犬的研究也证明坎地沙坦能防止心房重建,减轻间质纤维化,缩短诱发AF持续时间。9血浆脑利钠肽的基因组化nt-pro-bnp与血压相关性研究由于注意到沙坦类药物有抗纤维化作用。高血压、糖尿病、肥厚性心肌病等相当部分的心肌肥厚是由于纤维化引起。有一研究20名非阻塞性肥厚性心肌病人用氯沙坦100mg/d治疗,对照组10名未接受治疗。6月后,氯沙坦组明显减少左房内径(P<0.01),组织Doppler早期二尖瓣环速度(Ea)增加(P=0.003),E/Ea比例下降(P=0.0002),血浆脑利钠肽的氨基端断片(NT-proBNP)从860pg/mL减为606pg/mL(P=0.01),NT-pro-BNP与E/Ea比显著相关(r=0.61,P=0.002)(AmJofCardiology,2005,96:1563-1567)。这些结果证明氯沙坦治疗肥厚性心肌病在与血压无关的情况下,有明显改善心脏舒张功能的作用。结语:血管紧张素Ⅱ不仅起血管收缩作用,它有多种损害靶器官的毒性作用,可以把它认为是一种多种作用的心血管肾脏毒素,例如AngⅡ活化交感神经系统,产生反应性氧化物(ROS)促进细胞增殖,心血管炎症反应,通过醛固酮促进心血管纤维化。不同种类的沙坦,由于结构,化学特性不同,可能有不同的降压外作用(如替米沙坦的独特PPARγ配体作用)。在没有降血压的情况下(如抗糖尿病,抗肌营养不良),沙坦类药物的这些多种多样的作用不能用一句“降压是硬道理”来概括。沙坦类药物的降压外作用的进一步发掘将会与他汀类药物一样,展现更为广泛的临床应用前景。·简讯·cr卡维地洛尔卡维地洛尔是一种β、β2及α1肾上腺受体阻滞剂用于治疗高血压(AmJofCardiology,2006,98:S32-38)。一般半衰期7～10h,一天需服2～3次。现在有一种1次/d控释片(CR)。该文系总结一个双盲、随机、多中心、安慰剂对照,平行研究。总共338名高血压病人[坐位舒张压(DBP)≥90,≤109mmHg],随机分别服用CR卡维地洛尔20、40、80mg或安慰剂6周。首要结果是:与安