氨氯地平联合替米沙坦对高血压左心室肥厚患者pcp和pnp的影响

氨氯地平联合替米沙坦对高血压左心室肥厚患者pcp和pnp的影响

心肌间质纤维是由缺血左心室增厚（lvh）形成的重要机制之一。间质类固醇的变化对心肌纤维有重要影响。改善胶原代谢、逆转LVH是高血压治疗的主要目的之一。作为一线降压药物,钙拮抗剂氨氯地平已被证实在降低血压的同时能够改善心肌间质纤维化。血管紧张素受体拮抗剂(angiotensinreceptorblocker,ARB)替米沙坦,可在受体水平阻断血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ),降低血压,抑制心肌纤维化。但是,氨氯地平联合替米沙坦能否进一步改善高血压患者胶原代谢、降低心肌间质重构仍不十分明了。本研究以高血压LVH患者为研究对象,探讨是否氨氯地平联合替米沙坦较其单用在逆转LVH和降低血浆Ⅰ、Ⅲ型胶原代谢标记物浓度等方面有更佳的作用。1对象和方法1.1高血压患者危险度及病例定义入选2007-12-2008-12在西安交通大学第一附属医院心血管内科门诊就诊的原发性高血压患者155例,男81例,女74例,年龄(60.7±6.7)岁。其中单纯高血压患者76例(单纯高血压组),男40例,女36例,年龄(60.5±6.5)岁。高血压LVH者79例(男41例,女38例),年龄(60.7±7.1)。入选标准:参照《2005年中国高血压防治指南》,未治疗的高血压患者收缩压140~179mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒张压90~109mmHg(以患者在安静状态下不同时间测量3次的血压值为准)或已确诊为高血压单药控制不良[收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg]的高血压患者。以左心室质量指数(leftventricularmassindex,LVMI)>124(男)、>110g/m2(女)为LVH标准。排除继发性高血压、3月内发作的急性心脑血管事件、不稳定型心绞痛、严重的心肌病、风湿性心脏病、先天性心脏病、肺纤维化、严重的肝肾疾病、恶性肿瘤、痛风及对药物有过敏或禁忌等。正常对照组72例,男38例,女34例,年龄(58.4±4.6)岁,排除器质性心脏病、脑血管病、高血压、糖尿病、血脂异常、肝肾疾病、恶性肿瘤及痛风等。3组在年龄、性别比例、空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和体质量指数等方面差异无统计学意义,具有可比性。研究通过中国医学科学院阜外心血管病医院伦理委员会和我院伦理委员会审查,所有入选患者均签署知情同意书。1.2方法1.2.1,氨氯地平加替米沙坦联合用药组n,n的计算初筛患者进入导入期,停用降压药物1~2周后门诊复诊,符合入选标准的79例高血压LVH患者进入随机期。按照完全随机化原则采用数字法将入选患者分为氨氯地平(商品名:安内真2.5mg/d,苏州东瑞制药有限公司产品)组(n=25),替米沙坦(商品名:安内强40mg/d,苏州东瑞制药有限公司产品)组(n=28),氨氯地平加替米沙坦联合用药(安内真2.5mg/d+安内强40mg/d)组(n=26)。根据血压目标和患者耐受性,每2周调整1次用药量,最终剂量为氨氯地平5mg/d,替米沙坦80mg/d和氨氯地平5mg/d联合替米沙坦80mg/d,使患者血压控制在140/90mmHg以下。所有患者血压稳定后每3月随访1次,共随访1年,无失访。8周血压未达标的可加用其他合适的降压药。所有患者明确自己所服药物,服药率在95%以上。1.2.2超声心检测指标测定室间隔厚度(interventricularseptalthickness,IVST)、左心室后壁厚度(leftventricularposteriorwallthickness,LVPWT)、左心室舒张末期内径(leftventricularend-diastolicdiameter,LVEDd)、左心室收缩末期内径(leftventricularend-systolicdiameter,LVEDs)、二尖瓣口舒张早期峰值血流速度与舒张晚期峰值血流速度比值(ratioofmitraldiastolicearlypeakflowvelocityandendpeakflowvelocity,E/A)、由仪器自带软件根据Teichholz公式计算左心室射血分数(leftventricularejectionfraction,LVEF)(由本院超声心动科同一人完成,检测者对研究方案未知)。根据Devereux校正公式计算左心室质量(leftventricularmass,LVM)。所测数据均取3个心动周期的平均值。1.2.3上臂血压的测定每次随访时,患者休息15min后使用标准袖带水银柱式血压计,取坐位测量右上臂血压,分别以柯氏第1音和第5音时的读数为收缩压和舒张压,间隔30s重复1次,共3次,取其均值,同时测量身高、体质量。清晨空腹抽血检测血脂、血糖、肝功能、肾功能、电解质等指标(由本院检验科完成,检测者对研究方案未知)。1.2.4数据分析方法受试者清晨空腹采肘正中静脉血4mL,离心分离血浆,-70℃保存待测。采用双抗体夹心ABC-ELISA法测定血浆Ⅰ型前胶原羧基末端肽(carboxy-terminalpropeptideoftypeⅠprocollagen,PⅠCP)和Ⅲ型前胶原氨基末端肽(amino-terminalpropeptideoftypeⅢprocollagen,PⅢNP)浓度。试剂盒由上海西唐生物科技有限公司提供,严格按照试剂盒说明书操作步骤,应用美国Bio-RAD自动酶标分析仪进行测定。1.2.5统计学方法全部数据采用SPSS13.0统计软件处理,计量资料以均数±标准差(x±s)表示,组内均数比较采用配对设计资料t检验;多组间差值比较采用单因素方差分析;变量间的相关性采用Pearson相关分析;多因素分析采用多元线性回归分析,以P<0.05为有差异有统计学意义。2结果2.1高血压lvh组与正常组血压水平比较高血压LVH组和正常对照组年龄、性别构成比、空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和体质量指数等差异无统计学意义(P>0.05),高血压LVH组血压水平高于正常对照组(P<0.05);高血压LVH组LVMI、血浆PⅠCP和PⅢNP浓度较正常对照组均升高(均P<0.05),见表1。2.2组患儿血压控制指标氨氯地平组、替米沙坦组和联合用药组治疗前3组各参数比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较发现,降压治疗1年后氨氯地平、替米沙坦和氨氯地平联合替米沙坦均能有效控制血压,降低IVST、LVPW和LVMI,同时血浆PⅠCP和PⅢNP浓度亦均降低;但LVEDd和E/A差异无统计学意义(P>0.05)。进一步比较两组各参数治疗前后的差值显示,氨氯地平联合替米沙坦较氨氯地平或替米沙坦单用能更好地控制血压,降低IVST、LVPW和LVMI,以及血浆PⅠCP和PⅢNP浓度(P<0.05),见表2。2.3治疗前后pcp和lvmi、lvpwt的比较Pearson相关分析显示,高血压LVH患者血浆PⅠCP、PⅢNP浓度与血压水平和LVEF无相关性。治疗前后PⅠCP与IVST和LVMI呈正相关,PⅢNP与IVST、LVMI和LVPWT呈正相关。此外,治疗前血浆PⅢN浓度与E/A呈负相关;联合组患者治疗1年后,PⅢNP水平与E/A的呈负相关关系消失,提示钙拮抗剂和ARB联合应用在有效降低血压的同时,可改善左心室的舒张功能。见表3,图1~2。2.4pnp与lvmi、lvedd、lvpwt的关系校正了性别、年龄和BMI等因素后,分别以PⅠCP、PⅢNP为因变量,收缩压、舒张压、IVST、LVMI、LVEDd、LVPWT和E/A为自变量进行多因素逐步线性回归分析(α入选=0.10,α剔除=0.15),结果表明,治疗前与后PⅢNP仍与LVMI相关;PⅠCP治疗前与IVST有关,治疗后与LVMI有关,见表4。3高血压lvh的聚合酶基因大量研究表明,心肌细胞内胶原不成比例的过度积聚与高血压LVH病理生理过程密切相关。在生理状态下,心肌细胞外基质的合成与降解处于动态平衡。一旦平衡失调,心肌间质胶原堆积消退之间不平行,则可导致心肌纤维化和LVH,从而使心肌僵硬度增加。目前认为,通过检测血浆Ⅰ型和Ⅲ型胶原水平可反映心肌间质纤维化。血浆PⅠCP和血浆PⅢNP水平升高可能是高血压患者心室Ⅰ型和Ⅲ型胶原合成增加的间接标志。本研究发现,高血压LVH患者其血浆PⅠCP和PⅢNP水平均较对照组明显增高。相关分析表明,PⅠCP和PⅢNP均与IVST和LVMI呈正相关,提示高血压LVH患者存在Ⅰ型和Ⅲ型胶原合成增加,胶原堆积、左心室质量增加。研究表明,高血压患者血浆PⅢNP水平增高,可反映心肌胶原合成旺盛,存在心肌间质纤维化的倾向,而心肌间质纤维化引起的心肌内膜顺应性下降、僵硬度增加,可能是影响心室舒张功能下降的重要原因。本研究经多元逐步线性回归分析后结果显示,LVH患者血浆PⅢNP水平与E/A呈负相关,与文献报道一致。结果提示,胶原增生活跃、不成比例的过度积聚是造成高血压LVH患者心肌纤维化、心肌肥厚、僵硬度增加、促进心功能异常的原因之一。在高血压LVH的发展过程中,压力负荷增加、神经内分泌因素、钙超载等共同作用,产生心肌细胞肥大、心肌成纤维细胞增生,心肌间质胶原代谢不平衡,心肌胶原成分的过度沉积等效应,最终导致心肌纤维化和LVH的发生。目前认为,肾素血管紧张素醛固酮系统在高血压心室重构中起着重要的作用,AngⅡ主要通过与血管紧张素1型受体结合,影响心肌成纤维细胞活性,参与胶原代谢的调节。此外,高浓度AngⅡ降低基质金属蛋白酶的活性,进而影响基质胶质的降解,使胶原沉积。研究提示,组织局部AngⅡ的作用,还依赖细胞内Ca2+浓度。细胞内Ca2+浓度升高是心肌肥厚信号转导发生、发展的中心环节之一。钙拮抗剂氨氯地平具有抑制血管平滑肌细胞Ca2+内流、减少细胞内Ca2+浓度、阻断AngⅡ对心肌蛋白的刺激、改善内皮细胞功能、舒张动脉壁等作用。钙拮抗剂通过持续平稳的降压作用,降低左室充盈压及心脏后负荷,改变心肌间质胶原的比例逆转LVH。已有较多关于ARB通过阻断AngⅡ有效控制血压,改善心肌纤维化和逆转LVH的报道。本研究观察到,应用药物治疗1年后,氨氯地平和替米沙坦单药治疗组患者收缩压、舒张压均较治疗前明显下降,且室间隔、LVPWT和LVMI以及血浆PⅠCP和PⅢNP浓度明显降低,提示氨氯地平和替米沙坦可能通过各自的生物学效应影响高血压LVH患者胶原代谢,抑制心肌纤维化形成,逆转心肌肥厚,与文献报道一致。氨氯地平与替米沙坦联合应用在控制血压、降低室间隔、LVPWT和LVMI以及血浆PⅠCP和PⅢNP浓度等方面效果均明显优于单药应用组。此外,联合治疗1年后,高血压LVH患者血浆PⅢNP水平与E/A的呈负相关消失,提示钙拮抗剂和ARB联合应用在有效降低血压,逆转LVH的同时,改善左心室的舒张功能。其机制可能与钙拮抗剂和ARB联合应用,在降压机制上体现了血流动力学上的互补:既从压力负荷改善血压,又从容量负荷的角度协同使血压下降有关;此外,钙拮抗剂和ARB联合应用分别通过减少血管平滑肌细胞钙离子内流、抑制AngⅡ和醛固酮的生物学效应,降低左心室充盈压及心脏后负荷,影响金属基质蛋白酶/金属蛋白酶组织抑制物酶系统等方面,减少胶原合成,减轻心肌胶原堆积,从而有效改善心肌的纤维化,逆转LVH。本研究结果提示,联合应用钙拮抗剂氨氯地平和ARB替米沙坦在逆转高血压LVH方面明显优于单用,可能与协同降低血压、降低血浆Ⅰ型和Ⅲ型胶原代谢标记物浓度,抑制心肌纤维化形成等有关。但是,本研究病例数较少;且仅观察体内器官Ⅰ型、Ⅲ型胶原合成的间接标志,未能直接观察心肌组织胶原合成改变。此外,钙拮抗剂和