高同型半胱氨酸与脑卒中

高同型半胱氨酸与脑卒中

根据目前的发展趋势，世界人均死亡率为2015年达到650万人，2015年达到780万人，其中大部分发生在中等收入和低利项目。此外,脑卒中的复发率较高,且54%的复发病人会出现残疾失能症状。2008年中国居民第3次死因调查结果显示,脑血管病已成为国民第1位的死因,全国新发脑卒中患者每年约250万人,幸存患者750万人,其中2/3致残。因此,脑卒中所带来的全球卫生经济负担和家庭损失是不容忽视的。同型半胱氨酸是甲硫氨酸代谢过程中的重要中间产物,它既可以维持人体内甲硫氨酸的正常水平,同时也是一种反应性血管损伤氨基酸。有研究报道血浆高同型半胱氨酸水平是脑卒中的独立危险因素,与脑卒中的发病、预后和复发之间的关系十分密切。本文就同型半胱氨酸代谢及其影响因素、同型半胱氨酸与脑卒中之间关系的营养和遗传因素进行综述。1再甲基化和转硫途径的hcy同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是甲硫氨酸脱甲基后形成的一种含硫氨基酸,后者是人类的必需氨基酸之一。从食物中获取的甲硫氨酸在甲硫氨酸腺苷转移酶的作用下与ATP结合形成S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethlonine,SAM),SAM脱甲基后变为S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine,SAH),然后在SAH水解酶的作用下分解为Hcy和腺苷。Hcy在人体内主要通过两种途径代谢:再甲基化和转硫作用。其中,再甲基化过程是以5-甲基四氢叶酸为甲基供体,在维生素B12依赖的甲硫氨酸合成酶(methioninesynthase,MTR)的作用下重新合成甲硫氨酸。这一过程中的甲基供体———5-甲基四氢叶酸,是由食物中的叶酸转化成的5,10-亚甲基四氢叶酸在亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)的催化作用下形成的。此外,在肝细胞中,甜菜碱也可作为甲基供体,完成再甲基化的替代过程。在转硫途径中,Hcy首先在以维生素B6为辅因子的胱硫醚β合成酶(cystathioninebeta-synthase,CBS)的催化下与丝氨酸缩合成胱硫醚,并最终转变为半胱氨酸。血浆总同型半胱氨酸(totalhomocysteine,tH-cy)水平主要受以下因素影响:遗传因素:甲硫氨酸代谢过程中代谢酶编码基因的突变会引起相关酶活性的改变;营养因素:营养物质(维生素B6、B12和叶酸等)的缺乏可影响上述再甲基化和转硫途径的正常进行;性别因素:男性Hcy水平高于女性,且女性绝经后体内雌激素的减少可使血浆tHcy水平升高;年龄因素:随着年龄的增长,血浆tHcy水平升高;生活行为因素:吸烟、饮酒等;其他疾病的影响:肾脏功能异常、慢性消耗性疾病等。此外,有些药物能够通过干扰维生素代谢而影响Hcy水平,如苯妥英钠、酰胺咪嗪和异烟肼等。2同型半胱氨酸组1969年,McCully根据临床病例首次提出,患有严重高同型半胱氨酸血症的病人存在动脉粥样硬化损伤,并通过病理学研究进一步假设:高同型半胱氨酸血症与动脉粥样硬化形成之间存在病理学关联。1976年,Wilcken通过流行病学研究首次提出Hcy是心血管疾病的独立危险因子。此后,Hcy与心脑血管疾病之间的关系逐渐成为各国学者所研究的热点。研究表明,Hcy水平升高可增加脑卒中的发病风险。一项平均随访7.3年的前瞻性队列研究发现,血清同型半胱氨酸水平降低3μmol/L,可以将冠心病和脑卒中的发病风险分别降低18%和24%。Rueda-Clausen等对哥伦比亚拉美裔人群的多中心病例对照研究显示,调整混杂因素影响后,中度高同型半胱氨酸血症(HtHcy:12~50μmol/L)与脑卒中存在较强关联(OR=8.97)。另外,同型半胱氨酸水平还与脑卒中发病风险的亚临床标志有关联。北曼哈顿研究(thenorthernmanhattanstudy,NOMAS)指出,高tHcy水平与颈动脉斑块的形态和面积增加密切相关。同型半胱氨酸水平对不同类型脑卒中的影响不同。Eikelboom等对澳大利亚西部人群的病例对照研究显示,血浆Hcy水平与大动脉粥样硬化型脑卒中之间存在较强的等级关联(P<0.001),以Hcy最低四分位数组为参照组,较高的3个四分位数组的发病风险OR依次为3.0(95%CI:0.8~10.8)、5.6(95%CI:1.6~20)、8.7(95%CI:2.4~32);血浆Hcy水平与小动脉闭塞性卒中的关联存在统计学意义(P=0.004),而与心源性脑栓塞(P=0.580)和其他原因所致的脑卒中(P=0.990)发病风险之间的关联无统计学意义。此外,同型半胱氨酸水平亦影响脑卒中病人的复发率和死亡率。Zhang等对1823名(年龄:35~74岁)脑卒中病人平均4.5年的随访中发现,调整了年龄、性别及其他心血管危险因素的影响后,高Hcy水平的病人(≥16mmol/L)脑卒中的复发率和死亡率分别是正常Hcy水平病人的1.31倍(RR:1.31;95%CI:1.10~1.61;P=0.012)和1.47倍(RR:1.47;95%CI:1.15~1.88;P<0.001),其与死亡率的关联主要是由于高Hcy水平增加了心血管疾病的发病风险。有学者指出,Hcy还与脑卒中病人疲劳症状有关。研究表明,同型半胱氨酸水平异常的病人出现抑郁症状的机率是正常水平病人的2倍。2.1维生素b及其及其衍生物-要素及其补充制剂维生素B6、B12是同型半胱氨酸代谢过程中代谢酶的辅因子,叶酸是其再甲基化过程中甲基供体的原料。因此,饮食中这3种营养物质的缺乏会影响同型半胱氨酸代谢过程的正常进行,导致其水平改变。美国健康职业者随访研究(HealthProfessionalsFollow-upStudy,HPFS)对43732名年龄40~75岁的男性健康专业人士进行14年的随访,发现增加叶酸摄入量可以降低男性缺血性脑卒中的发病风险,叶酸摄入水平上五分之一人群的多因素调整相对风险(RR)是下五分之一人群的0.71倍(95%CI:0.52~0.96),并指出维生素B12的摄入与缺血性脑卒中发病风险呈负相关。Larsson等对芬兰α-生育酚,β-胡萝卜素癌症预防研究(theAlpha-Tocopherol,Beta-CaroteneCancerPreventionStudy,ATBC)队列中26556名年龄50~69岁的男性吸烟者平均随访13.6年,发现增加叶酸摄入量可以显著降低脑梗死的发病风险,叶酸摄入量上五分之一人群多因素调整相对风险(RR)是下五分之一人群的0.80倍(95%CI:0.70~0.91)。VI-TATPOS研究组对8000名来自20个国家104个医学中心的脑卒中和短暂性脑缺血发作(transientischemicattack,TIA)病人进行维生素B补充制剂(维生素B6、维生素B12、叶酸)的随机对照实验,经过平均2年的随访,发现维生素B6、B12、叶酸混合制剂可以有效地降低脑卒中及TIA病人严重血管疾病的复发率。此外,营养物质的摄入水平也会影响代谢酶编码基因的作用。Holmes等的meta分析中根据是否实施叶酸补充策略将叶酸摄入水平由低到高依次分为5类,发现MTHFRC677T与叶酸摄入量之间存在交互作用,随着叶酸摄入水平的增加,MTHFR677TT基因型和CC基因型个体之间Hcy浓度的差值依次减小。叶酸摄入水平每增高一类,两种基因型个体的Hcy浓度的平均差值将减小0.62μmol/L;meta回归分析提示血浆叶酸浓度每升高1ng/mL,MTHFR677TT基因型和CC基因型个体之间Hcy浓度的平均差值将降低0.13μmol/L;叶酸摄入水平每增高一类,MTHFR677TT基因型与CC基因型个体发生脑卒中风险的比值比OR减小10%,TC基因型与CC基因型发生脑卒中风险的比值OR减小6%。2.2遗传因素对中风和同型半胱氨酸水平的影响2.2.1mthfr977t基因型与脑卒中的关系MTHFR基因位于人类染色体1p36.3,是目前同型半胱氨酸通路基因研究中的热点基因之一,该基因突变后导致MTHFR的热稳定性下降,从而改变血浆Hcy浓度。大量研究报道,MTHFRC677T和A1298C多态性与脑卒中发病有关。Sarecka-Hujar等对822名缺血性脑卒中病人和1552名对照者进行meta分析,受试者年龄均小于18岁,且大多数为高加索人,发现MTHFR677TT基因型在脑卒中病人组中出现的频率高于对照组(OR:1.57;95%CI:1.02~2.41),并指出MTHFRC677T多态性与儿童缺血性脑卒中的发生有关。Hultdin等对瑞典北部健康与疾病研究队列中的321名缺血性脑卒中、60名出血性脑卒中病人进行巢式病例对照研究,每人匹配2名对照,平均随访4.2年,发现tHcy和MTHFR基因均为出血性脑卒中的提示因素,tHcy上四分之一百分位发生脑卒中的风险是下四分之一百分位的8.13倍,MTHFR677TT基因型发生脑卒中的风险是CC基因型的3.62倍,单体型分析发现MTHFR677T-1298A单体型与出血性脑卒中呈正相关(OR:1.81;95%CI:1.09~3.00)。此外,在对波兰、新加坡、印度、马来西亚人群的研究中,也显示出MTHFR基因多态性为脑卒中和高同型半胱氨酸水平的危险因素。除脑卒中外,也有研究报道此基因与高血压、乳腺癌、唐氏综合征和2型糖尿病等有关。2.2.2中国人群脑卒中发病原因分析CBS基因位于人类染色体21q22.3,它在维生素B6的作用下催化同型半胱氨酸完成转硫途径,形成胱硫醚。Ding等综合了10个病例对照研究共2247名脑卒中病人和1813名对照者的meta分析发现,CBS833CC基因型患脑卒中的风险是TT基因型的1.79倍,而TC基因型患脑卒中的风险是TT基因型的1.56倍,并指出CBST833C多态性是中国人群脑卒中发病的重要影响因素,而在高加索人群中未发现显著关联。Giusti等对501名缺血性脑卒中病人和1211名对照者的病例对照研究发现,早发性缺血性脑卒中与CBSrs1051319存在关联。此外,还有研究指出负荷后同型半胱氨酸水平的改变与CBS基因的5个单核苷酸多态性位点(rs11701048,rs9982015,rs2851391,rs6586282,rs234709)有关。2.2.3mtr2005基因型与冠心病的关系MTR基因位于人类染色体1p43,它在维生素B12的存在下催化同型半胱氨酸转变为甲硫氨酸,其中,MTRA2756G多态性与脑卒中有关,有研究报道MTR2756GG基因型对冠心病具有保护作用。Kim等对韩国的237名缺血性脑卒中病人和223名健康对照者进行病例对照研究,发现MTR2756AA基因型个体中,病人组Hcy浓度显著高于对照组(P=0.040);MTR2756AA合并MTHFR677TT基因型个体中,病人组Hcy浓度亦显著高于对照组(P=0.040),且Hcy浓度上20%者与下20%者中MTR2756AA合并MTHFR677TT基因型的分布有显著性差异(P=0.030)。2.2.4hcy的表达MTRR的编码基因位于染色体5p15.3~p15.2,它的生理功能是通过还原型甲基化作用重新生成具有功能活性的MTR。MTR基因多态性与许多疾病有关,如心血管疾病、神经管畸形和唐氏综合征等。Siva等对216对女性同卵双生子和790对女性异卵双生子的研究中发现,Hcy水平的遗传度为57%(95%CI:51%~63%),血清叶酸水平对Hcy的影响最大,MTRRC1763T多态性与Hcy有显著性关联。Yang等对美国第3次国家健康与营养调查(NationalHealthandNutritionExaminationSurvey,NHANES)中的6793人进行研究,发现在非拉美裔白人中MTHFRC677T与MTRRA66G对Hcy浓度的影响存在显著的交互作用。2.2.5tc2c基因TCN2基因位于人类染色体22q12.2,其生理功能是将甲基钴胺素运送至人体各个组织细胞,从而维持维生素B12的正常水平。VISP试验研究组将2206名年龄35岁以上的、Hcy水平高于总人群上25百分位的脑梗死病人随机分为两组,分别每日口服高剂量混合制剂(25mg维生素B6、0.4mg维生素B12、2.5mg叶酸)或低剂量混合制剂(200μg维生素B6、6μg维生素B12、20μg叶酸),平均随访1.7年,发现TCN2基因的5个SNPs(rs4820888,rs2301955,rs2301957,rs1544468,rs731991)多态性与空腹同型半胱氨酸水平有关,TCN2SNPrs731991与脑卒中复发风险有关,且与欧裔美国人Hcy水平的关联更显著,并指出TCN2基因影响脑卒中发病后的Hcy水平和辅因子治疗后的脑卒中复发风险。2.2.6alpl和mtr基因对血清维生素b、cymidylage的影响Tanaka等对来自美国和意大利的2930人进行全基因组关联研究,发现碱性磷酸酶基因(alkalinephosphatase,ALPL)rs4654748多态性与维生素B6水平存在关联,岩藻糖转移酶2基因(fucosylt