新型高选择性2肾上腺素能受体激动剂右美托咪啶的药理分析与临床应用

新型高选择性2肾上腺素能受体激动剂右美托咪啶的药理分析与临床应用

2-aar激动剂可作为抗高血压药物，用于几十年的临床应用。之后,人们发现,以其为代表的这类药物,还具有镇静、镇痛、抗焦虑等作用。右美托咪啶(dexmedetomidine)是这类药物中发现与应用较晚的一种,它选择性地与α2、α1肾上腺素能受体结合的比例为1600∶1;与α2AR的亲和力为可乐定的8倍。其半衰期也较可乐定短,分布半衰期大约为6min,消除半衰期大约为2h,药代动力学方面的可预测性更强。美国药品与食品管理局(FDA)于1999年批准,将其应用于成人重症监护病房(ICU)短时间(<24h)的镇静与镇痛。然而,由于其独特的药理学特性,在许多欧洲与美国的研究中,将右美托咪啶应用于FDA规定及产品说明以外的范围,被称为“规定之外(off-lable)”的应用。右美托咪啶尚未在国内上市,国内也缺乏对此药的临床或基础方面的研究。北京大学第一医院麻醉科刚刚完成了其在中国的首批III期临床试验。相信在不久的将来,我国麻醉医师有可能使用该药,并在实践中获得更多经验。1aar激动剂α2AR激动剂与α2AR结合后,发挥其生理功能。α2AR广泛分布于中枢与周围神经系统及其他器官组织,包括血管、肝脏、肾脏、胰腺、血小板等。脑内的α2AR主要集中在脑桥和延髓,参与交感神经信号从中枢向外周的传递。刺激突触前α2AR,可通过负反馈机制,调节肾上腺素的释放;而刺激突触后α2AR,可引起神经细胞膜的超极化。脊髓内的α2AR,主要位于脊髓后角的突触后膜。α2AR有α2A、α2B及α2C3个亚型,不同亚型的分布不同;激动后,所产生的效应也不同。但目前发现的α2AR激动剂,均不具备亚型选择性。3种亚型的α2AR均与G蛋白偶联,通过细胞内不同信号传导机制,产生不同的效应。这些机制包括抑制腺苷酸环化酶活性,降低细胞内cAMP水平。抑制蛋白激酶A及其所调控的蛋白质磷酸化;激活钾离子通道,使细胞膜超极化,减少神经元放电;抑制电压门控钙离子通道等。2执行机制右美托咪啶作用于脑和脊髓的α2AR,抑制神经元放电,产生镇静、镇痛、抑制交感活动的效应,其他作用还包括止涎、抗寒颤和利尿等。2.1激动剂的应用脑内α2AR最密集的区域在脑干的蓝斑。蓝斑是大脑内负责调解觉醒与睡眠的关键部位;并且是下行延髓-脊髓去甲肾上腺素能通路的起源,后者在伤害性神经递质的调控中,起重要作用。对转基因大鼠的研究表明,右美托咪啶是通过作用于脑干蓝斑核内的α2AAR,而产生镇静-催眠、抗焦虑作用的。近期研究表明,α2AR激动剂能够模拟脑内、对引发并维持自然非动眼睡眠(NREM)起重要作用的特殊区域的活性。用功能性磁共振成像方法,对人类志愿者进行的交叉研究证实,右美托咪啶引起的血流信号与自然睡眠状态下的血流信号相似。α2AR激动剂具有镇痛作用。有证据表明,脊髓及脊髓上、甚至外周的α2AAR及α2CAR均参与镇痛作用。许多研究表明,右美托咪啶具有神经保护的功能,能够减轻实验动物短暂性整体或局部脑缺血后的神经损伤;但其确切机制,尚在探索中。推测可能与降低脑细胞外儿茶酚胺水平、调节细胞调亡、减少兴奋性神经递质谷氨酸盐等有关。2.2不同给药时间和持续时间对患者血压与心率的影响右美托咪啶对血流动力学的影响,受剂量和给药速度的影响。快速给予负荷剂量的1μg·kg-1右美托咪啶,可引起短暂的高血压,反射性地降低心率,这种反应在年轻、健康的人群中更明显。这是直接激活血管平滑肌内的α2BAR,产生血管收缩作用的结果。缓慢给予负荷量,给药时间超过10min,可以减弱这种高血压反应。在其后的持续输注阶段,由于中枢性抗交感和增加迷走活性的作用,血压和心率可发生中度下降。对持续输注阶段,血压与心率降低的另外一个解释为,右美托咪啶发挥类似外周神经节阻滞剂的作用,进一步增强抗交感的效果。右美托咪啶引起的低血压和心动过缓,可以通过补液、使用麻黄素、阿托品等药物得到纠正;但对于存在低血容量或心脏传导阻滞的患者,给予右美托咪啶,可能造成严重后果。2.3托咪啶8ngml-1右美托咪啶对呼吸的抑制作用很弱。对于健康志愿者的一项研究中,靶控输注右美托咪啶8ng·mL-1(为静脉剂量的5～10倍),仍能够维持呼吸驱动力。另外的个案报道3例,右美托咪啶的使用剂量达到了推荐剂量的10～15倍,在吸入空气的条件下,脉搏氧饱和度及动脉血二氧化碳分压,仍能够维持在正常范围内。2.4右美托咪啶对肾上腺素激素的抑制作用α2AR激动剂通过抑制交感活性,削弱应激反应,减少应激激素的分泌。右美托咪啶与依托醚酯,在化学结构上有相似之处;但右美托咪啶对促肾上腺皮质激素(ACTH)抑制作用,仅为依托醚酯的1/100。ICU中呼吸支持的患者,应用右美托咪啶镇静8h,对皮质醇、ACTH的分泌无明显影响。在动物实验与临床应用中均观察到,右美托咪啶有利尿作用,这可能与减少交感神经系统对肾脏的影响、抑制抗利尿激素、增加心房利钠多肽、降低尿的渗透压及血浆精氨酸加压素水平等有关。3手术效果术前与术中应用右美托咪啶,可以起到镇静、抗焦虑、减少麻醉与手术引起的交感反射等作用,且可减少麻醉剂的用量等。3.1右美托咪啶的临床应用对妇科和腹部外科手术的患者,术前经静脉或肌注给予1.2～2.4μg·kg-1右美托咪啶,能够降低气管插管及手术引起的血浆肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇和β内啡肽升高反应。Talke等对行血管手术的患者,自麻醉诱导后开始,给予右美托咪啶至手术结束后48h,发现右美托咪啶可有效抑制麻醉苏醒期间心率增快及血浆去甲肾上腺素分泌的增多。另一项研究表明,麻醉诱导前,肌肉注射2.5μg·kg-1右美托咪啶,可以稳定围术期血流动力学,并降低氧耗、二氧化碳的产生和能量的消耗。对伴有肺动脉高压行二尖瓣置换手术的患者,给予右美托咪啶可降低因劈胸骨导致的外周及肺血管阻力的升高,并有效降低平均肺动脉压和肺毛细血管楔压。开颅手术为疼痛刺激很强的手术,交感系统的激活,可能引起血压和颅内压的明显升高,这对于脑血流调节能力和脑顺应性下降的患者,尤为不利。有研究显示,对全麻下、行颅内肿瘤切除术的患者,给予右美托咪啶,可减少在进行剥离头皮、锯开颅骨等操作,及麻醉苏醒阶段的血流动力学的波动,减少抗高血压药物的用量。3.2右美托咪啶在麻醉中的应用儿童在进行时间较长的无创操作时,经常需要镇静,常用药物包括水合氯醛、苯二氮艹卓类药物或苯巴比妥类药物。除镇静失败外;这些药物的副作用主要有呼吸抑制及苏醒期间躁动。有研究显示,对水合氯醛与咪唑安定镇静失败的儿童,给予右美托咪啶均达到了需要的镇静深度,完成了全部操作。虽然术中心率、血压和呼吸频率有所下降;但都维持在与患儿年龄相应的正常范围内;且苏醒期间,无躁动。另一项研究也表明,右美托咪啶可有效地用于行放射学检查的儿童,其呼吸频率和呼气末二氧化碳的浓度无明显改变;血压和心率的降低程度,在临床可接受的范围内。Arain等对区域阻滞复合监护麻醉的患者,分别给于右美托咪啶或丙泊酚,右美托咪啶组需要更长时间,达到需要的镇静深度。另一研究中,虽然右美托咪啶组的患者满意率略高;但术后需要比咪唑安定组更长的时间,才能达到可离开恢复室的指标。在需要实施监护麻醉的神经外科手术中,应用右美托咪啶,显示出其独特的优势。一些神经外科手术,因病变涉及特殊的功能区域,需要在术中进行神经生理学检查以确定手术部位或评估手术可能引起的神经功能改变。在这类手术中,经常采用局麻并复合应用丙泊酚、咪唑安定及短效阿片类药物;但应用这些药物,可能出现患者不能合作、镇静过度、镇痛不足、呼吸抑制及气道梗阻等问题。在这类手术中,应用右美托咪啶,可发挥其同时具有镇痛和镇静作用、没有呼吸抑制并容易被唤醒的特点。有研究在开颅术中,进行皮层成像立体定位、放置大脑深部刺激器以及颈动脉内膜剥脱术中,给予右美托咪啶,进行监护麻醉,均能达到适度镇静、轻度镇痛、避免不适当体动的目的;术中不需要或仅需补充少量镇痛药,患者可保持配合检查的能力。且右美托咪啶不影响单细胞微电极的记录,没有呼吸抑制作用。3.3右美托咪啶的应用应用右美托咪啶可以减少吸入及静脉麻醉剂的用量。Khan等发现,靶血药浓度为0.3,0.6ng·mL-1的右美托咪啶,可使异氟烷的MAC分别降低35%和50%。另一项对行择期手术的老年患者的研究表明,右美托咪啶可减少七氟烷的用量达17%。右美托咪啶也可以降低静脉麻醉剂,包括硫贲妥钠、氯胺酮、丙泊酚等的用量。有报道,对气道管理困难的患者,甚至将右美托咪啶,作为术中唯一的静脉麻醉剂来使用。大量研究表明,将可乐定作为局部麻醉剂的辅助药物,用于椎管内麻醉,可有效减少局部麻醉剂的用量。最近一项研究表明,在重体积质量的布比卡因12mg中,加入右美托咪啶3μg或可乐定30μg,都能明显缩短运动神经阻滞的起效时间,并产生相似的延长运动与感觉神经阻滞持续时间的作用。右美托咪啶可以减少围术期阿片类药物的用量,这可能是药物具有镇痛作用的证据。对志愿者的研究提示,右美托咪啶有中度的镇痛作用;但其镇痛作用,不是剂量依赖性的,在0.5μg·kg–1时,可达到明显的封顶效应。对一项用热或电刺激痛的试验模型的研究发现,即使达到深度镇静程度,右美托咪啶也不会产生镇痛作用。有人认为,虽然右美托咪啶不能减轻疼痛强度;但能够减轻疼痛引起的不愉快情感。此外,有镇静、减少应激反应、与阿片类药物的协同作用等,在临床疼痛的治疗中,都起到一定作用。这可解释,为什么在众多临床研究中发现,围术期使用右美托咪啶,能够减少阿片类药物的用量。4术后效果4.1右美托咪啶bis右美托咪啶用于ICU镇静的常用给药方案:在超过10min内,给予负荷量1.0μg·kg-1,之后输注速度设定为0.2～0.7μg·kg-1·h-1;必要时,追加咪唑安定或丙泊酚,以达适当的镇静深度(Ramsay镇静评分≥3or2);并根据临床需要,给予吗啡。一项对401例ICU患者的多中心研究发现,右美托咪啶可减少吗啡需要量,对呼吸频率、氧饱和度、撤机准备时间及拔管时间,均无影响,大多数患者维持血压在正常范围,且停药后,无血压反跳。这与另一以BIS作为客观镇静指标的研究结果相符。有试验观察到,5例曾经因减少镇静镇痛药物用量、而导致焦躁不安和高动力性心血管反应、以致撤机失败的患者,给予右美托咪啶,约120min后,所有患者都被拔管,在撤机期间和拔管后,均无躁动和血流动力学不稳定的表现。右美托咪啶的另一优良药理特点,在于输注右美托咪啶产生的镇静,具有可唤醒性。对颈椎前后路、融合手术后,机械通气的患者,分别给予丙泊酚和右美托咪啶,结果采用右美托咪啶镇静的患者,更容易被唤醒,以配合进行各种操作及神经学评估。4.2增加氧耗的治疗寒战是术后常见的并发症,除造成患者不适外,还可能增加眼内压、颅内压、加重伤口的疼痛,增加氧耗,对冠心病患者可能引起不良心血管事件。对志愿者的研究表明,靶血浆浓度为0.4ng·mL-1的右美托咪啶,能够使寒战阈值降低2℃。另一研究也发现,在术中静脉给予1μg·kg-1右美托咪啶,可明显降低术后寒战的发生率(15%vs55%)。4.3围手术期心血管疾病的预防α2AR激动剂可提高围术期血流动力学稳定性的作用,能否改善患者的预后呢?一个涉及23个临床试验、共3429例病人的荟萃分析,对3种α2AR激动剂(米伐西醇、可乐定、右美托咪啶)是否能够预防围术期心血管不良事件进行了研究,结果表明,α2AR激动剂能够降低围术期心肌缺血和心肌梗塞的发生,降低围术期死亡率,且这3种药物比较无明显差别。Dasta等研究收集了美国250所医院共10352名择期心血管手术患者的资料,分析右美托咪啶的镇静作用能否对临床转归和住院费用产生影响。发现应用右美托咪啶,使死亡率降低2%。虽然药费增加,但由于在重症监护病房、食宿及呼吸支持装置等方面