内分泌科尿崩症诊疗规范2023版

尿崩症诊疗规范2023版尿崩症（diabetesinsipidus，DI）是指精氨酸血管升压素（argininevasopressin，AVP）或称抗利尿激素（antidiuretichormone，ADH）分泌不足或肾脏对AVP反应缺陷，临床表现为一组以烦渴多饮、排出大量低渗尿为特征的症候群。尿崩症分为四种类型：中枢性尿崩症、肾性尿崩症、妊娠期尿崩症和原发性烦渴症。【AVP的生理与作用机制】AVP最初以多肽前体的组成成分在下丘脑视上核、室旁核神经元内合成，该前体分子包含AVP、神经垂体素（neurophys・in）和共肽素（copeptin）。然后，前体分子进入高尔基体内进一步加工，并逐渐沿神经垂体束轴突流向神经垂体。在流动过程中通过酶的作用产生活性九肽，即为AVP，以囊泡的形式存在于神经轴突远端即神经垂体中，当机体需要时以胞吐形式释放入血。AVP释放入血后的半衰期为10-30分钟，主要在肝脏和肾脏降解清除。AVP是一个九肽，其中六个氨基酸由一个二硫键构成环状结构，C端由三肽连接。AVP最主要的作用是调节机体水的稳态和渗透压，其作用通过AVP受体介导。AVP与肾集合管上皮主细胞浆膜面G蛋白偶联的V2受体结合，激活腺昔酸环化酶，增加细胞内cAMP水平。cAMP激活蛋白激酶A，导致水通道蛋白2(aquaporin2)的磷酸化和激活，并促使其插入小管细胞管腔面细胞膜，进而增加肾集合管细胞对水的渗透性而浓缩尿液。V2受体的激活也增加水通道蛋白2的合成。高浓度AVP还有其他作用：引起皮肤、胃肠道血管平滑肌收缩、肝脏糖原分解、通过刺激促肾上腺皮质素释放因子(CRF)促进ACTH释放。这些作用由AVP受体la(Vla)和lb(Vlb)介导。AVP分泌主要通过血浆有效渗透压进行调节。下丘脑特化的细胞上的渗透压感受器对血浆钠和某些溶质浓度的细微变化十分敏感，并具有设定AVP释放的血浆渗透压阈值的作用。当低于此阈值时，AVP被抑制引起最大限度的尿液稀释；当高于此阈值时，AVP快速释放达到足够的抗利尿作用。血浆渗透压变化与AVP释放的反馈调节机制使血浆渗透压维持在狭小范围内。引起AVP释放的因素包括：血容量下降、低血压、神经递质、药物等。肾上腺皮质激素和AVP在水的排泄方面有拮抗作用。【病因与发病机制】根据病因不同将其分为四类：中枢性尿崩症、肾性尿崩症、妊娠期尿崩症和原发性烦渴症。临床常见的是中枢性和肾性尿崩症。(―)中枢性尿崩症(centraldiabetesinsipidus，CDI)主要病因是由于各种原因导致的AVP合成和释放减少引起的尿液浓缩障碍，表现为烦渴多饮、大量低渗尿，血浆AVP水平降低，应用外源性AVP有效。特发性CDI30%-50%的CDI是特发性的，由下丘脑核团中分泌AVP细胞的破坏引起，并有证据显示与自身免疫有关，表现为垂体柄和神经垂体的淋巴细胞性炎症反应。特发性CDI患者也可能存在或发生腺垂体激素缺乏。部分在诊断为CDI数年后发生腺垂体病变的患者，可能有垂体或鞍上肿瘤，这表明初始异常是由隐匿性病理过程所致。家族性和先天性疾病家族性CDI，也被称为家族性神经垂体性尿崩症(familialneurohypophysealdiabetesinsipidus，FNDI)，通常是一种由编码AVP基因的突变所致的常染色体显性遗传性疾病。其发病机制主要是内质网内错误折叠的AVP前体积累，诱导大细胞性神经元细胞死亡。Wolfram综合征(Wolframsyndrome)或DIDMOAD综合征(DIDMOADsyndrome)以CDI、糖尿病、视神经萎缩和耳聋为特征。其遗传方式是外显不全的常染色体隐性遗传，至少由2种不同基因导致：WFS1和ZCD20在一些先天性脑中线结构异常的患者中可见CDI。例如，透明隔-视神经发育不良(septo-opticdysplasia，SOD)，其表型包括脑中线和前脑异常及视神经和垂体发育不全。垂体占位性病变恶性肿瘤、肉芽肿、淋巴细胞性漏斗垂体炎(lymphocyticinfundibuloneurohypophysitis)、颅咽管瘤(craniopharyngioma)和发生于鞍上区下丘脑底部的原发性胶质细胞瘤常常引起尿崩症。大多数引起尿崩症的下丘脑垂体原发肿瘤生长缓慢，该区域任何生长迅速的肿瘤均应考虑为转移性肿瘤。恶性肿瘤转移至后叶的概率是前叶的两倍，多因后叶血供直接来自动脉血。淋巴瘤和白血病也可导致尿崩症。垂体脓肿是引起尿崩症的少见原因。神经外科手术或创伤尿崩症可发生于下丘脑垂体术后。50%-60%的垂体手术患者，在术后24小时内会发生尿崩症，但多数患者为一过性尿崩，会自行缓解，尤其是那些肿瘤切除局限于蝶鞍内的经蝶窦手术。仅有一小部分患者会成为永久性尿崩症。颅咽管瘤术后尿崩症的发病率高。手术引起垂体柄断裂的患者，可表现为三相尿崩症。第一相，尿崩症发生于术后第一个24小时内，由于轴突休克使轴突动作电位从细胞体到神经垂体轴突末端传递障碍所致。第二相是抗利尿期，由于此时AVP是从变性的神经垂体轴突末端存储的囊泡中释放出来，因此在这一阶段的释放是不受调控的，过量的摄入液体可导致低钠血症和SIADHO当全部AVP释放之后，尿崩症再次出现，即进入第三阶段。此阶段可能为永久性尿崩症，或可以部分缓解或没有明显的临床表现。第二相可以单独存在。对此的解释是，仅有神经垂体部分轴突受到损伤，其余完整的轴突仍然能够分泌足量AVP，而不表现出第一相和第三相明显的尿崩症症状。但是，神经垂体储存着大量激素，即使一小部分神经元坏死也会引起足量不受控制的AVP释放，引起低钠血症。(-)肾性尿崩症肾性尿崩症有多尿、低渗尿的特点，但对外源性AVP缺乏反应，血浆AVP水平正常或升高，也由遗传性和获得性因素所致。先天性肾性尿崩症有两种原因，V2受体突变和2型水通道蛋白突变。超过90%的肾性尿崩症见于男性X-性连锁隐性遗传，多为V2受体突变，其突变类型超过200种。水通道蛋白2基因可编码集合小管细胞中对AVP敏感的水通道，该基因突变引起的尿崩症多是常染色体隐性遗传。获得性肾性尿崩症往往与引起肾脏结构损伤的疾病或药物有关。尿液浓缩依赖于肾髓质内层保持高渗状态。其高渗状态的产生依赖于肾脏结构完整，包括亨氏祥和集合管结构完整，如此才可通过逆流倍增作用将水分重吸收。正常的血管结构对保持髓质内高渗环境也是必需的。广义的肾性尿崩症包括多种破坏肾脏结构的慢性肾脏疾病。但血管和解剖的异常导致的尿液浓缩障碍并不是真正的肾性尿崩症，因为AVP的功能并无异常。多种肾脏疾病可以伴有肾性尿崩症的表现，包括慢性肾盂肾炎、镰状细胞疾病、常染色体显性遗传型囊性肾病变和髓质囊性肾病变、肾淀粉样变性、干燥综合征及镇痛药滥用引起的肾损伤。低钾血症、高钙血症和双侧尿路梗阻解除也可导致肾性尿崩症。锂盐是常见的引起获得性肾性尿崩症的药物。锂盐可导致尿素转运子减少，尿素重吸收减少，髓质内层渗透压下降。更严重时水通道蛋白2水平下降，导致集合小管水转运减少。肾性尿崩症还可由地美环素、西多福韦和麟甲酸（用于治疗HIV感染者的巨细胞病毒感染）、两性霉素B、异环磷酰胺、氧氟沙星、奥利司他及去瓮肌昔导致。药物诱导的肾性尿崩症通常可逆或部分可逆。（三） 妊娠期尿崩症指在妊娠期发生的尿崩症，症状常在妊娠后3个月发生，多在分娩后几周消失或明显好转。妊娠一过性尿崩症分为两种类型，均与半胱氨酸氨基肽酶（催产素酶）有关。该酶也是一种血管升压素酶。第一型患者中，该酶活性极度异常升高，也称为妊娠期AVP抵抗型尿崩症。通常会伴有先兆子痫，急性脂肪肝和凝血功能异常。第二型是由于AVP代谢率加快，同时又伴有AVP功能处于临界状态的疾病，例如轻度肾性尿崩症或部分性中枢性尿崩症。这些患者AVP降解加快，神经垂体AVP合成与分泌的能力跟不上需求的增加，可以岀现典型的尿崩症。该病患者血浆AVP水平降低，但对外源性AVP无反应。由于半胱氨酸氨基肽酶可以降解AVP，但不能降解去氨加压素（desmopressin），因此这些患者应用去氨加压素有效。较少见的一种妊娠性尿崩症是由于渴感异常所致，如应用去氨加压素治疗常会导致水中毒。（四） 原发性烦渴症（过量摄入水引起的尿崩症）原发性烦渴引起的多尿应与尿崩症相鉴别。目前尚无明确病理原因，推测该疾病可能是某种心理疾病，可能是生活习惯造成的，也可能与任何引起口干的药物有关，或与引起肾素、血管紧张素升高的任一疾病有关。【病理生理】当AVP分泌或作用降低到正常的80%-85%以下时，尿液浓缩功能消失，尿量明显增加，血浆渗透压升高，刺激渴觉中枢增加饮水，表现为多饮、多尿。渴觉正常，没有进食或饮水困难的患者不会出现脱水。患者临床表现的严重程度各有不同。严重患者基础尿量可达到10~15m]/min，即使在严重脱水情况下AVP水平也不能升高。部分患者为部分性AVP合成/分泌或作用缺陷，在轻度的刺激下，如禁水、吸烟或迷走反射增强（恶心刺激）情况下，血浆AVP水平可以升高产生抗利尿作用，但是这些患者尿液最大渗透压仍然低于正常人。原发性烦渴患者渴觉阈值重新设定，渴觉阈值降低。给予这些患者禁水刺激，AVP水平可以升高至正常水平，但是尿液浓缩能力仍低于正常，主要因为长期烦渴多饮降低了肾髓质浓度梯度，使尿液浓缩功能减退。因此，原发性烦渴患者有时不易与部分中枢性尿崩症和部分肾性尿崩症患者相鉴别。【临床表现】中枢性尿崩症可见于任何年龄，通常在儿童期或成年早期发病，男性较女性多见，男女之比约2：1。中枢性尿崩症症状的严重程度取决于引起AVP合成与分泌受损的部位和程度。视上核、室旁核内大细胞神经元消失90%以上时，才会出现尿崩症症状。因此，根据视上核、室旁核内大细胞神经元消失的程度，临床症状呈现从轻到重的移行过程，可以表现为亚临床尿崩症、部分性中枢性尿崩症和完全性中枢性尿崩症。一般起病突然，日期比较明确。大多数患者均有多饮、烦渴、多尿。排尿频繁，尿色清淡，夜尿显著增多。一般尿量常大于4L/d，多在16~24L/d，最多有达到39I/d者。尿比重比较固定，呈持续性低比重尿，尿比重小于1.010，部分性尿崩症在严重脱水时可以达到1.010o尿渗透压多数＜200mOsm/L。渴觉中枢正常者摄入水量和水排泄量大致相等。口渴常很严重，喜冷饮。如果饮水不受限制，可影响到睡眠，消化系统甚至引起肾脏的病理改变。患者常表现为注意力不集中，体力下降，食欲缺乏，乃至工作、学习效率降低，但智力、体格发育接近正常。烦渴、多尿在劳累、感染、月经期和妊娠期加重。渴感中枢的正常反应保证了患者摄入足够的水分来补偿多尿引起的水分丧失，维持体内的水分平衡，因此不会发生脱水。一般情况下，血清钠和渗透压仅轻度升高。但如果患者因病情和条件所限不能摄入足够的水分，尤其是儿童，则会发生严重脱水。患者表现为无力、食欲缺乏、精神异常、虚脱，甚至危及生命。实验室检查伴有严重的高血钠和血浆渗透压的升髙。遗传性尿崩症患者常于幼年起病，因渴觉中枢发育不全，可引起严重脱水和高钠血症，常危及生命。肿瘤和颅脑外伤及手术累及渴觉中枢时，也可出现高钠血症，表现为谯妄、痉挛、呕吐等。当尿崩症合并腺垂体功能不全时，尿崩症症状会减轻，糖皮质激素替代治疗后症状会再现或加重。头部损伤和颅内手术损伤垂体和下丘脑引起的尿崩症可有三种不同的临床表现：暂时性、持续性和三相性。暂时性尿崩症常在术后第一天突然发生，在几天以内可以恢复，此类型最为常见，占50%~60%。持续性者也于术后突然发生，但持续时间长，可达数周或为永久性。三相性的特征包括：急性期、中间期和持续期。急性期在损伤后发生，尿量突然增多，尿渗透压下降，持续4~5天；中间期尿量突然减少，尿渗透压增高，持续5~7天；接着进入持续期，表现为永久性尿崩症。颅脑损伤后引起的尿崩症需要考虑以下几点：第一，这些患者通常意识不清，缺乏正常渴感。第二，由于血容量不足，患者通常会接受大量补液，如输注葡萄糖过多，也会引起渗透性利尿及尿崩症状。因此，诊断前需排除渗透性多尿。第三，如果忽视第二相则会有很大危险，因为如发生低钠血症，引起脑水肿，可显著加重病情。因此，给予升压素制剂，应在前一次剂量的疗效减弱后再给予第二次，以防止水中毒的发生。第四，颅脑损伤中发生腺垂体功能减退的概率也很高，应重视有无皮质醇缺乏。肾性尿崩症的症状相对较轻，临床表现多变，尿量波动较大，多伴有原发的肾脏疾病引起的症状，如低血钾、高血钙症状，在原发性疾病治愈后症状会减轻或消失。原发性烦渴症患者长期水摄入过多导致低渗性多尿，易与尿崩症相混淆。但这些患者多饮多尿常常是不稳定的，且常无夜间多尿。【实验室检查】尿比重常低于1.005，尿渗透压降低，常低于血浆渗透压。尿崩症患者的血钠常在正常高值水平或轻度增高，严重脱水时可高达160mmol/L以上。原发性烦渴症患者的血钠水平多为正常低值水平。中枢性尿崩症患者由于轻度容量不足及AVP促进尿酸排泄作用下降，血尿酸水平增高。血尿酸〉5|Jig/dl可以将中枢性尿崩症和原发性烦渴症区分开来。禁水加压试验比较禁水后与使用血管升压素后的尿渗透压的变化，是确定尿崩症及尿崩症鉴别诊断的简单可行的方法（参见本篇第二章"内分泌功能试验”）。血浆AVP测定通过禁水之前、禁水试验中同时测定血浆AVP水平和尿渗透压的方法，观察血浆AVP和尿渗透压的关系，是最佳的鉴别诊断中枢性尿崩症、肾性尿崩症及精神性烦渴的方法。影像学检查对进一步确定中枢性尿崩症患者下丘脑-垂体部位有无占位性病变具有重要价值。垂体磁共振（MRI）T，加权影像在正常人可见神经垂体部位有一个高信号区域，中枢性尿崩症患者该信号消失，而肾性尿崩症和原发性多饮患者中，该信号多存在。有时垂体MRI还可见垂体柄增厚或有结节，提示原发性或转移性肿瘤等。【诊断与鉴别诊断】根据烦渴、多饮、多尿，持续低比重尿的临床表现，结合实验室检查结果，不难作出尿崩症的诊断。尿崩症确立后，必须将中枢性尿崩症、肾性尿崩症、原发性烦渴症、溶质性利尿和其他原因引起的多尿相鉴别。有时部分性中枢性尿崩症与原发性烦渴症的鉴别会存在困难。在禁水试验中，两者的尿液都有一定程度的浓缩，尿渗透压多超过血浆渗透压，但无法达到正常人800-1200mOsm/L的水平。在注射升压素后，部分性中枢性尿崩症患者的尿液进一步浓缩，尿渗透压上升幅度至少达到10%，而原发性烦渴症患者的尿渗透压不再进一步上升。但是，用对升压素的反应来鉴别的可靠性仍存争议。一些原发性烦渴症患者在尿渗透压达到最高峰值之前会经历一个平台期，因此注射升压素后可能会出现尿渗透压的进一步上升。一些部分性中枢性尿崩症患者在严重脱水的刺激下，能够分泌足够的AVP以获取可以达到的最大尿液浓缩，在注射升压素后尿渗透压反而没有进一步的上升。如能够在禁水试验结束时，用高敏放射免疫法测定血浆AVP的水平，则可以有效鉴别部分性中枢性尿崩症与原发性烦渴症。对于诊断尚有疑问的患者，应该给予充分的随访，观察患者对于去氨加压素的治疗反应，以及是否发生低钠血症。临床随访是对最初诊断是否正确的检验。患者服用去氨加压素后，随访中发现尿量减少，口渴缓解，血钠正常，则可确认其部分性中枢性尿崩症的诊断。如果患者的烦渴多饮没有改善，并且出现低钠血症，诊断应为原发性烦渴症。中枢性尿崩症诊断一旦成立，应进一步明确是部分性还是完全性，并积极寻找病因学依据，可测定视力、视野，行脑部包括下丘脑、垂体部位CT或MRI检查。如果确实没有确切的脑部和下丘脑-垂体部位器质性病变的依据，才可以考虑原发性中枢性尿崩症的诊断。重要的是对这部分患者进行长期随访，找不到继发性因素的时间越长，原发性尿崩症的诊断越肯定。在绝大多数的中枢性尿崩症患者，MRI表现为神经垂体的亮点消失。但应注意，10%-30%的正常人或其他类型的尿崩症，也会岀现类似表现，所以该现象并不是中枢性尿崩症的确诊依据。先天性肾性尿崩症是一种少见病，由于肾小管对AVP无反应所致，常有家族性聚集特点。女性较男性病情较轻，在禁水时可浓缩尿液，用大量去氨加压素治疗有效。其基因突变的位点位于X染色体短臂。大多数患者存在V2受体异常，有些存在受体后缺陷。【治疗】对各种类型症状严重的尿崩症患者，都应该及时纠正高钠血症，积极治疗高渗性脑病，正确补充水分，恢复正常血浆渗透压。纠正高渗状态不宜过快，如果渗透压下降太快，容易引起脑水肿。液体补充的速度以血清钠每2小时下降Immol/L为宜。究竟补充哪一种液体，可根据以下因素进行选择：有无循环衰竭，高钠血症发展的速度和程度。如果有循环衰竭或严重高钠血症，可输注低渗盐水，意识清醒者可口服。如不存在循环衰竭，仅有高钠血症者，可输注5%的葡萄糖溶液，输注速度应低于葡萄糖代谢速度，以避免发生高血糖和渗透性利尿。但是对于严重高钠血症伴循环衰竭逐渐发展超过24小时者，应补充等渗溶液。其原因有二：其一，等渗溶液也能相对稀释高渗状态时的细胞外液，同时可减少渗透压下降过快导致的脑水肿；其次，等渗溶液也可以有效地恢复血容量。对于婴幼儿患者在保证足够数量的水分摄入的同时，应减少升压素的使用剂量，防止水中毒发生。尿崩症的长期治疗中枢性尿崩症的治疗（1） 水剂升压素：尿崩症可用激素替代治疗。注射剂血管升压素口服无效。水剂升压素皮下注射5-10U，可持续3~6小时。该制剂常用于颅脑外伤或术后神志不清的尿崩症患者的最初治疗。因其药效短暂，可有助于识别神经垂体功能的恢复，防止接受静脉输液的患者发生水中毒。（2） 辣酸加压素：即长效尿崩停，需要深部肌内注射。应从小剂量开始。初始剂量为每次1.5U，剂量应根据尿量逐步调整。注射后体内24~48小时内可以维持适当的激素水平，一般每周注射2次，但有个体差异，每例应做到个体化给药，切勿过量弓I起水中毒。注射前适当保温、充分摇匀。（3） 人工合成DDAVP（1-脱氨-8-右旋-精氨酸血管升压素.desmopressin）：DDAVP增加了抗利尿作用，而缩血管作用只有AVP的1/400，抗利尿与升压作用之比为4000：1，作用时间达12~24小时，是目前最理想的抗利尿剂。该药目前已有口服剂型（如去氨加压素片剂），0.lmg/片，口服0.1-0.2mg，对多数患者可维持8~12小时抗利尿作用。初始剂量可从每天0.lmg开始，逐步调整剂量，防止药物过量引起水中毒。该药还有注射剂和鼻喷剂，1~4憾皮下注射或10~20jxg鼻腔内给药，大多数患者可维持12-24小时抗利尿作用。其他口服药物：具有残存AVP释放功能的尿崩症患者，某些口服的非激素制剂可能对其有效。氯磺丙腋可以刺激垂体释放AVP，并加强AVP对肾小管的作用，可能增加肾小管细胞cAMP的形成，但对肾性尿崩症无效。给予200~500mg，每天一次，抗利尿作用可持续24小时。该药可以恢复渴觉，对渴觉缺乏的患者有一定作用。该药是降糖药，因此服药时必须按时进餐，以避免低血糖的发生。其他副作用包括：肝细胞损害、白细胞减少等。氯磺苯碾禁用于孕妇，不推荐用于儿童，特别是同时伴有垂体功能减退者，因为可引起严重的低血糖。氢氯廛嗪的抗利尿机制不明。一般认为是盐利尿作用，造成轻度失盐，细胞外液减少，增加近曲小管对水分的再吸收，使进入远曲小管的初尿减少，而引起尿量减少。该药对中枢性和肾性尿崩症均有效，可使尿量减少50%左右。与氯磺丙脉合用有协同作用。剂量每天50~100mg，分3次服用。服药时用低盐饮食，忌饮用咖啡、可可类饮料。氯贝丁酯(安妥明)能刺激AVP释放，每天200~500mg，分3~4次口服。副作用：肝损害、肌炎及胃肠道反应。卡马西平(酰氨咪嗪)可以刺激AVP释放，产生抗利尿作用，每天400~600mg，分次服用。因副作用较多，未广泛使用。继发性中枢性尿崩症应首先考虑病因治疗，如不能根治，可选择上述药物治疗。肾性尿崩症的治疗肾性尿