霍奇金淋巴瘤诊疗规范2022版

霍奇金淋巴瘤诊疗规范2022版霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma,HL)是一类成熟B细胞肿瘤,大多起源于生发中心，主要累及淋巴结、脾、肝脏和骨髓。HL的发病率以北美、北欧为最高，东亚的发病率较低。在我国,HL占淋巴瘤的8%~11%,男、女性别比为1.2：1,中位发病年龄38岁。发病年龄有两个高峰：15-34岁和60岁以上；10岁以下者罕见。【病因】(一)病毒感染曾患传染性单核细胞增多症的EB病毒感染者发生HL的风险增加了3倍,HL患者血清EB病毒衣壳抗体的滴度显著高于对照组，而且在发生肿瘤以前已存在数年。约50%HL患者的Reed-Sternberg细胞（R-S细胞）内可以检出含有EB病毒编码的小RNA,尤易见于混合细胞亚型及年龄大于60岁的患者。HIV感染者发生HL的风险是正常人群的10~20倍。（二）遗传因素遗传易感性在HL的发病中也发挥了重要作用，有文献报道4.5%的患者家族中有人患HL或其他肿瘤;同卵双生同胞之一发生HL,另一同胞发生该病的风险比异卵双生者显著增高。HL患者第一代亲属发生该病的风险增加5倍。具有自身免疫性疾病尤其结节病病史或家族史者,HL的患病风险增加。（三）其他免疫性疾病移植后应用免疫抑制剂的患者，先天性免疫缺陷者（如共济失调毛细管扩张.Klinefelter综合征、Chediak-Higashi综合征、Wiskott-Aldrich综合征）及自身免疫性疾病患者（类风湿关节炎、非热带性口炎性腹泻、Sjogren综合征、系统性红斑狼疮）等可轻度增加HL的发病风险。【临床表现】（一）淋巴结肿大大多数为无痛性颈部或锁骨上淋巴结进行性肿大（60%-70%），其次为腋下淋巴结肿大（约30%）,横膈下淋巴结肿大约为10%。肿大的淋巴结可以活动,也可互相粘连，融合成团,触诊有软骨样感觉。少数患者仅有深部淋巴结肿大,表现为纵隔或后腹膜肿块。HL侵犯各器官可引起相应部位的症状，骨髓受累（发生率低于10%）常无症状。颅内、胃和皮肤损害罕见。（二）发热及其他特殊表现约30%的患者出现全身症状，部分患者以原因不明的持续性发热为首发表现，通常年龄稍大，男性多见，常有腹膜后淋巴结累及。约1/6的患者岀现周期性发热（PelEbstein热），表现为有规律的高热数天后，体温恢复至正常或低于正常，维持数天后再次发热。局部或全身皮肤瘙痒，多见于年轻患者，尤其女性，瘙痒甚至是HL的唯一全身症状，在确诊前数年即已出现。不到10%的患者在饮用含酒精饮料后在病变淋巴结可出现疼痛，机制不明。随着疾病进展,恶病质常见。部分霍奇金淋巴瘤患者在确诊时存在副肿瘤综合征表现，包括胆管消失综合征和特发性胆管炎、肾病综合征、自身免疫性血液病（如免疫性血小板减少或溶血性贫血）等。霍奇金淋巴瘤神经系统的副肿瘤综合征包括亚急性小脑变性、脊髓病变进行性多灶性脑病和边缘叶脑炎。【实验室检查与特殊检查】（一）血液和骨髓检查常有轻到中度贫血，一般见于疾病晚期，多为慢性病贫血；白细胞可增高，以中性粒细胞增多为主，约1/5的患者嗜酸性粒细胞升高；可见血小板增多。血小板减少的病因除脾功能亢进外，也可有免疫因素或骨髓受累等。血细胞减少尤易见于疾病进展期及淋巴细胞削减型HL。血清篦微球蛋白水平与肿瘤负荷及预后具有相关性。对于就诊时有B症状（发热、盗汗和体重减轻）或外周血细胞计数低于正常水平的患者,应做骨髓活检和涂片检查。12%的初诊患者有骨髓受累，尤其见于老年、进展期、组织学预后不良、有全身症状或免疫缺陷者。年轻、无症状且临床分期为I或II期者，很少骨髓受累及。骨髓涂片找到R-S细胞是HL浸润骨髓的依据；骨髓穿刺涂片阳性率仅3%，但骨髓活检可提高至9%~22%。疾病活动期红细胞沉降率（血沉）增快，血清乳酸脱氢酶活性增高,后者提示预后不良。（二）影像学检查所有患者均应做胸部、腹部和盆腔的CT检查，当骨骼或软组织受累及或静脉应用造影剂有禁忌时进行磁共振检査。PET/CT用于疾病的分期、检查和治疗后残留病灶的检查，敏感度和特异度高于CT,已成为临床分期的标准检查。目前,Deauville5分类法是判定PET/CT结果最常用的方法（扩展阅读16-5-2-1）,—般W3分为阴性,4~5分为阳性。但需要注意,PET/CT判断骨髓是否存在病变时可出现假阳性,在化疗后骨髓造血恢复或应用造血细胞集落刺激因子时易于出现。在随访过程中，出现胸腺增生、肉芽肿病或感染性疾病也可导致PET/CT出现假阳性。尤其是此前CT未发现的病灶，需要组织活检以进一步确诊。（三） 病理活组织检查病理学检查是确诊HL的基本方法。选取较大的淋巴结完整地取出，避免挤压。深部淋巴结可在B超或CT引导下粗针穿刺病理学检查，单纯细针穿刺往往不能确诊HL；如果只有纵隔淋巴结肿大,最好采用纵隔镜或纤维支气管镜对纵隔淋巴结进行活检取材，也可以考虑CT引导粗针穿刺病理学检查。（四） 剖腹探查发热待查病例，如临床高度怀疑淋巴瘤，B超或CT发现有腹腔淋巴结肿大，但在无浅表淋巴结或病可供活检的情况下,宜选择剖腹探查或腹腔镜活检,尤其后者对患者的创伤较小，值得推荐。【病理与诊断】HL确诊依赖于病理检查，在淋巴结或结外组织如骨髓、肺或骨骼组织中，可找到R-S细胞，它起源于滤泡中心B细胞，在R-S细胞表面有程序性死亡-1（PD-1）配体PD-L1、PD-L2过表达，保护R-S细胞免于T细胞介导的杀伤。WHO（2016）分类中，将HL分为经典型和结节性淋巴细胞为主型（表16-5-2-1）。免疫组织化学检查为HL的分型诊断提供了依据:经典型HL的R-S细胞免疫表型为CD30+（80%-100%病例）、CD15+（75%~85%病例）、B细胞特异性的激活蛋白（BSAP）（+）（＞90%的病例）o约有40%的经典型CD20弱阳性;几乎所有结节性淋巴细胞优势型CD20、CD79a和CD45强阳性,CD30和CD15阴性。组织学类型形态学表现肿瘤细胞免疫表型组织学类型形态学表现肿瘤细胞免疫表型构成比经典型结节硬化性致密纤维组织包绕HL组织结节CD15\CD30\CD20_67%混合细胞性中等数量的R-S细胞浸润为背景CD15\CD30\CD20_25%富含淋巴细胞性少量R-S细胞、大量B细胞和纤细硬化CD15\CD30\CD20_3%淋巴细胞削减性大量的R-S细胞和广泛纤维化CD15\CD30\CD20_2%结节性淋巴细胞为主性少量肿瘤细胞、很多小B细胞,表现为结节性CD15-、CD3(T、CD2(T、EMA*3%表16-5-2-1不同亚型霍奇金淋巴瘤的病理学特点和构成情况以发热为主要表现的HL,需与结核病、败血症、结缔组织病、坏死性淋巴结炎等鉴别。颈部无痛性淋巴结肿大或影像学表现为纵隔淋巴结肿大,应与传染性单核细胞增多症、结核病、弓形体病、巨细胞病毒感染、白血病或NHL、胸腺瘤鉴别。局部淋巴结肿大还需要排除淋巴结炎和恶性肿瘤转移的可能。累及纵隔的HL胸部影像学表现有时与肺癌、结节病或结核相似。确诊依赖于病灶活检病理学检查。。病理学检查发现R-S细胞对HL的诊断有重要价值，但R-S细胞也可见于传染性单核细胞增多症、结缔组织病及其他恶性肿瘤，因此在缺乏HL其他组织学特征,仅见到R-S细胞时不能肯定诊断。Castleman病是另一种需要与HL鉴别的疾病。假性淋巴瘤是一种罕见的、组织学上以成熟淋巴细胞组成生发中心和滤泡的慢性炎症性疾病，病理学检查是其诊断依据。形态学和免疫组化检查有助于鉴别诊断,如富含T细胞的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）CD30和CD15阴性，CD20和CD45阳性，可与经典型HL相鉴别，但与结节性淋巴细胞为主型HL的鉴别困难，因为两者均CD30和CD15阴性而CD45阳性，主要根据形态学特征进行鉴别。从临床和组织学特征上鉴别HL和原发纵隔大B细胞淋巴瘤比较困难，后者遗传学上与经典型HL相似;混合细胞性霍奇金淋巴瘤由不同的细胞和基质成分组成，应与外周T细胞性淋巴瘤鉴别。总之，一般采取适当的组织病理学和免疫组化检查可以有效地鉴别,在多数情况下，诊断困难是由于组织取材不足或不当所致。【临床分期】HL病变扩散倾向于侵犯邻近部位的淋巴结，跳跃式播散较少见。现常用Cotswold改良的AnnArbor分期系统（表16-5-2-2），脾和咽淋巴环分别作为一个淋巴结区。IV期为结外病变,主要为骨髓、肺、骨骼或肝脏受累;HL累及其他部位者,需要考虑诊断是否成立或寻找有无HIV感染的证据。结合症状、体征、影像学检查和单侧骨髓活检等进行分期，根据有无全身症状分组。准确分期有助于合理治疗和预后判断。表16-5-2-2霍奇金淋巴瘤分期标准（改良的AnnArbor分期系统）分期标准I累及单个淋巴结区域或结外淋巴组织（如脾脏、胸腺、Waldeyer环）（IE）n累及横膈同侧两个或多个淋巴结区域（纵隔作为一个淋巴结区域，单侧肺门淋巴结应该看作一个区域，如果两侧均有淋巴结受累及,应分为II期）或局部结外淋巴组织和一个或多个淋巴结区域（nE）m累及横膈两侧的淋巴结区域或伴有局灶性的结外淋巴组织（He）,包括脾脏（His）或局限性结外器官受累（IHe）,或脾脏和结外脏器均局限性受累（皿ES）IV弥漫累及一个或多个淋巴结外器官或组织，伴或不伴淋巴结受累A无症状B至少存在如下症状之一:在分期以前6个月内，不能以其他原因解释的体重下降10%以上，或不能以其他原因解释的持续或反复发热，体温超过38T,或反复盗汗【治疗与预后】（一）经典型霍奇金淋巴瘤的治疗大多数HL预后较好，甚至可以治愈,选择治疗方案需考虑最大限度地减少治疗相关的远期并发症。根据患者的预后合理地选择治疗,35%的HL患者在确诊时病变局限，临床分期为I期或HA期、非巨块型、无B症状，治愈率达90%~95%。DI期或IV期、巨块型、伴有B症状等提示疾病处于进展期。研究显示，该期患者有7项独立的预后危险因素:男性、年龄大于45岁、IV期、血红蛋白＜105g/L、白细胞计数〉15x10°/L、淋巴细胞计数＜0.6x109/L或占白细胞的比例＜8%、血清白蛋白低于40g/L,具有上述危险因素3项以下者,5年无进展生存率70%,而有4项以上者,5年无进展生存率低于50%。预后不同的患者在治疗上有不同的选择（表16-5-2-3）o1-病变局限的霍奇金淋巴瘤的治疗临床分期为I期或DA期、非巨块型、无B症状。无论病变发生的部位或组织学类型，大多可以治愈。2个疗程的ABVD方案（表16-5-2-4）化疗联合病变部位的放疗，可使95%的患者治愈,并发症较少。分期预后因素治疗方案IA或UA、非巨块型W3不良因素4个疗程ABVD或2个疗程ABVD联合受累部位放疗ib、ub、ih或分期预后因素治疗方案IA或UA、非巨块型W3不良因素4个疗程ABVD或2个疗程ABVD联合受累部位放疗ib、ub、ih或w、非巨块型W3不良因素6~8个疗程ABVD巨块型（无论分期）M4不良因素StanfordV或BEACOPP或6个疗程ABVD联合受累部位的放疗注:化疗的剂量必须根据患者的具体情况进行个体化调整。表16-5-2-4HL常用化疗方案方案剂量给药时间给药周期ABVD每28天多柔比星25mg/m2第1、15天博来霉素10mg/m2第1、15天长春碱6mg/m2第1、15天达卡巴嗪375mg/m2第1、15天BEACOPP每21天博来霉素10mg/m2第8天依托泊昔100mg/m2第1~3天多柔比星25mg/m2第1天环磷酰胺650mg/m2第1天长春新碱1.4mg/m2（最大2mg）第8天泼尼松40mg/m2第1~14天丙卡巴脐100mg/m2第1~7天StanfordV每28天多柔比星25mg/m2 «第1、15天长春碱6mg/m2（>50岁,4mg/m2）第1、15天氮芥6mg/m2第1天长春新碱1.4mg/m2（最大2mg,>50岁,lmg/m2）第8、22天博来霉素5U/m2第8、22天依托泊昔60mg/m2第15、16天泼尼松40mg隔天口服（第1~6周），在第7~8周逐渐减量、停用表16-5-2-3成人霍奇金淋巴瘤的治疗方案选择放疗是霍奇金淋巴瘤重要的治疗方法之一。受累野放疗是指仅仅照射病变淋巴结区域。如果患者上颈部、女性患者的腋下没有受累，应避免成为照射野。如果计划行盆腔照射，对停经前的女性应保护卵巢功能。进展期HL(HB-IV期)的治疗采用ABVD方案化疗作为一线治疗。联合放疗可以显著提高10年疾病无进展生存率，但不能改善总的生存,因为放疗增加了与淋巴瘤无关的其他原因所致的死亡，已取得完全缓解的患者再给予放疗无意义。化疗期间进行PET/CT评估,以确定是否需要调整治疗方案,也有助于判断预后。国外也有使用AVD联合维布妥昔单抗的临床研究，期望减少化疗的不良反应，疗效与ABVD相当。其他可供选择的化疗方案，如改良的StanfordV方案和增加剂量的BEACOPP方案在国外也被较广泛地应用于临床。StanfordV方案8年无进展生存率达91%,总生存率为95%,保留了生育能力；BEACOPP联合放疗可以比C0PP/ABVD方案联合放疗带来更好的无进展生存和总的生存率，但增加血液学毒性和不育症。对有0~3种不良预后因素的低危患者，最常采用ABVD方案作为起始的治疗方案,70%患者有望治愈，其余30%病情仍然进展者，应给予大剂量化疗和自体造血干细胞移植。具有4种以上不良预后因素的高危患者,常规化疗治愈可能性小于50%,在开始治疗时即采用StanfordV或BEACOPP方案进行强烈的化疗。难治或复发HL的治疗大剂量化疗/自体造血干细胞移植(HDC/HSCT)适合以下两类患者:在初始化疗过程中或3个月内疾病继续进展(难治性HL)和完成完整的化疗疗程3个月后复发者(复发性HL)。对于仅在初发部位复发、未进行过淋巴结放疗、无B症状或结外病变者,进行放疗可使40%~50%的患者治愈;对于化疗结束1年以后复发、无B症状者，再次给予化疗,联合或不联合放疗可使治愈率达到30%~40%,这两组患者在HDC/HSCT后10年无病生存率达80%。因此，对于进展期HL患者给予标准化疗疾病仍然进展者，不管复发时的特征如何,大剂量化疗后自体造血干细胞移植是标准的治疗方法。对于反复复发者，根据病情考虑异基因造血干细胞移植。一些新药也陆续被临床试验证实对复发、难治性HL具有一定的疗效。维布妥昔单抗是CD30导向抗体药物结合物，被美国FDA批准单药用于自体造血干细胞移植后的维持治疗或治疗失败后，具有良效。对于应用自体造血干细胞移植和维布妥昔单抗治疗后复发者,应用抗PD-1抗体治疗可获得很高的有效率和持久的缓解。维布妥昔单抗与PD-1单抗联合用于HL的二线治疗,也得到认可与推荐。此外，蛋白特异性“小分子药物"组蛋白去乙酰化酶抑制剂如帕比司他、mTOR抑制剂如依维莫司、作用于肿瘤微环境的免疫调节剂来那度胺等均有望成为复发、难治HL的新的治疗选择。(二)结节性淋巴细胞为主型HL(LPHL)的治疗病程呈惰性过程，经治疗后偶有晚期复发，疾病的自然史和对治疗的反应与经典型HL明显不同。德国的一项研究显示，导致治疗失败的不良预后因素包括:临床分期为进展期、贫血、淋巴细胞减少，年龄＞45岁。早期预后良好的IA期患者仅给予受累野照射或区域照射的5年无复发生存率为95%,5年生存率为100%o儿童患者在淋巴