肾病科多发性骨髓瘤肾损害诊疗规范2023版

多发性骨髓瘤肾损害诊疗规范2023版多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)是浆细胞系异常增生的恶性疾病，常引起不同类型的肾脏损害。【类型与原因】多发性骨髓瘤的肾脏损害大多是单克隆免疫球蛋白轻链介导的，轻链蛋白可变区的组成、氨基酸的序列特征决定了多发性骨髓瘤的肾脏损害的类型。65%的肾脏损害表现为骨髓瘤管型肾病(Myelomacastnephropathy)，7%呈原发性淀粉样变(primaryamyloidosis)，5%呈轻链沉积病(lightchaindepositiondisease)o通常一个患者只有一种类型。骨髓瘤管型肾病是由轻链蛋白与肾小管的Tamm-Horsfall蛋白结合，堵塞肾小管引起的。不同的轻链蛋白与Tamm-Hors-fall蛋白有不同的亲和力。有些轻链能自行聚合形成大分子管型。血中的轻链蛋白可以被巨噬细胞吞噬、部分代谢，形成片层原纤维，然后被分泌、沉积到组织中，刚果红染色阳性，此即原发性淀粉样变。致病的轻链蛋白大多是八轻链，其中大部分是XMo轻链沉积病在发病机制上与原发性淀粉样变类似，但是轻链片段不形成原纤维，而是呈颗粒状沉积，刚果红染色呈阴性。致病的轻链蛋白大多是K轻链。原发性淀粉样变、轻链沉积病都有大量轻链沉积在肾脏，主要是肾小球和肾小管基膜，临床上出现肾病综合征，有明显的白蛋白尿，与骨髓瘤管型肾病不同。在部分患者，轻链蛋白的毒性作用仅限于肾小管，而不影响肾小球。近端肾小管重吸收轻链蛋白，由于其轻链的可变区能够抵抗蛋白酶体的降解，在细胞内积聚形成结晶，造成了肾小管损害。临床上出现Fanconi综合征。【病理】双肾大体表现为肿大，即使到慢性肾衰竭阶段也很少出现双肾萎缩。骨髓瘤管型肾病：光镜下肾小管巨大管型形成，多见于远曲小管和集合管，色泽鲜亮，有折光性，呈层状改变，有“骨折线”样特点，PAS阳性(周边深染，中心淡染)，周边有单核和多核细胞围绕。电镜观察可见管型由丝状或菱形结晶形成。也可以仅表现为急性肾小管坏死而无管型，很少见浆细胞浸润。轻链型淀粉样变肾病：大量无结构的、呈嗜伊红的、均质淀粉样物质沉积于肾脏各部。淀粉样物质刚果红染色阳性，偏振光下呈绿色双折光，电镜显示直径为7.5~10nm、直而不分支的原纤维。沉积部位以肾小球病变为主。早期出现在肾小球系膜区，晚期毛细血管腔闭塞、肾小球荒废。轻链沉积病：系膜结节性改变为其重要特征，刚果红染色呈阴性。电镜下可见均匀的细颗粒状电子致密物沉积于小球基膜的内层和小管基膜的外围。确诊依靠免疫荧光特异性游离轻链k或八沿肾小球系膜结节和肾小管基底膜沉积，以K型多见。【临床表现】肾脏表现：早期即有溢出性蛋白尿，尿蛋白主要成分是本周蛋白。如果病变累及肾小球，尿中可出现白蛋白尿。如近端肾小管受累，则表现为范科尼综合征；远端肾小管受累，表现为尿钾丢失增多，尿浓缩、酸化功能障碍。半数以上患者就诊时已存在肾功能不全。进展较快，贫血出现早，肾脏体积多无缩小。【诊断与鉴别诊断】多发性骨髓瘤肾脏损害的类型需肾活检确定。致病性单克隆浆细胞增生性疾病的筛查需联合血免疫固定电泳、血游离轻链比值。若需排查轻链淀粉样变，还要加上24小时尿的免疫固定电泳。正常人血清游离轻链(serumfreelightchain，sFLC)仅占总轻链(游离的加上结合的)的不到1%。骨髓瘤细胞分泌的单克隆蛋白产物虽然80%是完整的免疫球蛋白，但有15%是单克隆的sFLC(又称为受累游离轻链)，游离轻链常超过lOOm^/L。游离轻链半衰期比完整的免疫球蛋白短，能快速反映体内肿瘤负荷，游离轻链与未受累游离轻链的差值可作为疗效判断指标。而且非分泌型多发性骨髓瘤很难被蛋白电泳检出单克隆蛋白，但有超过70%的该类患者可检出受累游离轻链。正常k链分子量为22500，40%经肾清除，平均血浓度为7.3mg/L；入链在血中以二聚体存在，分子量为45000，20%经肾清除，平均血浓度为12.7mg/L；正常k/X比值为0.58(正常值为0.26-1.65)。比值过高提示存在受累k链，比值过低提示存在受累N链。其他疾病引起的肾功能不全会增加血游离k、N水平，但少有k/X比值异常。骨髓瘤患者若有基础肾脏病时，尿FLC可以呈阳性，甚至在sFLC还处于正常范围阶段就呈阳性了。这是由于轻链滤出的量超过已受损的肾小管重吸收能力所致。但随着管型肾病的发展，肾小管被轻链堵塞的数量越来越多，尿FLC转阴。【治疗】多发性骨髓瘤的初治诱导方案推荐硼替佐米、来那度胺、地塞米松三联化疗，无论患者是否适合造血干细胞移植。硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松三联方案是另一种选择，这个方案尤其适用于急性肾功能不全者。来那度胺联合低剂量地塞米松推荐用于不适合造血干细胞移植者，尤其是虚弱的老年患者。其他推荐方案是：卡非佐米、来那度胺、地塞米松三联；卡非佐米、环磷酰胺、地塞米松三联；伊沙佐米、来那度胺、地塞米松三联。在某些情况下(虚弱、年老)硼替佐米联合地塞米松也是有用的。就无疾病进展生存时间与总生存时间而言，维持方案推荐来那度胺，但有继发第二肿瘤的可能。另一个维持治疗选择是硼替佐米。复发的患者，如果是缓解6个月后复发，可以用原方案再次诱导。卡非佐米(每周2次)联合地塞米松推荐用于复发或难治性病例，另一个选项是卡非佐米、环磷酰胺、地塞米松三联治疗。伊沙佐米、来那度胺、地塞米松联合化疗，或达雷木单抗(抗CD38)、来那度胺、地塞米松联合化疗用于先前至少治疗过1次的复发或难治性病例。伊沙佐米、泊马度胺、地塞米松联合化疗，或达雷木单抗、泊马度胺、地塞米松联合化疗用于先前至少治疗过2次的复发或难治性病例。对于发生急性肾衰竭的多发性骨髓瘤的患者，应尽快开始以地塞米松为基础的化疗。若有脱水的表现，应予液体治疗，以保持正常有效循环血量及每天3L尿量为目标。但需监测液体负荷情况。作为挽救管型肾病的方法，可在化疗同时在7-10天内行5~7次血浆净化，以快速降低sFLCo管型肾病的治疗窗在1个月左右，此后肾单位将发生不可逆的损伤。在血浆净化疗程结束2天后复查sFLC，以决定是否还需要再次血浆净化。多发性骨髓