糖尿病与神经并发症治疗进展CDS 2023

一、长效药物可简化治疗方案，改善依从性及临床结局所有慢性疾病都需要长期管理，必须考虑治疗依从性，尤其在多种药物治疗无法达标时[1]。在2型糖尿病(T2DM)领域，治疗依从性差问题尤为突出[2-5]。分析表明，治疗方案复杂程度是影响依从性的重要因素之一[6]。治疗方案越复杂，糖尿病患者血糖控制越差、痛苦越大、并发症越多，疾病负担更重[7]。因此，提高依从性对T2DM患者至关重要，有助于改善血糖控制和临床结局，节省医疗支出，并提高生活质量[8-10]。尽可能简化治疗、优先使用长效药物或许是提高治疗依从性的可行措施，且在骨质疏松、心血管病、糖尿病等多种慢病管理中得到证实[11-15]。用药频率减少不仅可以提高依从性，而且能够改善治疗效果，进而降低医疗花费[16]。DPP-4i尤其长效制剂明显提高T2DM治疗依从性在糖尿病治疗药物中，二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4i)得到广泛应用，疗效和安全性被普遍认可，在依从性方面亦有多国研究证据。无论荟萃分析、随机对照研究还是回顾性观察性研究，均显示DPP-4i治疗依从性高于其他多种口服降糖药，且治疗满意度更高[17-19];尤其当从日制剂转换至周制剂时，DPP-4i治疗满意度和依从性进一步提升(图治疗满意度依从性图1.从DPP-4i日制剂转换至周制剂，满意度和依从性进一步提升超长效DPP-4i考格列汀降低给药频率，优化T2DM治疗考格列汀(HSK7653)是我国海思科医药集团自主研发的首款双周超长效DPP-4i,半衰期长、DPP-4抑制持久、药物相互作用少、肝肾功能不全患者不增加药物暴露，这些结构特点决定了其临床获益，并在多项临床研究中得到证实。I期健康受试者单次给药剂量递增研究显示，考格列汀半衰期可达131.5小时。Ⅱ期研究数据表明，在中国T2DM患者中，考格列汀每两周给药一次，血药浓度趋于稳态；不同剂量(10mg、25mg和50mg)的DPP-4抑制率均在80%以上，可有效维持对DPP-4的抑制作用(图2);治疗后血浆活性GLP-1水平显著高于安慰剂，且HbA₁c降幅更大[22]。=半衰期长，两周给药一次DPP-4平均抑制率达80%以上，确定两周一次的用药频率DPP-4抑制率均在80%以上考格列汀(HSK7653)图2.不同剂量考格列汀两周一次给药，可有效维持对DPP-4的抑制作用在Ⅲ期研究HSK7653-301中,对于未使用过降糖药的T2DM患者，考格列汀单药治疗24周有效降低HbA₁c超过0.9%,下降[23]。Ⅲ期研究HSK7653-302结果显示，在仅接受二甲双胍治疗的T2DM患者中，第24周时，加用双周制剂考格列汀与日制剂利格列汀的降糖疗效相当(图4),各访视点HbA1c均呈下降趋势，并持续至第24周[24]。两项皿期研究均发现考格列汀治疗的不良事件发生与安慰剂或对照药物相似，总体安全性良好，患者依从性好，偶有不规律服药但不影响降糖效果，低血糖副作用少，长期用药安全。图3.HSK7653-301研究：考格列汀单药治疗有效降低HbA₁c超过0.9%,显著优于安慰剂组图4.HSK7653-302研究：联合二甲双胍时，双周制剂考格列汀与日制剂利格列汀降糖疗效相当二、痛性糖尿病神经病变诊疗进展1疾病概述糖尿病神经病变(DNP)是糖尿病最常见慢性并发症。数据显示，约50%糖尿病患者会发生DNP[25],13%～35%的糖尿病患者存在痛性糖尿病神经病变(PDPN)[26]。女性、年龄≥65岁、病程≥10年、BMI≥30kg/m²、HbA1c≥7%及高血压是PDPN的危险因素[27]。73.11%的中国PDPN患者为中重度疼痛，严重程度与糖尿病和PDPN病程显著相关[28]。PDPN危害巨大，使患者截肢、下肢感染、跌倒及相关损伤风险显著增加，广泛且严重影响生活质量及社会功能，由此带来沉重的经济负担。2、指南更新及治疗现状近年来，中国2018《糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识》[29]和《糖尿病神经病变诊治专家共识(2021年版)》(图5)[30]、美国2022AAN口服和外用药物治疗痛性糖尿病多发神经病变指南[31]及2022ADAPDPN诊治指南[32]等相继公布，对包括PDPN在内的DPN筛查、诊断和管理流程及药物治疗进行了相应推荐。TCA类25~75mg,1~3次/日100~300mg/d,1~3次/日曲马多辣椒碱霜剂(0.025%~0.25%) 图5.中国专家共识关于糖尿病性周围神经病理性疼痛(DPNP)的治疗推荐尽管如此，真实临床实践中DPNP治疗现状并不乐观。欧洲调研显示，半数DPNP患者未得到及时诊断，56%未被处方疼痛治疗药物；阿片类药物处方量高于一线抗惊厥类药和抗抑郁药[33]。中国数据显示，PDPN治疗率仅19.52%,11.71%为非指南推荐用药[281。一项美国在线调研发现，58%的PDPN患者对当前治疗不满意[34]。究其原因，可能与PDPN治疗药物存在类效应且总体疗效有限[31]、指南推荐一线药物处方率低/用药剂量和疗程不足/依从性差[35]、寻求处方药物面临诸多挑战[34]等有关。面对PDPN治疗不足与不规范并存，在提高临床管理和加强患者教育的同时，亟需引入更加有效、安全、方便的药物。3、诊疗进展目前国际上有多款PDPN治疗新药正在研发，其中电压门控钙离子通道调节剂值得期待，日本已有一款药物上市，我国海思科医药集团的苯磺酸克利加巴林(HSK16149)已完成2项PDPN相关的3期临床试验，正在申报上市阶段。作为第三代钙离子通道调节剂，苯磺酸克利加巴林对α2δ亚基靶点结合活性更强，生物利用度更高，药代动力学呈线性特征，治疗指数更高，中枢安全性更好(表1)[36-38],使其能够快速起效、持续有效、无需滴定，且不良反应少。表1.三代中枢神经系统钙离子通道调节剂特性比较口服生物利用度随剂量增加而下降//大鼠转棒试验(起效剂量)/HSK16149-201/301和HSK16149-303是观察苯磺酸克利加巴林治疗糖尿病周围神经痛疗效和安全性的两项Ⅲ期临床研究。前者对苯磺酸克利加巴林与安慰剂和普瑞巴林胶囊进行比较，发现苯磺酸克利加巴林40mg/d、80mg/d无需滴定，快速起效，第2天即显著缓解疼痛，改善睡眠，且具有良好安全性；后者观察苯磺酸克利加巴林的长期治疗作用，发现其治疗PDPN持续有效长达52周，治疗期间不良反应以轻中度为主[39]。无需滴定、快速起效可能是苯磺酸克利加巴林的独特优势，利于更快缓解疼痛；而安全性相对良好，持续有效镇痛，能进一步提高患者治疗满意度和依从性。三、讨论环节：权威专家热议糖尿病与神经并发症治疗破局之道在超长效口服药研究进展相关讨论中，专家们一致认为，治疗依从性与T2DM患者的治疗效果和临床结局关系匪浅，而服药频次或合并用药较多则对依从性造成了显著影响。长效药物可以减少服药频次，提高患者依从性，更好地促进血糖达标，进而优化长期结局。在疗效相似的情况下，相较于长效注射制剂，长效口服制剂肯定会成为T2DM患者的优先选择。此外，加强患者教育，使其认识到坚持用药的重要性，也有助于提高依从性。患者还可采用记事本、手机APP等提醒用药，提高治疗依从性。DPP-4i在各大学术会议上的热度相较以往有所下降，但在今年ADA年会上，考格列汀的Ⅲ期研究HSK7653-301被接收以口头报告形式展示，凸显出这种创新DPP-4i双周制剂仍受到大家的关注和期待，有望为T2DM提供更多治疗新选择。在痛性糖尿病神经病变诊疗进展相关讨论中，专家们提到，糖尿病神经病变是糖尿病慢性并发症中最残酷的一种，严重影响患者生活质量，患病率非常高却未得到足够重视，治疗手段多但疗效有限，未被满足的治疗需求尤为突出。相对来说，痛性神经病变治疗推荐较为明确，但既往一些药物依从性较差，随着服药时间延长，疗效下降，且会出现一些中枢不良反应。苯磺酸克利加巴林作为第三代钙离子通道调节剂，从现有临床数据来看其镇痛起效快，同时服用方便，疗效较确切，在52周研究期间依从性不错，安全性良好，期望其能够尽早上市，对患者来说是个莫大的福音。也希望未来有更多企业和科学家加入到神经病变的药物研发中来，为这些并发症治疗提供更新、更好的手段。四依从性差是糖尿病等慢性病管理的主要问题，长效制剂为提高依从性提供了便利条件。研究发现DPP-4i的依从性优于其他多种口服降糖药