肿瘤VTE预防与治疗

关于肿瘤VTE预防与治疗

的国内外指南解读PP-XAR-CN-0950-1仅供与医疗卫生专业人士学术沟通使用050601040302外科相关VTE内科相关VTE肿瘤相关VTE院内VTE儿童相关VTE孕妇相关VTEVTE：一种可被预防和治疗的潜在致死性疾病目录CONTENTS一肿瘤VTE概述指南解读二总结和思考三VTE是肿瘤的重要并发症之一、肿瘤患者第二位死亡原因恶性肿瘤患者中，VTE发病率为4%～20%首次发生VTE的病例中20%～30%和肿瘤相关肿瘤症患者VTE的发生率比非肿瘤患者高4～7倍，且呈逐年上升趋势接受化疗的患者中则升高6.5倍，约占所有VTE患者的13%中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤患者静脉血栓防治指南2020.一、肿瘤相关VTE概述中国肿瘤相关VTE住院率呈逐年增长趋势ZhangZ,etal.Chest.2019;155(2):342-353.中国VTE研究：纳入2007-2016年全国90家医院的105723例确诊VTE患者，评估VTE住院率、死亡率、住院时间及合并症的变化趋势2007-2016年间VTE住院率呈逐年增长趋势，而VTE住院患者中合并肿瘤的比例由4.2%增加至18.2%VTE住院率(1/10万)合并肿瘤的比例(%)合并肿瘤的比例VTE住院粗率一、肿瘤相关VTE概述VTE显著影响肿瘤患者总生存期多中心、前瞻性、病例对照研究：纳入237例合并VTE的晚期实体肿瘤患者和339例基线特征匹配的未合并VTE的肿瘤患者作为对照，至少随访10个月，评估VTE对晚期实体肿瘤患者生存期的影响AgnelliG,etal.InternEmergMed.2014;9(5):559-67.中位生存期（月）P＜0.001合并VTE的晚期实体肿瘤患者中位生存期显著小于未合并VTE者合并VTE的晚期实体肿瘤患者总生存率显著低于未合并VTE者总生存率随访期（月）未合并VTE(62.5%)合并VTE(42.6%)P＜0.00018.714.3一、肿瘤相关VTE概述VTE是肿瘤患者第二大死亡原因GussoniG,etal.ThrombRes.2013;131(1):24-30.蒲纯,等.中华老年多器官疾病杂志.2016;15(11):810-814.RIETE研究：国际多中心前瞻性队列研究，共包括35539例症状性VTE患者，其中6075例合并肿瘤的VTE患者在3个月内发生1605例死亡，分析其死亡原因美国数据：VTE占肿瘤患者所有死亡原因的12.3%，居第二位1中国数据：VTE占肿瘤患者所有死亡原因的13.9%，居第二位2回顾性分析北京医院2003年1月至2013年1月期间的18531例恶性肿瘤患者，其中280例并发VTE的肿瘤患者在随访结束时共130例患者死亡，分析其死亡原因一、肿瘤相关VTE概述各大指南明确将VTE列为导致肿瘤患者死亡的重要原因ASCO20191VTE包括DVT和PE，是肿瘤患者发病和死亡的重要原因之一ITAC20193肿瘤相关血栓是肿瘤患者发生疾病进展后的第二大死亡原因KeyNS,etal.JClinOncol.2019:JCO1901461.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:VenousThromboembolicDisease2020.FargeD,etal.LancetOncol.2019.pii:S1470-2045(19)30336-5.ASCO=美国临床肿瘤学会；NCCN=美国国家综合癌症网络；ITAC=国际血栓形成和癌症倡议NCCN20202VTE使肿瘤患者死亡可能性增加2~6倍。VTE是肿瘤患者术后30天内的首要致死原因一、肿瘤相关VTE概述《2020NCCN肿瘤相关VTE临床实践指南》《2019ASH外科住院患者VTE预防指南》《2019ASCO肿瘤患者VTE预防和治疗临床指南更新》《2019ITAC肿瘤患者VTE治疗和预防国际临床实践指南》《2019ISTH门诊肿瘤患者采用DOAC血栓预防指导》美国国家综合癌症网络美国临床肿瘤学会国际血栓形成和癌症创议美国血液学会国际血栓与止血学会众多国内外指南重视对肿瘤相关VTE的防治NCCNguidelines:Cancer-AssociatedVenousThromboembolicDisease,Version1.2020KeyNS,etal.JClinOncol.2019:JCO1901461.FargeD,etal.LancetOncol.2019Oct;20(10):e566-e581.AndersonDR,etal.BloodAdv.2019Dec10;3(23):3898-3944.WangTF,etal.JThrombHaemost.2019;17(10):1772-1778.二、指南解读关于肿瘤VTE我国CSCO指南的更新情况2015年2019年2020年2010年国内首先由CSCO及哈尔滨血液病肿瘤研究所制定了《肿瘤相关VTE的预防与治疗专家共识》CSCO制定《肿瘤相关VTE的预防与治疗中国专家指南(2015版)》CSCO制定《肿瘤相关VTE防治指南（2019版）》CSCO制定《肿瘤患者静脉血栓防治指南2020》二、指南解读肿瘤患者静脉血栓防治指南2020肿瘤相关VTE防治指南(2019版)预防方面：增加了详细的基于风险评估预防策略推荐；诊断方面：增加了DVT和PE的诊断流程，使指南临床应用可操作性增强；内容结构：增加了导管相关血栓的治疗的治疗；治疗药物：VTE治疗常用药物增加了新型抗凝药Xa因子抑制剂（如磺达肝癸钠、利伐沙班）；出血管理：增加了抗凝/溶栓治疗后出血管理策略。新版指南更全面、更详细、更具操作性、更体现前沿性2020年CSCO肿瘤患者VTE防治指南的更新要点中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤患者静脉血栓防治指南2020.二、指南解读VTE的预防风险评估干预VTE的诊断VTE的治疗抗凝禁忌与出血管理指南内容二、指南解读VTE风险评估及早发现高危人群，适时干预避免抗凝相关的出血风险避免患者接受不必要的治疗如何筛选发生VTE的高危人群？中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤患者静脉血栓防治指南2020.二、指南解读2020CSCO指南：

化疗相关VTE的Khorana预测模型危险因素评分极高危的原发癌症类型：胃癌、胰腺癌、脑癌2高危的原发癌症类型：肺癌、淋巴瘤、妇科肿瘤、膀胱癌、睾丸癌、肾癌1治疗前血小板计数≥350×109/L1血红蛋白水平＜100g/L或者正在采用一种红细胞生长因子治疗1治疗前白细胞计数＞11×109/L1体重指数≥35kg/m21Khorana风险评估量表是根据一项纳入约2700例肿瘤患者的前瞻性观察性研究所建立的Khorana评分Khorana风险等级0低危组1中危组2高危组≥3极高危组随着Khorana评分增高，VTE发生风险显著增高中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤患者静脉血栓防治指南2020.二、指南解读2020CSCO指南：

住院患者Caprini风险评估模型，更侧重外科患者Caprini风险评估量表需评估年龄、现病史、既往史、检验等40项因素随Caprini评分增高，VTE发生风险显著增高Caprini评分Caprini风险等级0极低危组1～2低危组3～4中危组≥5高危组1分2分3分5分年龄41～60岁小手术体重指数＞25kg/㎡下肢肿胀静脉曲张妊娠或产后有不明原因的或习惯性流产史口服避孕药或激素替代疗法感染中毒症(<1个月)严重肺病，包括肺炎(<1个月)肺功能异常急性心肌梗死充血性心力衰竭(<1个月)炎性肠病史卧床患者年龄61～74岁关节镜手术大型开放手术(>45min)腹腔镜手术(>45min)恶性肿瘤卧床＞72h石膏固定中央静脉通路年龄≥75岁VTE史VTE家族史凝血因子VLeiden突变凝血酶原G20210A突变狼疮抗凝物阳性抗心磷脂抗体阳性血清同型半胱氨酸升高HIT其他先天性或获得性血栓形成倾向脑卒中（＜1个月）择期关节置换术髋、骨盆或下肢骨折急性脊髓损伤(<1个月)中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤患者静脉血栓防治指南2020.二、指南解读2020CSCO指南：

肿瘤患者除评估血栓风险，还需要综合评估出血风险外科出血风险评估内科出血风险评估中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤患者静脉血栓防治指南2020.具有以下1项即为出血高危具有以下≥3项为出血高危活动性消化道溃疡

入院前3个月内有出血时间

血小板计数＜50×109/L

年龄≥85岁肝功能不全（INR＞1.5）严重肾功能不全（GFR＜30ml/（min·m2）入住ICU或CCU中心静脉置管风湿性疾病现患恶性肿瘤男性出血风险类别手术类型非常高神经外科手术（颅内或脊柱）泌尿外科心脏手术高起搏器或自动植入式心律转复除颤器放置重大肿瘤手术主要血管手术(腹主动脉瘤修复，外周动脉搭桥术)重建整形手术肾或肝活检肠息肉切除术(如是结肠镜检查的一部分)主要骨科手术头颈部手术主要的腹腔内手术主要的胸内手术二、指南解读建议有条件的单位同时评估Caprini和Khorana量表风险等级，以风险高者为预防参考依据。对于评估结果，建议在床头悬挂危险红、黄、绿颜色标志牌，分别代表高、中、低/极低危险组，有利于医护和患者对VTE积极干预措施2020年CSCO指南：

综合考虑肿瘤患者的VTE风险与出血风险，选择预防措施中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤患者静脉血栓防治指南2020.肿瘤VTE风险评估及处理流程图恶性肿瘤患者外科患者(Caprini量表)内科患者(Khorana量表)低危极低危低/中危中高危高/极高危基础预防+机械预防基础预防排除抗凝禁忌外科与内科出血风险评估综合VTE风险与出血风险选择治疗措施隔期动态评估二、指南解读肿瘤VTE风险评估与干预措施推荐中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤患者静脉血栓防治指南2020.WangTF,etal.JThrombHaemost.2019;17(10):1772-1778.KeyNS,etal.JClinOncol.2019:JCO1901461.VTE风险一般出血风险较高出血风险或抗凝禁忌极低危(Caprini0)早期活动，无需预防低危(Caprini1-2)机械预防中危(Caprini3-4)抗凝药物预防或机械预防机械预防高危(Caprini≥5)抗凝药物预防，或抗凝药物预防+机械预防机械预防，直至出血风险消失可启用药物预防内科活动性肿瘤或疑诊肿瘤患者Khorana评分≥2分应进行抗凝药物预防外科手术的肿瘤患者Caprini评分≥3分且非出血高危，应采用抗凝药物预防二、指南解读VTE预防性抗凝治疗药物选择药物名称用法用量普通肝素5000U皮下注射，每8小时1次低分子肝素皮下注射，（2~5）kU，每日1次，或（2.0~2.5）kU，每日2次磺达肝癸钠2.5mg，皮下注射，每日1次华法林维持INR2~3利伐沙班#10mg，每日1次#.基于研究结果，暂无适应证二、指南解读四大指南关于肿瘤相关VTE预防方面比较NCCNASCOITACCSCO住院患者均考虑抗凝活动性肿瘤且合并急性疾病或活动能力下降者肿瘤且活动能力下降同ASCO外科患者高风险手术术前抗凝±IPC(未推荐时长)腹盆腔大手术术后四周抗凝高风险手术，推荐抗凝时间至少7-10天，腹盆腔大手术术后4周抗凝高风险手术，推荐抗凝时间至少7天，腹盆腔大手术术后4周抗凝高风险手术，推荐抗凝时间至少7-10天，腹盆腔大手术术后4周抗凝门诊患者Khorana评分≥2分,利伐沙班,阿哌沙班Khorana评分≥2分且后续化疗,利伐沙班,阿哌沙班和LMWHKhorana评分≥2分且后续化疗,利伐沙班,阿哌沙班和LMWHKhorana评分≥2分且后续化疗,利伐沙班,阿哌沙班和LMWHNCCNASCOITACCSCOVTE的预防VTE的诊断DVT诊断PE诊断VTE的治疗抗凝禁忌与出血管理指南内容二、指南解读

临床特征分值1癌症活动期（近6个月内接受治疗或当前姑息治疗）12偏瘫，轻瘫或最近下肢石膏固定13近期卧床≥3d或近12周内行大手术（全麻或局麻）14沿深静脉走行有局限性压痛15整个下肢肿胀16肿胀小腿周径至少大于无症状侧3cm（胫骨粗隆下10cm测量）17凹陷性水肿（仅症状腿）18浅静脉侧支（非静脉曲张）19既往DVT史110至少可能和DVT相当的其他病因诊断*-2评分DVT可能性＜2分不太可能＜2分且D-二聚体（-）可排除≥2分很有可能≥2分且D-二聚体（+）考虑诊断改良Wells-DVT评分用于DVT初步判断*其他病因诊断包括：肌肉损伤、慢性水肿、浅静脉炎、血栓后综合征、关节炎、慢性静脉功能不全、蜂窝组织炎、腘窝囊肿、骨盆肿瘤、术后肿胀、多种混杂因素。中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤患者静脉血栓防治指南2020.二、指南解读Wells评分法原始版简化版既往肺栓塞或深静脉血栓1.51心率≥100次/min1.51过去4周内手术或制动1.51咯血11活动性癌症11深静脉血栓的临床征象31非肺栓塞其他诊断的可能性小31发生风险分度原始版简化版三分类法

低度可能性0～1不适用中度可能性2～6不适用高度可能性≥7不适用二分类法

不太可能0～40～1很有可能≥5≥2Wells-PE评分用于PE初步判断中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤患者静脉血栓防治指南2020.二、指南解读VTE的预防VTE的诊断VTE的治疗DVTPE导管相关VTE抗凝禁忌与出血管理指南内容所有VTE患者均需以抗凝作为基础治疗二、指南解读采取溶栓、手术取栓、PMT及IVC置入术后仍需抗凝1-3盆腔、髂、下腔静脉股静脉或腘静脉抗凝治疗禁忌下腔静脉滤器禁忌证持续存在如有临床必要，可重新评估抗凝治疗合适的大面积DVT患者，考虑直接导管药物联合溶栓治疗分级加压弹力袜(GCS)抗凝治疗，考虑滤器拆除是否是否小腿抗凝治疗禁忌是否抗凝治疗追踪最初1周的DVT进展禁忌证持续存在下腔静脉滤器进展无进展是否抗凝治疗禁忌是否上肢上腔静脉(SVC)抗凝治疗，继续临床随访在合适的大面积DVT患者，考虑直接导管药物联合溶栓治疗随访直至禁忌证消除或DVT进展1）导管直接溶栓治疗的标准治疗方案包括尿激酶（12～18）万U/h，重组阿替普酶（rtPA）0.5～1.0mg/h，重组瑞替普酶0.25～0.75U/h或替奈普酶0.25～0.50mg/h；2）DVT治疗疗程至少3～6个月不同部位DVT治疗策略中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤患者静脉血栓防治指南2020.二、指南解读PE严重程度指数评分(sPESI)sPESI评分<1分(低风险)否抗凝治疗禁忌是下腔静脉滤器频繁随访临床状态或抗凝禁忌的变化抗凝治疗缓解sPESI评分≥1分(高风险)入院时肌钙蛋白右心室扩张者，超声心动图(ECHO)或评估CT或CT血管造影术正常异常抗凝治疗禁忌评估肿瘤状态并考虑大面积PE或次大面积PE伴中重度右心室扩张症或功能不全者，溶栓治疗栓子切除术(导管或手术)下腔静脉滤器抗凝治疗考虑截肢术治疗或短期住院1）溶栓治疗：阿替普酶（t-PA）50mg或100mg，静脉滴注2h以上；2）PE抗凝治疗疗程至少6～12个月。PE严重程度区分及治疗策略中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤患者静脉血栓防治指南2020.二、指南解读王辰,等.中华医学杂志.2018;98(14):1060-1087.KonstantinidesSV,etal.EurHeartJ.2020Jan21;41(4):543-603.中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤患者静脉血栓防治指南2020.肿瘤DVT患者应接受3~6个月或根据病情给予6个月以上的抗凝治疗；合并PE的患者应接受6～12个月或以上的治疗；对于患有活动性肿瘤或持续危险因素的患者，应考虑无限期抗凝二、指南解读药物名称VTE治疗用量普通肝素静脉给药，负荷剂量80U/kg，继以每小时18U/kg输注。治疗目标为使APTT达到2.0~2.5倍正常值低分子肝素80~100U/kg，皮下注射，每12小时1次磺达肝癸钠50~100kg7.5mg，每日1次；<50kg5mg，每日1次；>100kg10mg，每日1次华法林2.5~5mg，口服，每日1次；调整剂量使国际标准化比值（INR）在2~3，用于长期治疗预防复发利伐沙班口服用药，急性期初始治疗推荐剂量是前三周15mg，每日2次；在初始治疗期后，后续治疗的推荐剂量为20mg，每日1次艾多沙班必须先使用5~10d非口服抗凝剂，然后方可换用艾多沙班。正常剂量为60mg，每日1次（肌酐清除率30~50ml/min或体重<60kg或使用p-糖蛋白抑制剂的患者需减量到30mg，每日1次）有抗凝禁忌移除导管至少抗凝3个月无抗凝禁忌抗凝至少3个月或与放置CVAD时间相同合适患者可考虑导管接触性药物/机械性溶栓症状持续或导管发生感染、功能障碍、不再需要可移除随访已无禁忌随访禁忌持续再评估抗凝风险/获益比确诊导管相关血栓导管相关血栓治疗的过程中，导管移除不是必需的抗凝治疗药物选择参考DVT导管相关血栓处理流程中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤患者静脉血栓防治指南2020.二、指南解读四大指南关于肿瘤相关VTE治疗方面的比较NCCNASCOITACCSCODVT根据不同部位（上肢、小腿、腹部静脉）推荐一般性VTE治疗原则，强调滤器谨慎使用一般性VTE治疗原则同NCCN，增加DVT-Wells诊断流程PE根据危险分项（低危、中危、高危）推荐一般性VTE治疗原则，强调滤器谨慎使用一般性VTE治疗原则，说明滤器的使用同NCCN，增加PE-Wells诊断流程导管相关抗凝及是否拔除导管的特别说明无同NCCN同NCCNVTE的预防VTE的诊断VTE的治疗抗凝禁忌与出血管理指南内容二、指南解读出血严重程度分类轻度出血非致命性大出血致命性出血延迟用药或或停止用药针对患者情况对症治疗可结合患者的合并用药情况，调整抗凝药物的种类和剂量停用抗凝药物适当的支持措施：机械按压、内镜止血、手术止血、补液、输血、新鲜冰冻血浆和血小板替代等可考虑使用拮抗剂立即停药+支持措施使用拮抗剂对症处理询问抗凝药物末次使用时间测血测肌酐清除率、血红蛋白、凝血常规有条件者评估药物血浆浓度出血管理中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤患者静脉血栓防治指南2020.二、指南解读药物名称VTE治疗逆转药物UFH静脉给药，负荷剂量80U/kg，继以每小时18U/kg输注。治疗目标为使APTT达到2.0-2.5倍正常值

鱼精蛋白1mg/100U肝素(考虑到普通肝素0.5-1.0h的半衰期），缓慢静脉输入(不能超过5mg/min)密切监测APTT最大剂量50mg(例如患者在推注5000U普通肝素后立即出血，则给予50mg鱼精蛋白。患者每1h给予1250U时出现出血，则给予24mg鱼精蛋白，以逆转最后4h输注的残留肝素的作用LMWH80-100U/kgq12h皮下注射如在给药后8h内给予，1mg鱼精蛋白/100那曲肝素，或1mg鱼精蛋白(1mg依诺肝素)，或1mg/100U达肝素如在给药后>8h给予，0.5mg鱼精蛋白/100U那曲肝素，或0.5mg鱼精蛋白/1mg依诺肝素，或0.5mg/100U达肝素钠如在给药后>12h给予，则根据临床情况(如LMWH剂量、肾功能、出血严重程度)决定是否有鱼精蛋白用药指征鱼精蛋白给药为缓慢静脉输入(不能超过5mg/min)最大剂量50mg磺达肝癸钠50-100kg时7.5mgqd<50kg时5mgqd

>100kg时10mgqd用重组人Ⅶ因子(rhFⅦa)90µg/kg静脉逆转治疗剂量的磺达肝癸钠的作用常用非口服抗凝药物拮抗剂中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤患者静脉血栓防治指南2020.二、指南解读药物名称VTE治疗逆转药物华法林口服，2.5-5mgqd；调整剂量使INR在2-3，用于长期治疗预防复发华法林的半衰期为20-60hINR<5，无出血暂停华法林给药高危出血患者考虑小剂量口服维生素K11.0-2.5mg密切监测INR，有无出血INR5～9，无出血暂停华法林给药小剂量口服维生素K12.5mg，特别是高危出血的患者密切监测INR严重出血(不论INR为何值)或威胁生命的出血暂停华法林给药给予维生素K110mg经静脉60min内给药给予PCC25-50U/kg+FFP2-3U或15mL/kg(如没有PCC)或rhFⅧa20µg/kg静脉给药密切监测INR，必要时重复给予PCC或FFP利伐沙班口服，前3周15mgbid，