医学免疫学课件：第八章 主要组织相容性抗原

主要组织相容性抗原

第八章医学免疫学CellsurfacepeptidesofAgAntigenrecognitionbyTcellsrequirespeptideantigensandpresentingcellsthatexpressMHCmoleculesYT

TcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseSolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAgCellsurfacepeptidesofAgpresentedbycellsthatexpressMHCantigens

概述

HLA复合体及遗传特点

HLA抗原系统

MHC的生物学功能

HLA与医学的关系主要内容主要内容移植物的排斥反应TransplantrejectionEarlyattemptstotransplanttissuesfailed/WebPath/jpeg5/CV171/tpis/images/C00005cRejectionoftransplantedtissuewasassociatedwithinflammationandlymphocyteinfiltrationIMMUNEGRAFTREJECTION*组织相容性抗原/移植抗原：诱发移植排斥反应的抗原。*主要组织相容性抗原：引起快而强排斥反应的组织相容性抗原。

*主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC):

位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群,其编码产物参与抗原提呈、制约细胞间相互作用及诱导免疫应答。*人类MHC→HLA复合体→编码HLA抗原;*小鼠MHC→H-2复合体→编码H-2抗原;概念

概述

HLA复合体及遗传特点

HLA抗原系统

MHC的生物学功能

HLA与医学的关系主要内容主要内容HLA

(humanleukocyte

antigen)复合体HLA复合体位于人第六号染色体短臂,有100余个基因座(locus)，按其产物的结构、分布与功能分为三群。SimplifiedmapoftheHLAregionMaximumof9typesofantigenpresentingmoleculeallowinteractionwithawiderangeofpeptides.ClassIIIMHCClassII

DP

LMP/TAPDM

DQ

DR

1BCAMHCClassIPolygenyCLASSI:3typesHLA-A,HLA-B,HLA-C(sometimescalledclassIagenes)CLASSII:3typesHLA-DPHLA-DQHLA-DR.

4

5

33extraDR

genesinsomeindividualscanallow3extraHLA-DRmolecules1．HLA-I类基因*经典I类基因:HLA-A、-B、-C

参与递呈内源性抗原*非经典I类基因:HLA-E、-G、-F2．HLA-II类基因*经典II类基因:HLA-DP、-DQ、-DR

参与递呈外源性抗原*非经典II类基因:LMP、TAP、tapasin、

HLA-DM、HLA-DO，参与抗原的加工和转运3.HLA-Ⅲ类基因

*包括编码补体C4、Bf、C2的基因*编码炎症相关分子TNF、HSP70等基因HLA复合体的基因组成及定位MHC的遗传学特征

高度多态性单元型遗传连锁不平衡MHC的多态性多态性：指在一随机婚配的群体中，同一基因座位存在两个以上等位基因。多态性机制1复等位基因Variation>1%atasinglegeneticlocusinapopulationofindividualsEachpolymorphicvariantiscalledanalleleInthehumanpopulation,7,527MHCalleleshavebeenidentifiedababab33853415522165DRDPDQClassII249018841384ABCNoofpolymorphismsClassIExpressionofMHCallelesisco-dominant多态性机制2：共显性遗传多态性与多基因性

复等位基因：群体中，位于同一基因座位上有2个及2个以上不同的基因;

共显性遗传：位于两条染色体上的等位基因均为显性基因。MHC多样性机制：多基因性：指HLA具有众多紧密连锁的基因座位。MHC的多态性MHC多态性（polymorphism)的形成机制MHC多态／样性的意义利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病原体的侵袭，从而维持种群的生存;实现对机体免疫应答的遗传控制;可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。Example:IfMHCXwastheonlytypeofMHCmoleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXMHCXXExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandYImpactontheindividualdependsupongenotypePathogenthatevadesMHCXMHCXXMHCXYPopulationsurvivesMHCYYbuthassequencesthatbindtoMHCYMHC多态性的意义利于群体适应复杂的环境改变，从而维持种群的生存;实现对机体免疫应答的遗传控制;可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。单元型遗传和连锁不平衡单元型(haplotype)：连锁于同一染色体片段上的若干基因座位上的等位基因组成。HLA单元型遗传：以单元型作为遗传基本单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代。意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。连锁不平衡（linkagedisequilibrium）：群体中各HLA等位基因非随机地组成单元型的现象。HLA的基因型、表型和单元型A1A2A1A1B8B12B8B12基因型

HLA-A1,A2HLA-A1,A1HLA-B8,B12HLA-B8,B12表

型HLA-A1,A2HLA-A1HLA-B8,B12HLA-B8,B12单元型HLA-A1,B8HLA-A1,B8HLA-A2,B12HLA-A1,B12甲乙InheritanceofMHChaplotypes

BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRChildren单元型遗传和连锁不平衡单元型(haplotype)：连锁于同一染色体片段上的若干基因座位上的等位基因组成。HLA单元型遗传：以单元型作为遗传基本单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代。意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。连锁不平衡（linkagedisequilibrium）：群体中各HLA等位基因非随机地组成单元型的现象。

概述

HLA复合体及遗传特点

HLA抗原系统-HLA分子结构

-HLA与抗原肽相互作用特点

MHC的生物学功能

HLA与医学的关系主要内容主要内容MHC-I类分子结构α链：43KDaβ链：12KDa其基因位于15号染色体StructureofMHCclassImolecules

1and

2domainsformtwosegmented

-heliciesoneightanti-parallel

-strandstoformanantigen-bindingcleft.PropertiesoftheinnerfacesoftheheliciesandfloorofthecleftdeterminewhichpeptidesbindtotheMHCmoleculeChainsStructuresSlicesthroughMHCclassImolecules,whenviewedfromaboverevealdeep,wellconservedpocketsPeptidebindingpocketsinMHCclassImoleculesHLA-I类抗原(1)肽结合区(2)Ig样区(3)跨膜区(4)胞浆区HLA-I类抗原

1．分子结构：

(1)肽结合区（a1/a2）：结合抗原肽

(2)Ig样区（a3）：与CD8结合

(3)跨膜区:固定HLA-I类抗原于膜上

(4)胞浆区:

(5)b2微球蛋白：维持I类分子空间构型的稳定性

2．组织分布：分布于所有有核细胞表面（与抗病毒功能相关）MHC-II类分子结构α链：34KDaβ链：29KDaMHCclassIImoleculestructurea-chainPeptideb-chainCleftismadeofbothaandbchainsSlicesthroughMHCclassIImolecules,whenviewedfromaboverevealshallow,poorlyconservedpocketscomparedwiththoseinMHCclassImoleculesPeptidebindingpocketsinMHCclassIImoleculesMHCclassIaccommodatepeptidesof8-10aminoacidsCleftgeometryMHCclassIIaccommodatepeptidesof>13aminoacidsb2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptide(1)肽结合区(2)Ig样区(3)跨膜区(4)胞浆区

HLA-II类抗原1.分子结构：

(1)肽结合区(a1/b1)：结合抗原肽

(2)Ig样区(a2/b2)：与CD4结合

(3)跨膜区：固定HLAII类抗原于膜上

(4)胞浆区：2.组织分布:

专职APC、活化T细胞和胸腺上皮细胞（与免疫应答及其调节相关）HLAII类抗原

概述

HLA复合体及遗传特点

HLA抗原系统

-HLA分子结构-HLA与抗原肽相互作用特点

MHC的生物学功能

HLA与医学的关系主要内容主要内容MHC-bindingpeptidesEachhumanusuallyexpresses:3typesofMHCclassI(A,B,C)and3typesofMHCclassII(DR,DP,DQ)ThenumberofdifferentTcellantigenreceptorsisestimatedtobe1,000,000,000,000,000EachofwhichmaypotentiallyrecogniseadifferentpeptideantigenHowcan6invariantmoleculeshavethecapacitytobindto1,000,000,000,000,000differentpeptides?PeptidescanbeelutedfromMHCmoleculesPurifystableMHC-peptidecomplexesFractionateandmicrosequencepeptidesAcidelutepeptides同一MHC分子提呈的不同抗原肽具有共同的基序抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础*锚着残基（anchorresidue）

在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。

*锚着位抗原肽与MHC分子小袋相互结合的位置称为肽的锚着位（锚定位）。YIMHCmoleculeYIMHCmoleculeComplementaryanchorresidues&pocketsprovidethebroadspecificityofaparticulartypeofMHCmoleculeforpeptidesMHCmoleculescanbindpeptidesofdifferentlengthPSASIKSPSAIKSPeptidesequencebetweenanchorscanvaryNumberofaminoacidsbetweenanchorscanvaryArchedpeptide不同的MHC分子提呈抗原肽的基序不同

1

3

2

2m

2

1

2

1AllelicpolymorphismisconcentratedinthepeptideantigenbindingsitePolymorphismintheMHCaffectspeptideantigenbindingAllelicvariantsmaydifferby20aminoacidsClassII(HLA-DR)ClassIMHCalleleAMHCalleleBPolymorphismintheMHCaffectspeptideantigenbindingChangesinthepockets,wallsandfloorofthepeptidebindingcleftalterpeptideMHCinteractionsanddeterminewhichpeptidesbind.ProductsofdifferentMHCallelesbindadifferentrepertoireofpeptidesPSAYSIKIRGYYVQQLMHCalleleAMHCalleleBMHC-II分子作用的专一性

抗原肽和HLA分子相互作用的特点1）专一性：特定的MHC分子凭借所需要的锚着残基选择性结合抗原肽，使二者的结合具有一定程度的专一性。2）包容性：一类MHC分子可识别并结合含有共同基序的一群抗原肽。3）决定个体对抗原应答强度的差异性*不同MHC提呈同一抗原分子的不同表位；*同一MHC与不同抗原肽结合亲合力不同。

概述

HLA复合体及遗传特点

HLA抗原系统

MHC的生物学功能

HLA与医学的关系主要内容主要内容MHC的生物学功能

抗原提呈

MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽复合物→以MHC限制性的方式供T细胞识别→启动特异性免疫应答。

AnchorresiduesandTcellantigenreceptorcontactresiduesCellsurfaceMHCclassISlicedbetweena-heliciestorevealpeptideTcellantigenreceptorcontactresidueside-chainspointupMHCanchorresidueside-chainspointdown参与T细胞限制性识别*TCR识别抗原肽和自身MHC分子，即MHC限制遗传背景一致的细胞相互作用。参与T细胞限制性识别*MHC制约相互作用的细胞类型,即MHCI类分子将抗原肽提呈给CD8T细胞，

MHCII类分子将抗原肽提呈给CD4T细胞。MHC分子的生物学作用

*加工和提呈抗原

*

参与T细胞在胸腺的发育*参与调节NK细胞活性*参与对免疫应答的遗传控制MHC决定T细胞对特定抗原应答的强弱T:苏氨酸G:谷氨酸A:丙氨酸L:亮氨酸

概述

HLA复合体及遗传特点

HLA抗原系统

MHC的生物学功能

HLA与医学的关系主要内容主要内容HLA与医学的关系(一)HLA与疾病的相关性*

携带某一HLA型别的个体对特定疾病表现为易感性或抗性的现象。(例如：携带HLA-B27者易患强直性脊柱炎)。(二)HLA抗原表达异常与疾病*

多种肿瘤细胞HLA-I类抗原表达减少或缺如；*自身免疫病的靶细胞异常表达HLA-II类抗原。HLA与医学的关系(一)HLA与疾病的相关性*

携带某一HLA型别的个体对特定疾病表现为易感性或抗性的现象。(例如：携带HLA-B27者易患强直性脊柱炎)。(二)HLA抗原表达异常与疾病*

多种肿瘤细胞HLA-I类抗原表达减少或缺如；*自身免疫病的靶细胞异常表达HLA-II类抗原；