关于转移性结直肠癌治疗中靶向药物的合理选择的探讨

关于转移性结直肠癌治疗中

靶向药物的合理选择的探讨军事医学科学院307医院

徐建明转移性结直肠癌药物治疗的进展

CRC的化疗和生存期中位OSBSC5-FU1.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC2023

3.Rothenberg,etal.JCO2023;4.Hurwitz,etal.NEJM2023

5.Karapetis,etal.NEJM2023伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗5贝伐珠单抗41980s 1990s2023s2023生存期月151052025300目前国外已经应用于临床的mCRC靶向药物GoodwinRAandAsmisTR.Clinicsincolonandrectalsurgery2023;22(4):251-256.贝伐珠单抗作用机制：结合于VEGF配体的单克隆抗体适应症：联合FOLFOX或FOLFIRI，用于转移性疾病的治疗毒性：高血压、动脉血栓事件、伤口愈合不良、胃肠穿孔西妥昔单抗作用机制：EGFR单克隆抗体(嵌合)，阻断配体结合位点适应症：与开普拓联合使用或单药治疗转移性疾病毒性：痤疮样样皮疹、过敏反应、低镁血症、疲乏帕尼单抗作用机制：完全人源化的EGFR单克隆抗体，阻断配体结合位点适应症：单药用于转移性疾病的治疗毒性：痤疮样皮疹、低镁血症、疲乏如何合理选择靶向药物，从而最大限度地延长患者的生存期呢？mCRC中靶向药物选择的考量从是否可以联合多种化疗伙伴的角度来考虑从是否受到KRAS以及其他生物标志物状态影响〔BRAF，PI3K，PTEN〕的角度来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑mCRC中靶向药物选择的考量从是否可以联合多种化疗伙伴的角度来考虑从是否受到KRAS以及其他生物标志物状态影响〔BRAF，PI3K，PTEN〕的角度来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑Crystal争论

EGFR抑制剂联合FOLFIRI方案治疗mCRC的生存获益KRAS野生型患者的生存获益VanCutsem,etal.ASCOGI2023FOLFIRIFOLFIRI西妥昔单抗+FOLFIRI西妥昔单抗+FOLFIRIHR=0.70

p=0.0012HR=0.80

p=0.0094PFSOS(n=350)(n=316)(n=350)(n=316)无进展生存/总生存（月）8.49.90510152025303520.023.5中国一线mCRC治疗药物的选择状况调查显示，在国内，一线mCRC治疗以奥沙利铂为根底的化疗为主来源:ChinaOncologyMonitor–2023II期-Synovate0%20%40%60%80%基于奥沙利铂的方案基于伊立替康的方案其他化疗方案靶向+化疗67%10%18%5%争论报道，EGFR抑制剂联合基于奥沙利铂的方案

治疗KRAS野生型的mCRC患者不能获得生存获益mCRC一线治疗III期争论

COIN争论:西妥昔单抗±XELOX/FOLFOX持续性*XELOX

orFOLFOXArmAR既往未曾治疗的mCRC

(n=2445)ArmB持续性XELOX

orFOLFOX+

cetuximabArmC连续性**

XELOXorFOLFOX65%XELOX;35%FOLFOX

Maughan,etal.ECCO-ESMO2023(abstractNo.6LBA)主要终点:

KRAS野生型患者OS次要终点:

KRAS突变型患者OS，PFS，缓解率COIN争论：KRAS野生型患者疗效OutcomeXELOX/FOLFOX+cetuximab

(n=362)XELOX/

FOLFOX

(n=367)HR

(95%CI)PFS,months8.68.60.959(0.84–1.09)

p=0.60OS,months17.017.91.038(0.90–1.20)

p=0.68ORRat12weeks,%59501.44*

p=0.015*OddsratioMaughan,etal.ECCO-ESMO2023(abstractNo.6LBA)西妥昔单抗帕尼单抗CRYSTAL1COIN2NORDICVII3PRIME4化疗FOLFIRIXELOX/FOLFOXFLOXFOLFOXn666729566656OS,月

HR

p值23.5

vs20.0

0.796

0.009317.0vs17.9

1.038

0.6819.7vs20.4

1.06

0.6723.9vs19.7

0.830

0.07PFS,月

HR

p值9.9vs8.4

0.696

0.00128.6vs8.6

0.959

0.608.3vs7.9

0.89

0.319.6vs8.0

0.800

0.02

ORR(%)

p值57vs40

<0.000164vs57

0.04949vs41

0.1555vs48

0.071.VanCutsem,etal.ASCOGI2023;2.Maughan,etal.ASCO20233.Tveit,etal.ESMO2023;4.Douillard,etal.JCO2023EGFR抑制剂联合化疗一线治疗

KRAS野生型mCRC患者结果不全都多个III期临床争论显示，

安维汀联合多种化疗方案，均有生存获益安维汀+IFL(n=402)安维汀+FOLFIRI(n=57)安维汀+mIFL(n=139)安维汀+基于奥沙利铂方案(n=410)安维汀+IFL(n=402)安维汀+FOLFIRI(n=57)安维汀+mIFL(n=139)中位PFS/OS(月)IFL(n=411)mIFL(n=64)FOLFIRI(n=144)IFL(n=411)mIFL(n=64)FOLFIRI(n=144)Oxa-based(n=410)PFSOS在大型观看性争论中，

安维汀联合多种化疗方案均能获得PFS获益First-BEAT

(n=1,914)1BRiTE

(n=1,953)2德国研究

(n=1,620)3捷克研究

(n=1,040)4ARIES

(n=1,041)5安维汀+FOLFIRI安维汀+FOLFOX安维汀+FOLFIRI安维汀+FOLFIRI安维汀+Ox-based安维汀+FOLFOX安维汀+FOLFOX安维汀+Iri-based安维汀+FOLFIRI安维汀+FOLFOX4(n=503)(n=552)(n=279)(n=1093)(n=304)(n=112)(n=1075)(n=312)(n=191)(n=739)中位PFS(月)1.VanCutsem,etal.AnnOncol2023;2.Kozloff,etal.Oncologist2023;3.Arnold,etal.ASCOGI2023;4.Prausova,etal.WCGC2023;5.Cohn,etal.ASCO2023在大型观看性争论中，

安维汀联合多种化疗方案均能获得OS获益1.VanCutsem,etal.AnnOncol2023;2.Kozloff,etal.Oncologist2023;3.Arnold,etal.ASCOGI2023;4.Prausova,etal.WCGC2023;5.Cohn,etal.ASCO2023First-BEAT

(n=1,914)1BRiTE

(n=1,953)2德国争论

(n=1,620)3捷克争论

(n=1,040)4ARIES

(n=1,041)5安维汀+FOLFIRI安维汀+FOLFOX安维汀+FOLFIRI安维汀+FOLFIRI安维汀+Ox-based安维汀+FOLFOX安维汀+FOLFOX安维汀+Iri-based安维汀+FOLFIRI安维汀+FOLFOX4(n=503)(n=552)(n=279)(n=1093)(n=301)(n=111)(n=1075)(n=312)(n=191)(n=739)中位OS(月)mCRC中靶向药物选择的考量从是否可以联合多种化疗伙伴的角度来考虑从是否受到KRAS以及其他生物标志物状态影响〔BRAF，PI3K，PTEN〕的角度来考虑从有效药物合理布局策略的角度来考虑RAS蛋白与EGFRRAS蛋白是EGFR通路的关键信号蛋白，可影响细胞增殖阻断EGFR可阻断该通路KRAS基因突变可导致RAS蛋白持续激活，从而使EGFR阻断无效在45%的患者中消失KRAS突变，称为KRAS突变型；不存在KRAS突变的KRAS野生型，约占55%AdaptedfromRobertsDer.Oncogene2023Ras突变:CRC(45%)胰腺癌(90%)乳头状甲状腺癌(60%)NSCLC(30%)EGFR过度表达:CRC(27–77%)胰腺癌(30–50%)肺癌(40–80%)NSCLC(14–91%)MAPKMEKRafRasTGF-αGrb2SosEGFR细胞增生临床争论证明：对于KRAS突变的mCRC患者，

EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益KRAS

野生型KRAS

突变型Cetuximab+FOLFIRIvsFOLFIRI

(n=666)Cetuximab+FOLFIRIvsFOLFIRI

(n=397)OS,月

23.5vs20.0

HR=0.80,95%CI:0.67,0.95

(p=0.0094)16.2vs16.7

HR=1.04,95%CI0.83,1.28(p=0.7551)PFS,月s

9.9vs8.4

HR=0.70,95%CI:0.56,0.93(p=0.0012)7.4vs7.7

HR=1.17,95%CI:0.89,1.54(p=0.2661)ORR,%

57.3vs39.7

HR=2.07,95%CI:1.52,2.83

(p<0.0001)31.3vs36.1

HR=0.82,95%CI:0.54,1.24(p=0.3475)VanCutsem,etal.ASCOGI2023其他生物标志物对西妥昔单抗疗效可能的影响每个基因突变状态检测后，有效率增加的效果图KRAS检测KRAS突变率：41.2%PIKex.20

检测KRAS/BRAF/NRAS野生型中

PIKex.20突变率：3.1%BRAF检测KRAS野生型中BRAF突变率：7.2%NRAS检测KRAS/BRAF野生型中NRAS突变率

：4.8%四基因野生型比例：50.4%RR:24.2%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%RR:41.2%DeRoockW,et,al.LancetOncology2023;11(8):753-62绿色代表有效患者的比例，红色代表无应答者，第一个柱状图为未检测基因人群的有效率，下半局部的柱状图代表突变型肿瘤的有效率，上半局部柱状图代表野生型肿瘤的有效率KRAS突变对安维汀作用的影响：AVF2107g争论前瞻性的肿瘤取样在前期安维汀III期争论AVF2107(IFL±安维汀)中已经进展分析了KRAS或其他生物标志的突变是否可以猜测以安维汀为根底的临床获益1.Hurwitzetal.NEnglJMed.2023;350:23352.Inceetal.,JNatlCancerInst.2023;97:981-988.AVF2107g争论

不管KRAS野生型和突变型，安维汀治疗都能使患者获益AdaptedfromInceetal.JNCI202313.619.917.6>27.7

HR=0.58

(95%CI:0.34–0.99)HR=0.69

(95%CI:0.37–1.3)05 10 15 2025

月月05 10 15 20 25 301.00.80.60.40.20Proportionsurviving1.00.80.60.40.20Proportionsurvivingp=0.25p=0.04K-Ras

突变型

(n=78,34/44)K-Ras

野生型

(n=152,67/85)

IFL+贝伐珠单抗IFL+安慰剂AVF2107g争论

不管KRAS野生型和突变型，安维汀治疗均可延长PFSAdaptedfromInceetal.JNCI20230 5 10 15 20 255.57.4HR=0.44

(95%CI:0.29–0.67)

p=0.0001HR=0.41

(95%CI:0.24–0.71)

p=0.00080 5 10 15 20 2513.59.3K-Ras

突变型

(n=78,34/44)K-Ras

野生型

(n=152,67/85)IFL+贝伐珠单抗

IFL+placebo1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20ProportionsurvivingProportionsurviving月月AGITGMAX争论:KRAS分析Price,etal.ESMO2023(Abstract610P)希罗达(n=156)[KRASWT=70;KRASMT=33BRAFWT=92;BRAFMT=9]安维汀+希罗达+丝裂霉素(n=158*)*未对该组进展KRAS和BRAF分析主要争论终点PFS次要争论终点OS,RR,安全性，生活质量等安维汀+希罗达(n=157)

[KRASWT=78;KRASMT=33BRAFWT=104;BRAFWT=7]既往未曾治疗的转移性结直肠癌(n=471)RAGITGMAX争论:不同KRAS下状态的PFSPrice,etal.ESMO2023(Abstract610P)KRASWTKRASMTPFSestimate 0 6 12 18 24Time(months)PFSestimate 0 6 12 18 24Time(months)1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20CB(n=78)C(n=70)CB(n=33)C(n=33)p=0.09p=0.025.98.86.29.4C=希罗达;CB=希罗达+安维汀以下生物标记物无论野生型或突变型

安维汀均可使患者获益Inceetal.JNCI2023(0.45–1.10)(0.15–0.70)0.700.3226.3525.07

994717.4516.26

922819175P53overexpression

阳性 阴性(0.30–0.95)(0.32–1.42)0.540.67

27.7NR

763521.7216.36

633113966P53mutationstatus 突变 野生型(0.37–1.20)(0.34–0.82)0.670.5719.91

27.7

516813.621.72

3757

88125K-Rasandb-rafstatus

突变 野生型(0.01–1.06)(0.34–0.82)0.110.5315.9326.35

7120

7.9517.45

397

10217b-raf

突变状态

突变 野生型(0.37–1.31)(0.34–0.99)0.690.5819.9127.7

4485

13.617.64

3467

78152K-Ras突变状态

突变 野生型(0.39–0.85)0.5726.3514717.45120267所有受试者

HR(95%CI)HR