新药的临床前实验课件

第五章新药的临床前实验华北煤炭医学院预防医学系金玉兰

副教授第五章新药的临床前实验新药一般是指含有新的化学物质的药品，所谓新的化学物质是指以往没有正式作为药用过的化学物质。我国卫生部新药审批办法对新药的定义为“新药系指在我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，也按新药管理。”我国的新药分为中药、化学药品、生物制品三大类。新药上市前的研究和评价临床前研究临床研究临床前研究药学研究药效学研究一般药理学研究药代动力学研究药理机制研究毒理学研究：主要包括主要急性毒性、慢性毒性和特殊毒性研究。一、主要药效学研究指对新药预期用于临床的药理作用的研究，即对新药预期用于预防、治疗、诊断作用的研究。（一）动物及动物模型选择动物的基本原则：选择对研究药物的反应与人接近的动物。根据研究目的选择相应的种属、性别、年龄等动物或动物模型。一般实验常用成年动物，但研究药物对生长、发育的作用时，应选幼年动物，而研究药物的抗衰老作用，则要用老年动物或衰老过程较快的衰老动物模型。一般实验常用雄性动物或雌雄动物各半，但要研究药物致畸作用或药物对雌性生殖系统作用时，应选雌性动物。试管内实验、离体组织器官可作为药物筛选模型，但其基本反应性质应与整体动物一致。选用与人体疾病相似的自发性或人工制作的动物病理模型，在评价药物作用时比一般正常动物更接近实际情况为使临床前药效与人体药效接近，应尽量选用两种以上的动物，而且应该用公认的与人体接近的动物。（二）剂量应作多种剂量的药效反应，从不起作用的剂量做起，做到接近完全反应的剂量，绘制剂量效应曲线，求得半数有效剂量（ED50）。尤其要注意无毒副反应及人体能耐受情况下的新药的药效。对药物的药效与毒性进行联合评价更为合理，如用LD50/ED50、LD99/ED1、LD95/ED5等指标，我们需要的是高效低毒的药物。《新药审批办法》中要求新药药效学研究有两种以上的剂量及不同给药方法。（三）对照对照的原则是实验研究的基本原则。新药的药效须与空白对照和标准药物进行对照比较。应将实验动物随机的分配到新药组和对照组中。实验结果须经统计处理。二、一般药理研究指对新药进行主要药效以外的广泛药理作用的研究，以了解新药的全面的药理作用和不良反应。我国《新药审批办法》中规定各种药理作用的新药都要用产生主要药效的剂量和给药途径（溶于水的药物应静脉注射）对清醒或麻醉动物进行以下一般药理研究。《新药审批办法》中规定的药理作用研究1．神经系统仔细观察给药后的活动情况和行为变化。2．心血管系统观察记录心率、心电图、血压等的影响。3．呼吸系统测试对呼吸频率和深度的影响。三、药代动力学研究它包括吸收、分布、代谢、排泄等基本情况及其动力学过程。药代动力学研究不仅可以作为新药临床实验设计合理用药方案时的参考，而且药物代谢的基本参数可以直接、间接的反应药物的疗效。我国《新药审批办法》中对新药临床前药理评价时的药代动力学研究要求做吸收、分布和排泄的研究。1.单剂给药的药代动力学分析应尽可能选用和药理试验同种的动物进行，选一种动物做高、中、低三种剂量对动力学参数的影响。2.血药时程的数学模型及其参数要提供全身清除率、AUC、VD、

Cmax、tmax、t1/2β及有关转运速率常数等参数。实验观察期最好用>5t1/2β，不要<3t1/2β。3.吸收实验静脉外给药时要做吸收实验，用于提供吸收速率和吸收程度。4．排泄实验要提供排泄途径、排泄速率、程度、排泄量等，至少要做尿、粪、胆汁中的排泄。5．全身分布实验至少测定心、肝、脾、肾、胃肠道、生殖器、脑、体脂、骨骼肌等组织中的分布。6．血浆蛋白结合试验尽可能选用和药理实验同种的动物进行，提供该药的血浆蛋白结合率。7．尽可能测定绝对生物利用度8．生殖实验阳性者，应研究羊水和胎儿体内的药物分布。四、毒理学研究一般毒性实验：急性毒性试验、长期毒性实验。特殊毒性实验：生殖实验、致突变实验、致癌实验、依赖性实验、过敏实验、光敏实验等。（一）急性毒性实验1．实验动物急性毒性实验应在两种以上动物中进行，其中一种至少是啮齿类动物。原则上应为年轻的成年动物。动物的性别要求雌雄各半，雌性动物应为未孕未育者。2．给药途径新药的急性毒性实验应采取几种给药途径，其中必须包括临床给药途径。我国《新药审批办法》中要求两种途径，其中之一是临床途径，另一条是静脉途径。3．剂量啮齿类动物一般分4~6个剂量组，求出LD50。大动物可按50%等量递增，求出近似致死量和最大耐受量。4．观察期限连续观察1~2周，对于毒性症状出现较缓慢的，应延长观察期。详细记录动物急性反应情况和死亡情况。（二）长期毒性实验长期毒性实验是指反复多次给药，观察受试动物对药物的毒性反应，一般指连续给药14天以上。1．动物2．给药途径一般要求同临床给药途径。3．给药剂量低剂量组应能找出动物的安全剂量范围。中剂量组应是动物产生轻微的或中等度的反应。高剂量组应能充分显示新药长期重复给药时毒副反应的特点。可先用少量动物进行选择剂量的预实验。4．给药周期根据临床用药时间长短决定动物长期毒性实验的给药期限是国际上普遍接受的原则。西药是临床给药周期的3~4倍。5．实验药品毒性实验应与药效实验、药理实验及临床实验的用药属同一批或同一质量标准。6．观察指标第一类指标是任何新药都必须观察的指标，如一般特征、体重、外观、行为、尿常规、心、肝、肾功能、及重要器官的肉眼观察和病理检查。第二类指标是不同类别药物分别需要观察的指标，如麻醉性镇痛药需要观察成瘾性，造血系统药物要观察对骨髓的影响，利尿药要观察对水盐代谢及酸碱平衡的影响。第三类指标是个别药物所特殊需要观察的指标，如有的药物需要观察对眼睛和耳朵的毒性。五、正确评价新药临床前实验的预测价值1．由于种属的差异，对于同一种药物，实验动物不论药效、药理，还是毒理作用反应，与人类会有差异，有些反应只出现于人类，有些反应只出现于动物，有些反应人和动物的程度不同。2．实验动物多系实验室培育的品种，反应比较单一。3．实验动物数量有限，有些发生率低的毒性反应在动物实验中难以发现。4．动物实验中采用大剂量的做法与临床用药相差甚远。在新药临床前实验中重要的是在整体条件下，在接近治疗剂量时所出现的作用。5．动物对不同药物的反应不同，药物在精神行为方面的作用，动物实验难以反映。6．由于人们对新药认识的局限性，现有的评价手段必然或多或少地不能适应新药评价的需求。因此，即便是细致、周全的临床前实验，但用于人时总是不可避免地要冒一定的风险。思考题：1.临床前研究包括哪几项内容？2.一般毒性实验和特殊毒性实验分别包括哪几项？历史ⅱ岳麓版第13课交通与通讯的变化资料精品课件欢迎使用[自读教材·填要点]一、铁路，更多的铁路1．地位铁路是

建设的重点，便于国计民生，成为国民经济发展的动脉。2．出现1881年，中国自建的第一条铁路——唐山

至胥各庄铁路建成通车。1888年，宫廷专用铁路落成。交通运输开平

3．发展(1)原因：①甲午战争以后列强激烈争夺在华铁路的

。②修路成为中国人

的强烈愿望。(2)成果：1909年

建成通车；民国以后，各条商路修筑权收归国有。4．制约因素政潮迭起，军阀混战，社会经济凋敝，铁路建设始终未入正轨。修筑权救亡图存京张铁路

二、水运与航空1．水运(1)1872年,

正式成立，标志着中国新式航运业的诞生。(2)1900年前后，民间兴办的各种轮船航运公司近百家，几乎都是在列强排挤中艰难求生。2．航空(1)起步：1918年，附设在福建马尾造船厂的海军飞机工程处开始研制

。(2)发展：1918年，北洋政府在交通部下设“

”；此后十年间，航空事业获得较快发展。轮船招商局水上飞机筹办航空事宜处三、从驿传到邮政1．邮政(1)初办邮政：1896年成立“大清邮政局”，此后又设

，邮传正式脱离海关。(2)进一步发展：1913年，北洋政府宣布裁撤全部驿站；1920年，中国首次参加

。邮传部万国邮联大会2．电讯(1)开端：1877年，福建巡抚在

架设第一条电报线，成为中国自办电报的开端。(2)特点：进程曲折，发展缓慢，直到20世纪30年代情况才发生变化。3．交通通讯变化的影响(1)新式交通促进了经济发展，改变了人们的通讯手段和

，

转变了人们的思想观念。(2)交通近代化使中国同世界的联系大大增强，使异地传输更为便捷。(3)促进了中国的经济与社会发展，也使人们的生活

。台湾出行方式多姿多彩[合作探究·提认知]

电视剧《闯关东》讲述了济南章丘朱家峪人朱开山一家，从清末到九一八事变爆发闯关东的前尘往事。下图是朱开山一家从山东辗转逃亡到东北途中可能用到的四种交通工具。依据材料概括晚清中国交通方式的特点，并分析其成因。

提示：特点：新旧交通工具并存(或：传统的帆船、独轮车，近代的小火轮、火车同时使用)。

原因：近代西方列强的侵略加剧了中国的贫困，阻碍社会发展；西方工业文明的冲击与示范；中国民族工业的兴起与发展；政府及各阶层人士的提倡与推动。[串点成面·握全局]

一、近代交通业发展的原因、特点及影响1．原因(1)先进的中国人为救国救民，积极兴办近代交通业，促进中国社会发展。(2)列强侵华的需要。为扩大在华利益，加强控制、镇压中国人民的反抗，控制和操纵中国交通建设。(3)工业革命的成果传入中国，为近代交通业的发展提供了物质条件。2．特点(1)近代中国交通业逐渐开始近代化的进程，铁路、水运和航空都获得了一定程度的发展。(2)近代中国交通业受到西方列强的控制和操纵。(3)地域之间的发展不平衡。3．影响(1)积极影响：促进了经济发展，改变了人们的出行方式，一定程度上转变了人们的思想观念；加强了中国与世界各地的联系，丰富了人们的生活。(2)消极影响：有利于西方列强的政治侵略和经济掠夺。1．李鸿章1872年在上海创办轮船招商局，“前10年盈和，成为长江上重要商局，招商局和英商太古、怡和三家呈鼎立之势”。这说明该企业的创办 (

)A．打破了外商对中国航运业的垄断B．阻止了外国对中国的经济侵略C．标志着中国近代化的起步D．使李鸿章转变为民族资本家解析：李鸿章是地主阶级的代表，并未转化为民族资本家；洋务运动标志着中国近代化的开端，但不是具体以某个企业的创办为标志；洋务运动中民用企业的创办在一定程度上抵制了列强的经济侵略，但是并未能阻止其侵略。故B、C、D三项表述都有错误。答案：A二、近代以来交通、通讯工具的进步对人们社会生活的影响(1)交通工具和交通事业的发展，不仅推动各地经济文化交流和发展，而且也促进信息的传播，开阔人们的视野，加快生活的节奏，对人们的社会生活产生了深刻影响。(2)通讯工具的变迁和电讯事业的发展，使信息的传递变得快捷简便，深刻地改变着人们的思想观念，影响着人们的社会生活。2．清朝黄遵宪曾作诗曰：“钟声一及时，顷刻不少留。虽有万钧柁，动如绕指柔。”这是在描写 (

)A．电话B．汽车C．电报 D．火车解析：从“万钧柁”“动如绕指柔”可推断为火车。答案：D[典题例析][例1]

上海世博会曾吸引了大批海内外人士利用各种交通工具前往参观。然而在19世纪七十年代，江苏沿江居民到上海，最有可能乘坐的交通工具是 (

)A．江南制造总局的汽车B．洋人发明的火车C．轮船招商局的轮船D．福州船政局的军舰[解析]由材料信息“19世纪七十年代，由江苏沿江居民到上海”可判断最有可能是轮船招商局的轮船。[答案]

C[题组冲关]1．中国近代史上首次打破列强垄断局面的交通行业是(

)A．公路运输 B．铁路运输C．轮船运输 D．航空运输解析：根据所学1872年李鸿章创办轮船招商局，这是洋务运动中由军工企业转向兼办民用企业、由官办转向官督商办的第一个企业。具有打破外轮垄断中国航运业的积极意义，这在一定程度上保护了中国的权利。据此本题选C项。答案：C2.右图是1909年《民呼日报》上登载的一幅漫画，其要表达的主题是(

)A．帝国主义掠夺中国铁路权益B．西方国家学习中国文化C．西方列强掀起瓜分中国狂潮D．西方八国组成联军侵略中国解析：从图片中可以了解到各国举的灯笼是火车形状，20世纪初的这一幅漫画正反映了帝国主义掠夺中国铁路权益。B项说法错误，C项不能反映漫画的主题，D项时间上不一致。答案：A[典题例析][例2]

(2010·福建高考)上海是近代中国茶叶的一个外销中心。1884年，福建茶叶市场出现了茶叶收购价格与上海出口价格同步变动的现象。与这一现象直接相关的近代事业是(

)A．电报业 B．大众报业C．铁路交通业 D．轮船航运业[解析]材料主要反映了信息交流的快捷，故选A。[答案]

A[题组冲关]3．假如某爱国实业家在20世纪初需要了解全国各地商业信息，可采用的最快捷的方式是 (

)A．乘坐飞机赴各地了解B．通过无线电报输送讯息C．通过互联网D．乘坐火车赴各地了解解析：本题考查中国近代物质生活的变迁。注意题干信息“20世纪初”“最快捷的方式”，因此应选B，火车速度远不及电报快。20世纪30年代民航飞机才在中国出现，互联网出现在20世纪90年代。答案：B4．下列不属于通讯工具变迁和电讯事业发展影响的是(

)A．信息传递快捷简便B．改变着人们的思想观念C．阻碍了人们的感情交流D．影响着人们的社会生活解析：新式通讯工具方便快捷，便于人们感情的沟通和交流。答案：C关键词——交通和通讯不断进步、辛亥革命和国民大革命顺应