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文档简介

合理选择产前筛查方案目录1产前筛查概述产前筛查与产前诊断概述产前筛查–识别危险人群产前诊断–确定精确的危险–检查胎儿群防群控,提高产前筛查率产前筛查服务流程1、筛查方案的选择2、与产前筛查相关的咨询(知情告知、妊娠相关信息的采集、结果咨询)3、标本采集与运输4、实验室检测5、风险评估6、妊娠结局随访不同于普通临床检测,产前诊断技术范畴,严格管理!产前筛查方案——传统的血清生化筛查1、孕早期筛查(9周-136周)PAPP-A(9-136W)(0.42-2.5MOM)Free-βHCG(9-136W)(0.25-2.5MOM)2、孕中期筛查(15周-206周)AFP(15-206W)Free-βHCG(15-206W)υE3(15-206W)(0.5-2.0MOM)(0.5-2.5MOM)

(0.25-2.5MOM)3、高风险值DS:1:270;18-三体:1:350 ONTDS:

AFPMOM≥2.54、临界风险:

DS:1/271-1/1000;

18-三体:

1/351-1/1000高通量基因测序产前检测(NIPT)依托高通量测序平台对母亲外周血游离胎儿DNA进行深度测序,发现胎儿21号、18号、13号染色体是否存在非整倍体异常。胎儿游离DNA:cell-free

fetal

DNA(cffDNA)Lancet.1997孕妇外周血胎儿游离DNA(cffDNA)••孕妇的外周血里有大量的母体游离DNA和小部分的cffDNA母体外周血的cffDNA,几乎全部来源于胎盘滋养层细胞怀孕4周可检出,8周后含量上升并稳定存在母体外周血中的cffDNA含量在5%-30%之间孕周越大cffDNA含量越高,且与母亲体重有关半衰期短16.3min,产后2h后检测不到如何进行孕妇外周血高通量基因测序通过测序每条游离DNA片段的首末端碱基序列,和人类基因组进行比对,

可以知道每个游离DNA片段来自哪条染色体通过类似大量的测序和比对,可以知道孕妇外周血中每条游离DNA片段都来自哪里高通量基因测序如何判断胎儿21三体高风险?如果胎儿是21三体,进入母体外周血的21号染色体的游离DNA片段就会多一些,导致母体整体的21号染色体游离DNA片段多一些将每条DNA片段都象抽屉收纳一样归口到每个染色体,发现第21号染色体的游离DNA数量较其它染色体增加。从而判断孕妇的胎儿是21三体高风险正常胎儿21三体胎儿NIPT是对胎儿常见染色体异常的筛查,不是诊断!21三体18三体13三体X染色体NIPT筛查阳性率0.67%0.15%0.07%0.66阳性预测值90.5%85.3%75.5%60.7%《10499例无创产前检测指征及异常检出情况分析》116万漏筛25例加强筛查实验室质量控制(1)实验样本质控:对接收的全血样本进行检查,如有发现采血管破损、样本信息错误、采血量不足、溶血和凝血等异常情况,需及时与采血人员进行沟通,暂停实验或重采血室内质控:每次标准曲线、低、中、高值质控品同步进行,报告发出前观察质控点是否在控、CV值要求批内≤3%,批间≤5%,否则,分析失控原因,纠正后,重做!加强实验室质量控制(2)3.筛查指标中位数质控:血清标志物月MOM中位数应在0.9~1.1间随机波动4.室间质评:要求参加省级或国家临建中心室间质量评价活动,室间质评活动成绩要求每年合格5.检出率:二联法,T21假阳性率≤8%,T18≤5%;三联法T21≤5%,T18≤5%;四联法,T21<5%。阳性预测值:阳性预测值为筛查阳性病例中的真阳性率,唐氏综合征产前筛查的阳性预测值应≥0.5%。加强筛查实验室质量控制(3)对所有筛查对象进行随访,随访率应≥90%。随访时限为产后1月~6月。随访内容包括:妊娠结局,孕期是否顺利及胎儿或新生儿是否正常。对筛查高风险的孕妇,应随访产前诊断结果、妊娠结局。对流产或终止妊娠者,应尽量争取获取组织标本行遗传学诊断,并了解引产胎儿发育情况。三种孕妇血产前筛查方案应用的比较筛查项目检测孕周假阳性率阳性预测值目标疾病采血点及检测机构血清孕早期筛查9-1365%0.5%-5%21三体、18三体产前检查机构产筛中心血清孕中期筛查15-2065%0.5%-5%21三体、18三体ONTDS产前检查机构产筛中心NIPT12-261%;90%以上21三体、18三体、13三体产筛中心产前诊断机构筛查100万北京地区孕妇的相关费用和成本筛查/诊断总成本(亿元)051015

20结论全年龄段筛查的1-3方案中全血清+临界NIPT是优势方案(每例病例成本最低)年龄筛查优先的4-7方案中年龄+血清+临界NIPT的每例病例成本最低年龄+NIPT的检出唐氏例数及检出率最高80来自蒋宇林教授目录2合理选择产前筛查方案筛查检测前咨询质控要点NIPT为例:局限性:21三体型综合征、18三体型综合征、13三体型综合征NIPT检测时间:12-22周不确定性:是筛查,不是诊断;安全性:较好的检出率,阳性预测值高,假阳性低,最大限度降低介入性穿刺风险。1、CffDNA含量过低(最主要)孕周过早体重过重IVF-ET妊娠双胎妊娠2、母体自身因素:母体自身染色体异常母体自身CNV异常改变母体染色体嵌合体异常4、外源性或特殊游离DNA干扰双胎之一停育外源性输血淋巴细胞免疫治疗母体肿瘤母体自身免疫系统疾病(SLE\血管炎)维生素B缺乏症低分子肝素和阿司匹林使用已知的产生NIPT假阳性/假阴性的原因5、其他原因测序深度数据分析人为错误3、胎儿/胎盘染色体不一致局限性胎盘嵌合胎盘正常,胎儿异常来自蒋宇林教授NIPT检测前咨询质控要点(1)适用人群:DS血清学筛查显示为临界风险的孕妇;有介入性产前诊断禁忌证者;错过血清学筛查时间,要求检测(一线筛查)。咨询导向NIPT,告知局限性,充分知情下实施,尤其是有产前诊断指征者,强调检测阴性结果的后续高危管理NIPT检测前咨询质控要点(2)慎用人群:产前筛查高风险,预产期年龄≥35

岁的高龄孕妇,以及有其他直接产前诊断指征的孕妇;通过IVF-ET方式受孕的孕妇;双胎妊娠的孕妇;(4)

高体重(体重指数>40)孕妇;(5)有染色体异常胎儿分娩史但除外夫妇染色体异常情形。首先推荐羊水穿刺,反复告知NIPT局限性,并充分知情下实施。NIPT检测前咨询质控要点(3)不适用人群:夫妇一方有明确染色体异常的孕妇;孕妇1年内接受过异体输血、移植手术、异体细胞治疗等对NIPT检测结果造成干扰;胎儿超声检查提示胎儿有结构异常须行产前诊断;基因遗传病家族史或提示胎儿罹患基因病高风险;孕周<12

周的孕妇;孕期合并恶性肿瘤;医师认为有明显影响结果准确性的其它情形(SLE\血管炎、维生素B缺乏症、低分子肝素、阿司匹林使用)。不推荐NIPT存在不安全隐患检测结果咨询(1)严禁进行非医学需要的胎儿性别鉴定检测阴性(低风险):阴性(低风险)不能完全排除21、18、13三体的可能。即使在医务人员已认真履行了工作职责和严格执行操作规程的情况下,筛查低风险者仍然会有约1/万DS风险低风险不能排除其它胎儿畸形。结果的判断要结合临床,强调检测阴性结果结合系统超声分析检测结果咨询(2)检测阳性(高风险):告知胎儿发生T21\T18\T13的阳性预期值为50%以上。对于检测阳性孕妇,在未作出明确诊断前不得随意建议孕妇终止妊娠。阳性(高风险)孕妇,建议行羊水产前诊断对不接受产前诊断的阳性孕妇,要避免发生“未告知”纠纷,病历有孕妇放弃产前诊断记录。NIPT在特殊人群中的应用直接做产前诊断的高危孕妇(母婴保健法)孕妇年龄≥35周岁的;超声发现胎儿发育异常或有可疑异常者;曾经分娩过染色体病或部分单基因病儿;夫妇一方为染色体异常携带者。一、二孩政策开放:NIPT筛查应用于高龄妊娠尤显重要二、2015年,ACOG及ISPD权威指南新进展:任何风险人群都可以接受NIPT转变单纯以年龄为介入性产前诊断指征的观点三、建立适合国情的高龄孕妇NIPT联合筛查模式高龄孕妇胎儿染色体异常的类型和发生率评价不同年龄段高龄孕妇NIPT筛查的效率寻找最适合的年龄风险切割值1、NIPT检测应用于高龄妊娠病例2提示对于高龄孕妇,NIPT检测结果阴性者,应作为出生缺陷高危管理;管理方法:孕中期胎儿系统超声、孕晚期胎儿生长发育超声综合评价。发现任何一项与染色体异常相关软指标,考虑高龄风险指标,建议介入性产前诊断,最大限度避免假阴性或其他染色体异常胎儿出生。2、不良生育史孕妇的NIPT应用2015年,ACOG及ISPD权威指南新进展:任何风险人群都可以接受NIPT先证者诊断正确,明确是T21\T18\T13,充分知情告知下实施先证者诊断不明确,告知NIPT检测不是针对第一胎疾病检测NIPT结果是低风险,可以暂不进行羊水产前诊断必须作为出生缺陷高危监测、管理(孕18-24周、28-32周的胎儿系统超声检查)病例3提示对于智障患儿生育史的孕妇,患儿诊断未明确,介入性产前诊断更合理。已行NIPT阴性者,有智障生育史者,更应重视胎儿系统超声排畸检查及生长发育评估,后期产前超声检查发现异常需行染色体核型或染色体微芯片检测。病例4提示1、第一胎遗传病因不明确,不能针对先证者疾病实施产前诊断;2、充分告知NIPT检测不能检出先证者疾病;3、再次妊娠已行NIPT阴性者,胎儿超声检查发现异常需行胎儿染色体核型+染色体微芯片检测。2015年,ACOG及ISPD指南尽管失败风险高于单胎检测,NIPT仍可拓展至双胎检测;1、双胎早孕血清筛查:敏感度80%,假阳性率7-10%2、NIPT双胎筛查:敏感度91.7%,假阳性率0.00-0.92%3、NIPT双胎筛查,(单卵或双卵)DZ限制:单卵双胎(MZ)基因一致,可视为“单胎”处理双卵双胎(DZ)基因不一致,正常胎儿释放DNA会稀释异常胎儿胎盘DNA→假阴性。NIPT双胎筛查优于血清早孕联合筛查3、NIPT在双胎妊娠产前筛查T21824840010.0499.9610088.891000899.9210066.671000899.9210033.33100SCAs1924690050.2099.8010079.17100其他常染色体异常324890010.0499.9610075.00100总计35244700110.4599.5510076.09100染色体异常真阳性

真阴性

假阴性假阴性率%%假阳性

假阳性率

特异性%

灵敏度%PPV%NPV%双胎临床NIPT样本实践概况(2493例)4. NIPT

在IVF助孕人群中的应用1、NIPT是IVF孕妇人群迫切需求;2、充分告知,异常胎儿消失其胎盘仍释放DNA,导致正常胎儿产生假阳性;3、了解胚胎移植、着床情况下可以实施;4、下表140例异常均为IVF助孕,NIPT提示阳性后,孕妇接受进一步诊断证实异常,避免患儿出生,对妊娠有指导作用(有40例假阳性)。染色体异常 真阳性 真阴性 假阴性假阴性率%假阳性

假阳性率%

特异性%

灵敏度% PPV% NPV%体异常T21 6098070060.0699.9410090.91100T18 1798530030.0399.9710085.00100T13 698640030.0399.9710066.67100SCAs 46980700200.2099.8010069.70100其他常染色 1198540080.0899.9210057.89100总计 140969300400.4199.5910077.78100NIPT

在IVF助孕人群应用

(9873例)5.NT增厚的孕妇不适合NIPT检测!染色体异常类型病例数(NT增厚异常检出)如果用NIPT检测漏筛率常染色体非整倍体T2163(63/362=17%)T1828(28/362=7.7%)T139(9/362=2.5%)性染色体非整倍体6.9%(25/362)45,XO20(20/362=5.5%)XXX2(2/362=0.5%)XXY1(1/362=0.3%)X/XY嵌合型2(2/362=0.5%)三倍体3(3/362=0.8%)3%(11/362)病理性的染色体片段异常6(6/362=1.6%)1.6%(6/362)染色体微缺失/重复3(3/362=0.8%)0.8%(3/362)总计137(137/362=38%)10.2%(37/362)样品编号年龄血清筛查结果超声新生儿情况核型139低风险心脏畸形合并复杂先心病47,XN,+21240低风险四肢短,羊水多合并先心病47,XY,+21333高风险胎儿结构畸形合并复杂先心47,XN,+21432低风险侧脑室宽,结构异常生长发育迟缓18微缺失533高风险胎儿结构畸形合并复杂先心47,XN,+21624临界风险NT3.0,胎儿结构畸形合并复杂先心47,XN,+21728临界风险胎儿右心大,结构异常合并喉头软化47,XN,+21超声异常不适合NIPT28例NIPT假阴性19例超声异常相对三大染色体,假阳性高、特异性低NIPT针对X染色体难以精确定量的原因受X染色体GC含量的影响,测序时易出现偏差其次X和Y染色体的序列相似度高,测序比

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