药理学第10章 药物不良反应

药物不良反应

临床药学室

第10章治疗作用不良反应任何药品都是一把双刃剑！与用药目的无关，给病人带来痛苦或不适的反应234反应停事件1万多名“海豹儿”5

药物性耳聋

90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180余万人。原因主要是抗生素致聋，氨基糖苷类(包括庆大霉素，卡那霉素等)占80%。“千手观音”21位演员中18人因药致聋6苯甲醇—臀肌挛缩2004年湖北恩施州鹤峰县某乡495人表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘“二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷7×关木通白木通8药物不良反应的基本概念药物不良反应的分类药物不良反应的原因药物不良反应的判断及处理药源性疾病本章主要内容9第一节药物不良反应基本概念

为预防、诊断、治疗疾病或改变人体生理功能，药物在正常用法和用量时，引起的有害的和与治疗目的无关的反应。(《药品不良反应监察管理办法》及WHO定义)一、药物不良反应

——

AdverseDrugReactionADR11阿托品（Atropine）M受体阻断药腺体分泌↓松弛内脏平滑肌ADR流涎胃肠绞痛用途作用副作用便秘口干12ADR辨析伪劣药品超量使用差错、事故(未按规定方法用药)13《药品不良反应监测管理办法》明确规定ADR不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据ADR≠药品质量事故ADR≠医疗事故明确ADR的责任14第二节药物不良反应类型及表现A型——

剂量相关型不良反应B型——

剂量不相关不良反应一、根据ADR与药物剂量有无关系分类16特点：发生率高，死亡率低;与剂量有关，随剂量增加而加重;可以通过调整给药方案而得到控制；可以预测，常规毒理学筛选可以发现。A型——量变型异常是由于药物的药理作用过强所致，是药物固有药理作用的延伸：17是与正常药理作用完全无关的一种异常反应：发生率低，死亡率高;与剂量无关，分为药物异常性（杂质、分解产物、添加剂等）和病人异常性（高敏体质、遗传异质性）;不能通过调整剂量来避免；难预测，常规毒理学筛选不能发现。B型——质变型异常18A型与B型药物不良反应的特点19C型——变型异常A型和B型反应之外的异常反应长期用药后出现，潜伏期长无明确时间关系机制：致癌、致畸、致突变20二、按照ADR的严重程度分型

轻度：病人可忍受，不影响治疗进程，不需要特别处理，不影响病人健康。中度：病人难以忍受，需要撤药或做特殊处理，对病人健康有影响。重度：危及病人生命，致死或致残，需立即撤药或做紧急处理。

21严重不良事件或者严重不良反应

导致死亡危及生命需要住院治疗或者长期不能出院持续性地功能障碍先天性畸形或者生殖异常22副作用(Sideeffect)毒性作用(Toxiceffect)后遗效应(Aftereffect)变态反应(Allergicreaction)特异质反应(Idiosyncraticreaction)药物依赖性(Dependence)致癌作用(Carcinogenesis)致突变作用(Mutagenesis)致畸作用(Teratogenesis)三、药物不良反应的表现

23副作用

(SideEffect)

指在治疗量时出现的与治疗目的无关的不适反应——药理作用的延伸：

一般较轻微，多为一过性可逆的机能变化；伴随治疗作用同时出现；药理学基础：药理作用的选择性低；几乎所有药物都有副作用。24蝮蛇抗栓酶致出血25毒性作用

(ToxicEffect)

由于病人的个体差异、病理状态或药物相互作用引起敏感性增加，在治疗量时造成机体生理、生化功能改变或组织、器官的器质性损害因服用剂量超出正常而产生的毒性作用，不属于药物不良反应；分为急性毒性（呼吸、循环、中枢神经）及慢性毒性（血液、骨髓、肝脏、内分泌）；毒性反应常与用药剂量及疗程有关，可以通过减少给药量，缩短给药时间或延长给药间隔来防止发生26急性肾功能衰竭致过敏性紫癜和环丙沙星和诺氟沙星27后遗效应（AfterEffect）

指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下，仍遗留的生物效应：

遗留时间可长可短、危害轻重不一；后遗效应的性质与初始效应可以相同、也可不同；时间过程：效应滞后于血药浓度变化。

28变态反应（AllergicReaction）

药物作为半抗原或全抗原刺激机体而发生的非正常的免疫反应:其发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生;常见临床表现：皮肤反应(皮疹、皮炎)

全身反应(休克)29变态反应（allergicreaction）

仅见于少数过敏体质的病人，反应与剂量无关，不可预知。3031环丙沙星致光敏性皮炎荨麻疹粘膜水肿32特异质反应（IdiosyncraticReaction）

因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应：多数由患者基因缺陷造成；G-6-PD缺陷患者，使用磺胺药、阿司匹林可能引起溶血乙酰化酶缺陷患者使用异烟肼，易发生多发性神经炎不是免疫反应，不需预先敏化过程；反应严重程度一般与剂量不相关。33药物依赖性（Dependence）

连续使用某些药物后，用药者出现强迫性地要定期连续使用该药的行为（精神依赖性），一旦停药会产生严重的戒断症状（身体依赖性）：为追求欣快感或避免戒断症状而连续服药；可发生或不发生耐受性；主要见于具有精神活性的药物：镇静催眠药、麻醉镇痛药、中枢兴奋药等3435致突变作用(Mutagenesis)是指引起DNA异常的损伤性变化：为实验室结论，只有参考价值；可能是致畸、致癌作用的根本原因；如发生在生殖细胞，可能导致畸形或遗传性疾病如发生在体细胞，则可能诱发恶性肿瘤36致癌作用(Carcinogenesis)化学物质诱发恶性肿瘤的作用。人类恶性肿瘤80-85%为化学物质所致。37前致癌物（母药）亲核性致癌物组织内靶物质（DNA、RNA、蛋白质）生成肿瘤直接致癌的药物（烷化剂）体内代谢二次突变药物致癌作用示意图38致畸作用(Teratogenesis)指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。畸胎有一定自然发生率，因果判断困难；只能估计危险度。39第三节药物不良反应发生机制不良反应的发生机制患者因素

先天性异常变态反应遗传异常特殊人群

获得性异常肝肾功能障碍受体异常药物因素

药物及添加剂给药方法药物相互作用41一、变态反应药物参与免疫反应的途径：

药物或其代谢物：本身是蛋白质，或者有免疫原性（抗原）本身是半抗原，与体内蛋白质结合成完整抗原加强体内自身抗原抗体反应诱导自身抗体合成根据1968年英国医生Gell和Coombs的分类，变态反应分为4型，药物引起的变态反应包括每种类型

（一）患者因素——先天性异常42Ⅰ型—速发型

43Ⅱ型—细胞溶解型44Ⅲ型—免疫复合物型45Ⅳ型—迟发型46二、遗传性异常药代动力学：药物代谢受遗传控制较明显影响代谢的速率：药物在体内发挥效应的时间不同代谢产物的个体差异：不良反应不同

（一）患者因素——先天性异常N-乙酰基转移酶异烟肼（外周神经毒性）乙酰肼（肝毒性）乙酰化表型中国人白种人药效ADR快型70-80%30-50%降低急性肝坏死慢型10-30%40-70%改变不明显外周神经炎47药效动力学：受体或酶的敏感性异常

量异常：阿托品闭角型青光眼眼压增高质异常：氧化型药物

G6PD缺乏溶血性贫血

（一）患者因素——先天性异常48三、特殊人群：老年患者：主要是药物经肾清除减慢，药物易蓄积产生A型不良反应，尤其是使用长半衰期的药物，或者缓控释制剂时新生儿、婴儿：药物经肝、肾清除均低于正常成人，新生儿用药后特有反应孕妇：药物的蛋白结合率、分布改变，药物经肾清除增加

（一）患者因素——先天性异常49一、肝脏疾患：影响主要经肝代谢的药物的生物转化：一般导致清除半衰期延长，引起药效增强或者毒性反应（利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等）影响某些药物的首过清除：使具有高首过清除率的口服药物清除减少，血药浓度升高（利多卡因、哌替啶、吗啡、氯丙嗪、维拉帕米、普萘洛尔等）影响药物的敏感性：严重肝病患者禁用吗啡类麻醉镇痛药，即使小剂量也易诱发肝性脑病；常规剂量镇静催眠药会使患者产生木僵和深度睡眠；肝硬化腹水患者不宜使用强效、排钾利尿药，诱发肝昏迷。

（一）患者因素——获得性异常50二、肾脏疾患：影响主要经肾排泄的药物的清除：一般导致清除半衰期延长，引起药效增强或者毒性反应（地高辛、氨基糖苷类、万古霉素等）加重肾毒性药物的肾脏损害：使具有高首过清除率的口服药物清除减少，血药浓度升高（氨基糖苷类、万古霉素、喹诺酮类、顺铂等）影响药物的敏感性：中枢神经系统对麻醉镇痛药，镇静催眠药的中枢抑制作用敏感；对α-R拮抗剂、ACEI、ARB的降压作用敏感。

（一）患者因素——获得性异常51药物正常人肾功不全者阿米卡星2.5-330妥布霉素2.5-356头孢噻吩0.5-13-18头孢氨苄120-40头孢唑啉1.8-240-70氨苄青霉素0.8-1.57-20羧苄青霉素1.2-1.510-20羟氨苄青霉素0.9-2.35-20万古霉素6-10200-250肾功能不良时某些药物的半衰期(h)52三、受体异常：数目异常：肥胖的Ⅱ型糖尿病患者，胰岛素受体下调，引起胰岛素抵抗；敏感性异常：糖皮质激素可以增加β受体对儿茶酚胺的敏感性，长期使用引起血压升高；受体后效应机制异常：高钙血症或者低钾血症，Na+-K+-ATP酶受抑制，诱发地高辛心脏毒性，表现为室性心律失常、房室传导阻滞等

（一）患者因素——获得性异常53（二）药物因素——药物本身因素药理作用：药理作用强、TI窄的药物易发生ADR生物利用度药物中其他成分：有效成份的分解产物：青霉素中的青霉噻唑酸等添加剂及包装材料立体异构体：d-维拉帕米l-维拉帕米首过效应弱强药理作用弱强S-华法林R-华法林清除快慢抗凝作用++++54给药途径：硫酸镁静注、口服及外用ADR性质及发生率不同；静脉推注及静脉滴注KCL给药剂量及持续时间：一次大剂量给药或者长期持续给药易发生毒性反应给药速度：中枢抑制药静注速度过快易导致停药反应：阿片类、抗癫痫药、镇静催眠药的戒断症状；糖皮质激素突然停药引起的肾上腺危象；可乐定、β受体阻滞剂突然停药引起的血压反跳等。（二）药物因素——给药方法55合用药物数与不良反应发生率合用药物数（种）不良反应发生率（％）2-54.26-107.411-1524.216-2040>2045（三）药物相互作用56第四节药物不良反应判断及处理一、识别要点1.时序性：药物治疗与不良反应出现在时间上有合理的先后关系2.符合药物的药理作用特征：动物实验或临床研究及应用中已有肯定反应3.去激发反应：停药后不良反应减轻或消失，有利于因果关系的判断。4.TDM585.病人在以前是否在用同一药物或相似药物之后有相同的反应6.应用安慰剂后，反应是否仍然发生7.有相关文献报道8.再激发反应：再次给患者用药，以观察可疑的药物不良反应是否再现，从而验证药物与药物不良反应间是否存在因果关系。

59二、不良反应的可能度我国《药品不良反应监测管理办法》将药物与药物不良反应间的相关性分为5个等级：Definite肯定Probable很可能Possible可能Doubtful可疑Impossible不可能60药物不良反应因果关系判断标准标准肯定很可能可能可疑不可能合理的时间顺序√√√XX符合药物反应√√√√X去激发可以改善√√??X反应不能用其他因素解释√X??√61首先是停止应用所有可疑药物

多有自限性，停药后可自行缓解此后根据病情采取治疗方案

对症治疗症状严重时可选用特异性拮抗剂若是药物变态反应，应将致病药物告知病人防止日后再度发生三、药物不良反应的治疗原则

62第五节药源性疾病药源性疾病

——

DrugInducedDiseases,DID是指在预防、诊断、治疗或调节生理功能过程中，与用药有关

的机体组织、器官功能性

或

器质性

的

持续性

损害，引发一系临床症状和体征。64与ADR不同的是，引起药源性疾病并不限于正常用法和用量，还包括超量、误服、错用药物以及药物滥用所引起的疾病。常见的药源性疾病：药源性肝病、药源性肾病、药源性血液病等65特性ADR药源性疾病严重程度可