《生物化学(高职案例版)》第11章：肝的生物化学

第11章

肝的生物化学学习重点1.了解肝脏的组织结构和化学组成特点2.了解胆红素的生成与转运3.理解肝脏在物质代谢中的作用及生物转化的概念和意义4.理解胆汁酸代谢及胆汁酸肠肝循环的生理意义5.掌握胆红素的肠肝循环和不同类型黄疸的形成机制及鉴别肝脏的解剖特点两条输出通道：肝静脉、胆道

双重的血液供应：肝动脉、门静脉丰富的肝血窦：约400m2含有数百种酶，“人体化工厂”第1节肝在物质代谢中的作用

肝在糖类、脂类、蛋白质、维生素、激素等代谢中均起重要作用。肝具有“物质代谢中枢”之称一、肝的糖代谢特点

维持血糖浓度的相对恒定，以保障全身各组织细胞，尤其是大脑和红细胞的能量应。作用肝的主要糖代谢途径：肝糖原的合成与分解糖异生糖酵解糖有氧氧化磷酸戊糖途径维持血糖浓度恒定空腹肝严重损伤低血糖,耐糖能力↓肝如何维持血糖浓度的相对恒定？饱食饥饿肝糖原分解肝糖异生脂肪动员酮体生成肝糖原合成过多的糖转变为脂肪等葡萄糖消耗↓脂蛋白的合成与降解脂酸的氧化及酮体的生成脂肪、胆固醇、磷脂的合成胆固醇的转化二、肝的脂类代谢特点

作用：肝在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等过程均起重要作用肝的主要脂类代谢途径：消化、吸收：通过产生、分泌胆汁酸盐来实现促进脂肪的消化、吸收运输：通过合成HDL、VLDL等来运输脂肪和胆固醇合成：脂酸、酮体、脂肪、胆固醇、磷脂

分解：脂酸的β-氧化、胆固醇的转化与排泄、降解HDL、LDL、VLDL肝功能受损脂肪肝肝在脂类代谢中有哪些作用？合成、分泌几乎所有血浆蛋白质，除γ-球蛋白三、肝脏在蛋白质代谢中的作用肝功能严重障碍→血氨↑→氨中毒、肝昏迷？分解氨基酸，除支链氨基酸清除血氨和胺类，合成尿素合成其他非蛋白含氮物质促进脂溶性维生素的吸收运输维生素储存维生素(A,K,D,B12)

转化维生素，如四、肝脏在维生素代谢中的作用β-胡萝卜素→VitAVitD3→25-(OH)-VitD3VitPP→NAD+或NADP+泛酸→HSCoAVitB6→磷酸吡哆醛VitB1→TPP五、肝的激素代谢特点

肝灭活了多种激素，如类固醇激素、胰岛素、蛋白或多肽类激素、肾上腺素、甲状腺激素肝功能严重损害蜘蛛痣、肝掌、水钠潴留激素的灭活：指发挥调节作用后的许多激素在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。？第2节

肝的生物转化作用非营养物质*概念：指从环境中摄入或体内产生的，既不构成组织细胞成分，又不能氧化供能的物质。一、生物转化的概念*分类：概念激素、神经递质、胺、胆红素等外源性：内源性：药物、毒物、色素、食品添加剂、环境污染物等生物转化作用指机体增加非营养物质的极性（或水溶性）或改变其活性，使之易于随尿或胆汁排出的代谢转变过程。对象:非营养物质部位:肝是主要器官，其次肾、肠、肺、皮肤等部位也可进行。使非营养物质极性增强，溶解度增加，易于排出体外。※

肝的生物转化作用≠解毒作用生物转化的意义使非营养物质的生物活性降低或消除（灭活），或使有毒物质毒性降低或消除（解毒）（一）第一相反应氧化、还原、水解反应（二）第二相反应结合反应二、生物转化的类型※

许多物质经第一相反应后，极性改变为够大，常续以第二相反应，增加其溶解度，才能排出体外※

少数物质经第一相反应即可排出体外1.氧化反应胺氧酶系脱氢酶系加单氧酶系(1)加单氧酶系:

又称混合功能氧化酶系RH+NADPH+H++O2ROH+NADP++H2O存在部位:

微粒体组成:NADPH-细胞色素P450还原酶，

CytP450，NADPH+H+催化的基本反应:

是肝中最重要的代谢药物与毒物的酶系产物：羟化物、环氧化合物等催化反应特点：※

激活氧分子，使其一个氧原子加在底物分子中形成羟基，或环氧基；另一个氧原子被NADPH还原成水分子※

酶特异性低，可催化多种底物，如烷烃、烯烃、芳香烃、氨基氮等※

各种环氧化物性质非常活泼，易与蛋白质或核酸结合，产生坏死或致癌作用，它们还需进行水解或结合反应。RCH2NH2+O2+H2O单胺氧化酶

RCHO+NH3+H2O2(2)单胺氧化酶系:属黄素蛋白酶存在部位:

肝细胞线粒体

转化对象：胺类催化的基本反应:

产物:醛和氨（需进一步转化）(3)脱氢酶系:CH3CH2OH

CH3CHO

NAD+NADH+H+H2O+NAD+NADH+H+CH3COOH转化对象:

醇类和醛类催化的基本反应:

醛脱氢酶

醇脱氢酶存在部位:

分别为肝细胞胞液及微粒体氧化磷酸化释能酶:

醇脱氢酶和醛脱氢酶主要酶:硝基还原酶偶氮还原酶2.还原反应硝基还原酶

2HH2O+2H-2HNH2+2H-H2O部位:肝微粒体转化对象：硝基化合物与偶氮化合物亚硝基苯硝基苯苯胲苯胺（自动进行）酯酶H2O3.水解反应

酶：多种水解酶，如酯酶、酰胺酶、糖苷酶

部位：胞液转化对象：酯类、酰胺类、糖苷类化合物乙酰水杨酸+CH3COOH水杨酸乙酸(二)第二相反应——结合反应结合对象：含羟基、羧基或氨基的药物、毒物、激素

反应部位：多在肝微粒体、胞液或线粒体

结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、甲基、谷胱甘肽、甘氨酸等物质或基团结合反应是体内最重要的生物转化方式UDPGTUDPGAUDP苯酚苯-β-葡萄糖醛酸苷(醚型)COOH1.葡萄糖醛酸结合反应酶：葡萄糖醛酸转移酶（UDPGAT）部位:

肝微粒体葡萄糖供体：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）产物：各种葡萄糖酸苷OH2.硫酸结合反应酶：硫酸转移酶硫酸供体：3ˊ-磷酸腺苷5ˊ-磷酰硫酸（PAPS）产物：硫酸酯化合物磺胺乙酰磺胺3.乙酰基结合反应H2N--SO2NH2-SO2NH2CH3CONH-乙酰转移酶CoASHCH3CO~SCoA*结合对象：各种芳香胺类*供体：乙酰辅酶A*产物：乙酰化合物（其极性虽降低，但活性或毒性也降低或消失）4.甲基结合反应*结合对象：各种胺类活性物质或某些药物，如儿茶酚胺，组胺等*供体：S-腺苷蛋氨酸（SAM）5.其他*谷胱甘肽结合反应：许多卤代化合物和环氧化物可在谷胱甘肽-S-转移酶催化下与之结合，解除它们对机体的毒性作用。*甘氨酸结合反应：某些药物、毒物或内源性代谢物经此解毒。三、生物转化作用的特点解毒与致毒的两重性代谢过程的连续性代谢通路和产物的多样性如：非那西丁氧化对乙酰氨基酚UDPGA葡萄糖醛酸结合物硫酸结合物氧化GSH谷胱甘肽结合物或硫醚尿酸水解对氨苯乙醚羟化产物诱发高铁血红蛋白血症氧化氧化产物PAPS与肝蛋白质结合引起肝细胞坏死四、影响生物转化的因素影响因素：年龄、性别、疾病诱导物、抑制物等意义：指导临床医生合理用药第3节

胆汁酸的代谢

胆汁酸是胆汁的主要成分，是脂类消化吸收所必需的一类物质。

肝进行胆汁酸的合成与排泄构成了胆固醇降解的主要途径，也是机体清除胆固醇的主要方式。一、胆汁酸的分类是肝细胞以胆固醇为原料合成的是初级胆汁酸在肠道受肠菌作用生成的游离胆汁酸游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合生成按来源不同胆汁酸可分为：按结构不同胆汁酸可分为：初级胆汁酸：次级胆汁酸：结合胆汁酸：胆汁酸游离胆汁酸结合胆汁酸初级胆酸甘氨胆酸牛磺胆酸鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸次级脱氧胆酸甘氨脱氧胆酸牛磺脱氧胆酸石胆酸甘氨石胆酸牛磺石胆酸胆汁酸的分类HHO73COOH石胆酸脱氧胆酸HOOH7123HCOOHHOOH7123HCOOHOH胆酸HO73HCOOHOH鹅脱氧胆酸（一）初级胆汁酸的生成合成原料：胆固醇

部位：主要在肝细胞微粒体、胞液关键酶：胆固醇7α-羟化酶二、胆汁酸的生成胆固醇7α羟胆固醇胆酰CoA、鹅脱氧胆酰CoA

初级胆汁酸的合成过程游离型初级胆汁酸7α-羟化酶氧化侧链氧化断裂还原羟化胆酸、鹅脱氧胆酸H2OCoASH甘氨胆酸和鹅脱氧胆酸牛磺胆酸和鹅脱氧胆酸牛磺酸CoASHCoASH甘氨酸结合型初级胆汁酸调节点：主要为7α-羟化酶(限速酶)调节因素：主要有①胆汁酸浓度的负反馈调节②胆固醇的正调控③甲状腺激素能增强7α-羟化酶与胆固醇侧链氧化酶活性④糖皮质激素、生长激素能增强7α-羟化酶活性初级胆汁酸合成的调节甲亢、消胆胺、VitC胆固醇↓？初级结合型胆汁酸初级游离型胆汁酸次级游离型胆汁酸7α羟基肠菌作用脱氧胆酸石胆酸（不结合）（二）次级胆汁酸的生成随胆汁入肠肠菌水解牛磺酸甘氨酸甘氨酸牛磺酸肝甘氨脱氧胆酸牛磺脱氧胆酸次级结合型胆汁酸1.概念指排入肠道的胆汁酸（初级的、次级、结合型和游离型）由肠道重吸收经门静脉重新回到肝，肝细胞将游离型胆汁酸再重新合成为结合型胆汁酸，并同新合成的结合型胆汁酸一同再随胆汁排入肠道的过程。（三）胆汁酸的肠肝循环门静脉(95%～

97%)胆固醇结合胆汁酸被动吸收主动吸收水解脱羟排泄2.胆汁酸的肠肝循环胆汁酸需量：12～32g/d合成：0.4～0.6g/d代谢池：3～5g3%～5%(0.4～0.6g/d)3.胆汁酸肠肝循环的生理意义使有限的胆汁酸反复利用，发挥最大限度的乳化作用，以保证脂类的消化吸收。也即补充肝合成胆汁酸能力的不足和人体对胆汁酸的生理需要。

1.

促进脂类的消化吸收二、胆汁酸的生理功能3.调控胆固醇的代谢胆汁酸有亲水基团:羟基,羧基,磺酰基胆汁酸有疏水基团:烃核,甲基因此可降低脂和水相之间的表面张力2.抑制胆汁中胆固醇的析出，即有防止胆石形成胆汁酸与卵磷脂协同作用，与脂溶性胆固醇形成可溶性微团，增加了胆汁中胆固醇溶解度。胆汁酸抑制胆汁酸生成的限速酶——7α-羟化酶胆固醇合成的限速酶——HMG-CoA还原酶第4节

胆色素的代谢*胆色素是铁卟啉类化合物在体内分解代谢的产物。包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等化合物。除胆素原无色外，其他都有颜色，故统称胆色素*胆红素是胆汁中主要颜色，呈橙黄色。具有毒性，可引起脑组织不可逆损害。（一）胆红素的生成血红素胆绿素珠蛋白胆红素（游离型胆红素未结合胆红素）血红蛋白（主要来自衰老的RBC）O2血红素加氧酶NADPH+H+COFe3+微粒体胆绿素还原酶NADPH+H+胞液单核吞噬细胞系统肝、脾、骨髓*为非酯型胆红素,也称游离胆红素。*具有疏水亲脂性，极易透过生物膜。*毒性大。未结合胆红素特性因为它透过血脑屏障进入脑组织时，它能抑制大脑RNA和蛋白质的合成作用及糖代谢；与神经核团结合可产生核黄疸，可引起脑组织不可逆损害。*不被肾小球滤过（二）胆红素的运输血浆

[胆红素-清蛋白]（未结合胆红素）竞争性有机阴离子（如磺胺类、脂酸等）[清蛋白]↑[胆红素]脂性膜细胞[胆红素-脂类][胆红素]运输形式：胆红素-清蛋白复合物——主要形式血浆中胆红素-清蛋白浓度受许多因素影响胆红素-清蛋白形式运输意义：增加胆红素的水溶性，利于运输限制胆红素自由透过生物膜，避免其对细胞的毒性(如胆红素脑病或核黄疸)尿液中存在未结合胆红素吗？1.肝细胞对胆红素的摄取（三）胆红素在肝细胞内的代谢非酯型胆红素胆红素-清蛋白复合物胞膜特异受体摄取Y蛋白或Z蛋白胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白清蛋白肝血窦肝细胞液肝细胞内质网UDPGAUDPUDPGTCH2CH2HOOCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOHHHHCH2CH2CONCHONCH2N

HCHNOMMMMVVCH2CH2COOOOHHOCOOHOHOOHOHHOOCOHO未结合胆红素双葡萄糖醛酸胆红素酯结合胆红素肝细胞对胆红素的转化作用2.*胆红素可与下列分子或基团进行结合反应葡萄糖醛酸基双葡萄糖醛酸胆红素酯(70%～80%)单葡萄糖醛酸胆红素酯(20%～30%)葡萄糖木糖硫酸甲基乙酰基甘氨酸占2%～3%(结合胆红素)有利于排泄还可消除其毒性两类胆红素的比较未结合胆红素结合胆红素水溶性小大与葡萄醛酸结合未结合结合经肾随尿排出不能能细胞膜通透性与毒性大小与重氮试剂反应间接反应阳性直接反应阳性酯型胆红素直接胆红素肝胆红素常见其他名称非酯型胆红素间接胆红素血胆红素游离胆红素3.肝细胞对胆红素的排泄肝细胞中结合胆红素毛细胆管在GST与载体介导下，逆浓度梯度主动转运肝在胆色素代谢中的作用是摄取、结合、排泄门静脉胆素原10～20%重新吸收胆素原胆素排泄80%～90%生理意义:可排出大部胆素原体循环原型胆素原的肠肝循环2.尿胆素排0.5～4mg/d胆红素代谢及胆原素的肠肝循环*正常成人血清胆红素为1.7～17.1μmol/L(0.1～1mg/dl)未结合胆红素占4/5结合胆红素占1/5（五）血清胆红素与黄疸结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素。游离胆红素：未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素，又称间接胆红素。*两种胆红素*高胆红素血症(黄疸)

由于体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素摄取、转化、排泄过程发生障碍引起的血浆胆红素升高，称高胆红素血症。当血清中胆红素含量升高而引起皮肤、粘膜、在部分组织和内脏器官及某些体液的黄染，这一体征称黄疸。根据血清胆红素来源，黄疸可分三类（临床常用）溶血性黄疸（肝前性黄疸）阻塞性黄疸（肝后性黄疸）肝细胞性黄疸根据肉眼是否可见，黄疸可分二类隐性黄疸:17.1～34