钙平衡-血管钙化中的隐藏信息

钙平衡——血管钙化中的隐藏信息什么是钙平衡？CKD人群的哪些临床特征与钙平衡相关？正常人体内钙的摄入与清除维持着平衡肠骨骼肾脏ECFCa1000mg1000mg800mg200mg每日1000mg钙摄入=800mg粪便排出+200mg肾脏清除钙摄入=钙清除，即钙平衡，ECF：细胞外液AnthonyA.Portale,FarzanaPerwad.PediatricNephrology2009,pp231-265BushinskyDA.ClinJAmSocNephrol.2010Jan;5Suppl1:S12-22.透析患者普遍存在血管钙化1.SharonM.Moe,NealX.Chen.CirculationResearch.2004;95:560-5672.SalgueiraM,delToroN,Moreno-AlbaR,etal.KidneyIntSuppl.2003Jun;(85):S119-21.54%-100%（平均83%）的透析患者存在冠状动脉钙化1合并心衰的透析患者中80.6%存在血管钙化2死于心源性事件的患者中100%存在血管钙化283%81%100%终末期CKD患者骨密度明显降低OttSM.Nephrology(Carlton).2009Jun;14(4):395-403.UrinaryCalciumExcretion对CKD5期透析患者骨密度评估的研究进行系统分析，与年龄和性别匹配社区人群进行对比；多数研究中发现透析患者中腕骨和胯骨的骨密度出现下降提示：CKD患者的体内钙分布异常小肠骨骼肾脏ECFCa软组织软组织中钙含量上升骨骼中钙含量下降常用的含钙磷结合剂是否能纠正钙平衡？钙剂对骨密度有何作用？钙剂对血管钙化有何影响？研究发现，增加钙摄入对骨密度作用十分有限Bischoff-FerrariHA,KielDP,Dawson-HughesB,etal.JBoneMinerRes.2009May;24(5):935-42.研究纳入4958例女性和5003例男性，研究不同血清25D水平下钙摄入与骨密度的关系钙摄入量与钙化程度呈显著正相关1.GuerinAP,LondonGM,MarchaisSJ,etal.NephrolDialTransplant.2000;15(7):1014-1021.2.GoodmanWG,GoldinJ,KuizonBD,etal.NEnglJMed.2000;342(20):1478-1483.Guérin等人纳入120例12个月以上的无合并糖尿病的血透ESRD患者发现年龄、透析时间、和每日钙摄入量与钙化程度显著正相关，而血钙浓度和钙化进展之间并无显著相关性。Goodman等人纳入39例年轻透析患者，进行钙化检测，并对与钙化相关的临床因素进行探讨，也发现了相似的结论钙剂造成CKD患者正钙平衡，提示软组织钙沉积HillKM,MartinBR,WastneyME,etal.KidneyInt.2013May;83(5):959-66.一项随机安慰剂对照交叉试验，3周的平衡期内，8例CKD3-4期患者（平均eGFR36ml/min）受到饮食控制，同时额外给予或者不给予碳酸钙（1500mg/日含钙量）。所有的粪便和尿液在平衡期的第2周和第3周时被收集，此外，在基线时和每周末采集患者空腹血样和尿样。钙动力学通过口服或注射45Ca进行确认。服用钙剂的患者的净钙吸收量显著高于安慰剂组（550mgvs.102mg/日）；骨形成（V0+）>骨吸收（V0-），因此骨也处于正平衡状态（259mgvs.62mg/日），然而每日净钙吸收减去79mg/日汗液清除钙后，仍高于骨中净钙吸收，提示出现软组织沉积。钙剂过度抑制PTH进一步恶化体内钙的分布主要变现为PTH低于正常，导致：成骨细胞和破骨细胞数量减少，骨重建的不足重建不足导致骨的形成和矿物质化下降，血清中的钙磷等不能及时沉积于骨骼导致骨“虚弱”，易发生骨折低转换型骨病常见病因包括：大量补钙或含钙的磷结合剂VitD滥用、铝中毒外科甲状旁腺切除术后最常见的类型为骨软化和无动力骨病钙镁磷PTH钙化沉积于组织LondonGMetal.JAmSocNephrol.2004;15(7):1943-51DrüekeTB.KidneyInt.2008Mar;73(6):674-6.低转换型骨病中，钙无法进入骨骼，而沉积于软组织不难理解，钙剂并不能降低骨折风险

反而会增加心肌梗死与卒中风险SeemanE.ClinJAmSocNephrol.2010;5:S3-S11.0.5 1 5PrinceetalReidetalBischoff-FerrarietalGrantetalRiggsetalCombined使用钙剂较好对照组较好RelativeRisk(95%CI)0.5 1 5 10PrinceetalReidetalBischoff-FerrarietalGrantetalCombinedRelativeRisk(95%CI)非脊椎骨折髋骨折使用钙剂较好对照组较好RR=1.50,95%CI1.06-2.12钙剂无法降低非脊椎骨折风险，髋部骨折风险显著上升50%不难理解，钙剂并不能降低骨折风险

反而会增加心肌梗死与卒中风险BollandMJ,GreyA,AvenellA,etal.BMJ.2011Apr19;342:d2040.对6项安慰剂与钙剂对照研究进行荟萃分析，共纳入24869例健康受试者，结果发现，钙剂或钙剂联用维生素D显著增加心肌梗死（RR=1.26，P=0.005）和卒中（RR=1.19，P=0.03）风险服用钙剂仍会增加心血管事件风险达26%如何评估透析患者体内钙平衡状态？

血钙是否是敏感指标？透析器小肠骨骼肾脏ECFCa许多疾病的发生提示血钙正常不代表钙平衡ParfittA.MetabBoneDisandRelRes,1979;13:279–293即使血钙水平正常，在正钙平衡下（即ECF中的钙含量过高），会出现石骨症等病症；而在负钙平衡下，会出现衰老、甲状腺机能减退等症状临床研究显示

高钙摄入导致正钙平衡却不引起高钙血症CKD患者和对照组每日无论摄入800mg或2000mg血钙水平均未超过10mg/dL圆形：CKD患者三角：对照组每日钙摄入800mg，两组均呈钙平衡；而每日钙摄入2000mg，CKD患者和对照受试者均出现正钙平衡，且CKD患者程度更高。圆形：CKD患者三角：对照组SpiegelDM,BradyK.KidneyInt.2012;doi:10.1038/ki.2011.490.真实世界中

尽管血钙正常，83%的透析患者存在血管钙化a

比例基于CAC>0的患者

b

试验对象利用电子束CT进行钙化评估

c

矫正钙浓度.d

亚组分析研究中20-30岁的透析患者（N=39）

e14个出现钙化情况患者的平均血钙浓度.RussoD,CorraoS,MirandaI,etal.AmJNephrol.2007;27(2):152-158.BlockGA,SpiegelDM,EhrlichJ,etal.KidneyInt.2005;68(4):1815-1824.ChertowGM,BurkeSK,RaggiP,TreattoGoalWorkingG.KidneyInt.2002;62(1):245-252.GoodmanWG,GoldinJ,KuizonBD,etal.NEnglJMed.

2000;342(20):1478-1483.Bushinsky提出计算钙平衡的数学模型

可简单评估透析患者钙平衡状态透析器小肠骨骼肾脏DialCaOutDialCaInBfCaUCaBrCaUFCafrCaαCaECFCaDCaDca代表每日摄入的钙元素质量(饮食+钙补充)，αCa代表肠道对钙的吸收率DialCaIn和DialCaOut分别代表透析过程中进出细胞外液的钙BrCa和BfCa分别代表骨吸收和骨形成过程中进出细胞外液的钙UFCa代表肾小球滤过的钙frCa代表肾小管重吸收钙的比例UCa代表尿钙量JDialysisCa通过透析产生的净钙流BushinskyDA.ClinJAmSocNephrol.2010Jan;5Suppl1:S12-22.△ECFCa=JDialysisCa+（DcaXαCa）该模型中的假设条件BushinskyDA.ClinJAmSocNephrol.2010Jan;5Suppl1:S12-22.血液透析，一周3次透析液钙浓度=1.25mM（2.5mEq/L）若不采用超滤，则透析不产生净钙流3L超滤液/次不使用维生素D，小肠钙吸收率为19%；若使用则为25%饮食和磷结合剂中的钙吸收率相同所有活性维生素D药剂对吸收率升高程度相同从粪便排出的钙为3.6mmol/天从汗液清除的钙为1.6mmol/天尿钙=0骨与ECF之间不产生净钙流使用VitD的透析患者钙摄入一旦超过1000mg/日

则出现正钙平衡UrinaryCalciumExcretionBushinskyDA.ClinJAmSocNephrol.2010Jan;5Suppl1:S12-22.我国血透患者VitD使用率和钙剂摄入量均较高

提示多数患者处于正钙平衡平均钙剂摄入1100mg/日>1500mg/日的患者比例30.4%KongX,

ZhangL,

ZhangL,etal.BMCNephrol.

2012Sep21;13:116.

横断面研究纳入28家医院共2074例透析患者，旨在评估我国CKD-MBD的管理情况如何在降磷的同时维持透析患者钙平衡？司维拉姆不过度抑制PTH水平对108例透析患者1:1随机处方醋酸钙或司维拉姆，进行52周的治疗，经过两周洗脱期后，在12周的滴定期内，两组均将血磷和血钙分别控制在3.0-5.0mg/dL和8.5-10.5mg/dL。滴定期结束后，有38例患者PTH水平低于150pg/mLChertowGM,RaggiP,McCarthyJT,etal.AmJNephrol.2003Sep-Oct;23(5):307-14.醋酸钙n=23司维拉姆n=15司维拉姆能有效将透析患者PTH水平维持在KDOQI推荐的150-300ng/mL之间司维拉姆有效提高骨转换52例高磷血症透析患者按1:1随机处方司维拉姆或醋酸钙，两周洗脱期后进行治疗8周。LinYF,ChenYM,HungKY,etal.JFormosMedAssoc.2010Sep;109(9):663-72.司维拉姆显著增加碱性磷酸酶水平，提示可提高骨转换率。司维拉姆显著提高骨密度，延缓钙化进展AsmusHG,BraunJ,KrauseR,etal.NephrolDialTransplant.2005Aug;20(8):1653-61.BlockGA,SpiegelDM,EhrlichJ,etal.KidneyInt.2005Oct;68(4):1815-24.对72例透析患者随机处方司维拉姆和碳酸钙长达2年司维拉姆组患者骨小梁密度显著增加3%，P=0.03碳酸钙组患者骨小梁密度显著降低6%，P=0.005司维拉姆N=21碳酸钙N=29P=0.555P=0.056P=0.015129例透析患者随机接受司维拉姆或含钙