鼻咽癌放射治疗进展

鼻咽癌放射治疗进展

广东省南部尤其是广东，是广东省处理的先进肿瘤。据WHO统计全世界80%以上的鼻咽癌病例发生在中国。鼻咽癌主要的治疗手段是放射治疗,对早期患者的治疗效果显著,5年总体生存率高达80%以上,但是由于鼻咽部较隐蔽,早期鼻咽癌患者症状不明显,大多数(70%以上)鼻咽癌患者就诊时已属中晚期,另一原因是鼻咽癌绝大多数属低分化或未分化鳞状细胞癌,恶性程度高,容易出现远处转移,因此尽管放疗设备和放疗技术不断更新,晚期鼻咽癌平均5年生存率仍然徘徊在40%~50%,治疗失败的主要原因是局部复发(高达24%~42%)和远处转移(高达37%~48%)。而且我国鼻咽癌患病情况、病理类型、经济情况及人种与欧美等鼻咽癌低发地区存在很大的差异,因此针对我国鼻咽癌治疗的特殊性,制定更适合中国鼻咽癌治疗共识,对临床医师更具有指导意义。因此要提高治疗后的局部控制率,减少远处转移率,才能提高鼻咽癌患者的生存率,由于恶性肿瘤容易局部浸润与远处转移,单一治疗手段对于多数恶性肿瘤来说,都是不够的,早年由于对鼻咽癌生物特性了解不足,仅注意其局部扩展而忽略了远处转移的另一特性,致使长期以来采用单纯局部放疗,其远期疗效不佳。局部晚期鼻咽癌,易于发生血道和淋巴道转移,Hao等报道鼻咽癌单纯放射治疗,35%(1002/2860)是由于局部复发而死亡,而且大约74%远处转移发生时并无局部复发,这就意味着放疗前隐蔽病灶的存在。随着肿瘤生物医学技术的发展,肿瘤的治疗策略发生了改变,提出了综合治疗的发展方向。放疗、化疗、手术以及生物制剂的免疫治疗已成为肿瘤治疗的4大支柱。近10年来,鼻咽癌的治疗取得了较大的进展,对于晚期鼻咽癌患者要采用综合治疗就是采用多种治疗手段达到控制或者消灭肿瘤的目的。对于肿瘤的治疗,临床上一般有多种治疗手段可以选择,但很少有一种治疗手段对各期或各型患者均为最优方案。如鼻咽癌的主要预后因素有临床分期、性别、病理分类、年龄等。临床分期中T分级、分化程度与局部复发的关系,N分级与远处转移的关系有重要临床意义,临床分期无疑是最重要的预后因素之一,不同的分期,其预后差别很大,而且与治疗的选择密切相关。下面是鼻咽癌放疗、化疗、手术以及生物制剂免疫治疗的有关进展。1imrt的优点调强适形放疗(intensitymodulatedradiationtherapy,IMRT)始于20世纪90年代中后期,是放疗技术上的一个重要革新,IMRT最大限度的将放射的剂量集中到病变(靶区)内,杀灭肿瘤细胞,而使周围正常组织和器官少受或免受不必要的照射,使放射治疗的增益比大大提高,更好的保护周围正常组织和敏感器官,克服了常规放疗的剂量重叠或漏照,提高了肿瘤局部控制率,改善患者生存质量。鼻咽癌的局部控制率与放射剂量呈正相关。但鼻咽癌所处的解剖位置特殊,周围由毗邻晶状体、视神经、脑干、脊髓、腮腺、颞颌关节等重要器官,成为局部剂量提高的一个瓶颈问题。在这一方面,IMRT较常规放疗三维适形放疗(three-dimensionalconformalradiotherapy,3D-CRT)具有无可比拟的优势。Han等分析了305例鼻咽癌IMRT结果,共随访35个月,3年局部控制率、区域淋巴结控制率、无远处转移生存率、无瘤生存率和总生率分别为94.3%、97.7%、86.1%、80.3%和89.1%。与Lee等报道的使用常规放疗技术的治疗结束相比,IMRT可明显提高鼻咽癌的局部控制率,但对于区域淋巴结控制率似乎提高不明显。其中的原因可能是常规放疗在区域淋巴结引流区已经达到较高的剂量覆盖,而IMRT未能显著提高区域淋巴结的照射剂量。多个临床实验结果显示,N分级是影响鼻咽癌远处转移生存率和总生存率,可能也与IMRT在区域淋巴结引流区的剂量覆盖上无明显提高有关,从而导致区域淋巴结内隐匿的病灶扩散转移。2ct/rt组的疗效与预后鼻咽癌的病理类型有别于其他头颈肿瘤,大多数属于低分化鳞状细胞癌,对化疗和放疗均较敏感。因此局部晚期鼻咽癌,放疗前进行诱导化疗有利于迅速缓解症状,减少荷瘤量,有较高的缓解率,是被广泛接受的治疗措施。常用的诱导化疗方案为PF(cisplatin,5-FU)方案,鼻咽癌诱导化疗以2~3个疗程为宜。我们研究大剂量诱导化疗+放疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效,113例局部晚期鼻咽癌患者进行诱导化疗+放疗(CT/RT),放疗(60~70Gy)前接受3个疗程化疗(卡铂+5-FU),113例性别、年龄、病理类型和TNM分期与CT/RT患者相同或近似的鼻咽癌患者进行配对,进行单纯放疗(RT,70~80Gy)。CT/RT组近期疗效:鼻咽部原发灶和颈部转移淋巴结的总的缓解率分别为53.9%(61/113)和72.7%(56/77)。CT/RT组远期疗效:III、IV期患者5年总生存率、5年无瘤生存率、5年无远处生存率均显著优于RT组。诱导化疗的优点在于其能增加放疗的敏感性,并能有效的杀死远处器官的亚临转移灶。诱导化疗对控制晚期鼻咽癌远处转移和提高生存率具有显著意义。德国、荷兰、美国及法国大宗病例Meta分析结果大多认为,放疗、化疗联合治疗对局部晚期鼻咽癌的增益是肯定的。其中法国Meta分析显示放疗、化疗联合治疗对局部晚期鼻咽癌可将5年总生存率提高6%。Hunchavek和Kupelmick汇总分析6项随机对照1528例患者治疗效果后指出,化疗能在放疗的基础上将局部晚期鼻咽癌的无瘤生存率提高34%,4年总生存率提高20%。日本对本国17个医疗机构鼻咽癌患者的资料进行分析后认为对局部晚期鼻咽癌者,含铂类方案同期放化疗的疗效最好,其他化疗方案(非铂类方案或非同期放化疗)其次,单纯放疗疗效最差。目前国内外广泛开展了放化疗联合治疗鼻咽癌的研究,其主要模式有诱导化疗,同期放化疗,辅助化疗及不同序贯的组合。3总生存率及代次检测同期放化疗是在放射治疗的同时使用化疗。同时化疗可直接杀伤肿瘤细胞,减少肿瘤负荷,并可使肿瘤细胞同步化,增加其对放射治疗的敏感性,同时干扰肿瘤细胞亚致死损伤的修复。1998年Al-Sarraf等报道对于晚期鼻咽癌患者,采用3周期顺铂同期放、化疗+3个周期(氟尿嘧啶+顺铂)辅助化疗组的3年总生存率较单纯放疗组提高了31%(分别为78%和47%)。Lee等报道1999~2004年348例患者中65%完成了所有6个周期的化疗。同期放化疗组与单纯放疗组相比,3年无失败生存率及局部区域控制率均有明显提高,分别为72%、62%和92%、82%。虽然同期放化疗组的急性或晚期毒性反应的发生率及严重程度均较单纯放疗组高,但是大多数毒性反应均为患者可耐受的3级。综上所述,放疗、化疗综合治疗不但可以降低肿瘤的局部区域复发率及远处转移率,而且还在一定程度上提高总生存率,因此对于鼻咽癌患者尤其是晚期患者的治疗有着积极意义。在鼻咽癌的综合治疗中,同期放化疗成为最有效的一种治疗模式。诱导化疗的优点在于,由于没有放疗造成的纤维化,肿瘤血供好,有利于药物在肿瘤的区域分布及发挥作用。而且患者身体状况好,易于耐受强烈化疗。较为强烈的化疗方案,足够剂量及疗程是取得长时间缓解的前提。局部症状严重,III期和IV期患者,有必要进行化疗+放疗综合治疗。4免疫治疗4.1i期放疗剂量干扰素有抗肿瘤、抗病毒的作用。EB病毒与鼻咽癌的关系十分密切,1981年我们应用芬兰赫尔辛基生产的干扰素治疗15例1981~1982年我科收治的早期鼻咽癌患者,临床分期均为II期。干扰素(IFN-α)300万IU每天肌注1次,连用5周,然后用同样的剂量每周肌注3次,再连用5周,总剂量为150×106IU,治疗结束休息1周。治疗结果显示治疗后原发灶缩小5例,增大4例,不变4例,给予鼻咽部原发灶60Co放疗经放疗后均以临床治愈出院,干扰素有抗肿瘤、抗病毒的作用。4.2cd4v6表达与肺癌的关系头颈肿瘤患者的免疫抑制是众所周知的,体外实验研究表明,被头颈肿瘤浸润的淋巴细胞,对头颈肿瘤细胞株的杀伤作用,不如外周血的淋巴细胞。实验表明有免疫抑制分级现象,即距离原发灶越近的淋巴结,免疫抑制作用越明显,而IL-2能使这种免疫抑制逆转。临床观察表明各种不同的免疫制剂或生物反应调节剂直接局部应用于头颈肿瘤,具有疗效确切和毒副作用轻微的优点,我们用rIL-2对23例鼻咽癌患者分别进行局部或全身免疫治疗,检测23例鼻咽癌患者(13例局部免疫治疗,10例全身免疫治疗)外周血的NK细胞,IL-2、TNF-α和T淋巴细胞亚群的浓度水平,并与20名健康人作对比。治疗前鼻咽癌患者的TNF-α和IL-2浓度水平与健康人相比,有显著差别。而用rIL-2治疗后,与健康人相比差别均无显著意义。临床治疗效果,局部治疗部分缓解(PR)5例(5/13),不变7例(NC),恶化1例(PD)。全身用药患者的精神、体力有改善,但肿瘤的大小未见明显变化。rIL-2的局部抗肿瘤作用是由于它能刺激淋巴细胞,特别是B淋巴细胞和T淋巴细胞转化生成为具有广谱杀瘤效应的LAK细胞。近年来发现细胞黏附分子CD44及其变异体,特别是CD44v6阳性表达率与肿瘤转移的关系,受到众多学者的关注[20~23]。研究发现CD44v4-7和CD44v6-7是参与介导实验性肿瘤和部分人类恶性肿瘤淋巴道转移的重要因子之一。张欣欣等对39例喉癌病理标本分析,淋巴结转移组的CD44v6明显高于非转移组,认为CD44v6的阳性表达与喉癌的转移密切相关。以上结果显示CD44v6的表达与鼻咽癌的转移有一定的相关性。我们对48例鼻发灶CD44v6的阳性表达率进行检测,并观察用IL-2局部治疗及全身治疗前后CD44v6表达情况。结果显示淋巴结转移组的CD44v6阳性表达率明显低于非转移组,IL-2治疗后CD44v6阳性及强阳性表达率均较治疗前有所提高。由此推测IL-2的应用可能具有降低淋巴结转移的潜能,具有与放化疗协同作用。5rad-p33在治疗慢性肺癌患者中的作用p53基因是重要的抑癌基因,分为野生型和突变型两种亚型。突变型p53基因丧失了阻滞细胞周期,诱导细胞凋亡的作用。放疗和化疗对肿瘤细胞的杀伤效应主要依赖p53基因途径引发的细胞凋亡实现的,所以p53基因功能的失活可以导致细胞出现耐药性,放疗敏感性下降[26~28]。重组腺病毒p53(recombinantadenovirus-p53,rAd-p53)基因转导可以修复肿瘤内p53基因的功能和增加鼻咽癌细胞的放射敏感性。rAd-p53正是通过复制缺陷型腺病毒导入有功能的野生型p53基因,替代失活的内源性p53基因,从而恢复细胞增殖和凋亡的正常状态,有效杀灭肿瘤细胞rAd-p53。多种异种移植瘤动物模型的研究结果也显示,应用野生型p53基因治疗联合化疗或放疗,均较任一方法单独应用能更有效的促使肿瘤细胞发生凋亡,抑制肿瘤生长。我们通过对rAd-p53瘤内注射联合同步放疗化疗治疗中晚期鼻咽癌患者的临床观察,探讨其在中晚期鼻咽癌治疗中的增效作用。治疗组rAd-p53瘤体内注射+同步放化疗,对照组仅行同步放化疗。结果显示治疗后3个月,治疗组的完全缓解率优于对照组。治疗组的无瘤生存率明显高于对照组。rAd-p53的药物副反应主要是发热。两组骨髓抑制反应的发生率差异无统计学意义。我室研究显示rAd-p53瘤体注射在中晚期鼻咽癌的同步放化疗中具有增效作用,但其远期疗效仍有待扩大样本量行更长时间的进一步观察。陈传本等应用rAd-p53联合放疗治疗鼻咽癌临床试验的结果也显示联合治疗较单纯放疗明显增效。国内外许多资料已证实,CR率是影响鼻咽癌患者预后的因素之一。所以我们获得的较高的完全缓解率可能正是获得较好无瘤生存率的原因之一。Pan等应用rAd-p53联合放疗治疗鼻咽癌的6年随访资料也显示,rAd-p53可以更好控制鼻咽癌的发展和提高生存率。6手术治疗6.1手术治疗可行性试验鼻咽癌的治疗应该在TNM分期基础上,在治疗措施上考虑个体化(亚群化),对于早期病灶局限于鼻咽部的患者,手术摘除肿瘤,然后减量放疗达到既要治肿瘤又可减轻患者放疗的并发症,提高患者的生存质量,国内外未有前瞻性治疗研究说明其可行性。一直以来初诊鼻咽癌能否进行手术治疗存有较大的争议,主要原因为:(1)鼻咽癌以低分化鳞状细胞癌多见,对放射治疗较为敏感,单一治疗也可获得一定的远期疗效;(2)鼻咽癌具有其独特的生物学特性,恶性度高,侵袭力强,早期即可出现转移;(3)鼻咽部位置深,与颈内动脉等重要的血管神经相毗邻,手术的难度大、肿瘤难于切净。为探讨手术参与鼻咽癌治疗是否可行,我们在1987年4月~1991年12月间对42例早期鼻咽癌患者进行手术+放、化疗,同期设40例单纯放射治疗组进行比较,82例早期鼻咽癌(T1~2N0~1M0)患者随机分为2组:手术组42例(CT组)、对照组(RT组)40例。CT组采用手术+放化疗的综合疗法,其中鼻咽部肿瘤量为60~70Gy;RT组采用单纯放射治疗,鼻咽部肿瘤量为72~78Gy。观察两组鼻咽部放射剂量及5年、10年的生存率:5年生存率,CT组为85.71%(36/42),RT组为75.00%(30/40),两者比较无统计学意义;10年生存率,CT组为73.81%(31/42),RT组为52.50%(21/40),两者比较差异有显著性。该结果显示早期鼻咽癌手术治疗是可行的,其既可减小放疗量,又可提高早期鼻咽癌患者治疗的远期疗效。并且手术治疗可以消除对放射线有抗拒的静止期癌细胞或乏氧细胞。放疗引起的副作用,CT组患者无手足闪电样麻木感,而RT组有2例出现瘫痪,失语最终死亡,有3例出现低头时手足麻木。放射性脑病的发生率与放射剂量成正比,鼻咽部原发灶摘除后,减少放疗量10Gy左右,严重影响生存质量的脑脊髓反应没有出现,对防止放射后遗症有一定的意义。目前应用鼻内镜切除鼻咽部肿瘤手术日趋完善,对患者的手术损伤更少,鼻咽癌应用CT及MRI扫描,其病灶的范围显示十分清楚,可以充分评估手术完整摘除肿瘤,并有一定的安全切缘。临床医师掌握手术的适应证应严谨,严格选择早期病例是本疗法成功的关键。6.2肺癌术后预后及手术的时机鼻咽癌初次治疗首选放疗为主已被公认。但当肿瘤的体积较大或肿瘤乏氧细胞对放疗不敏感时,放疗结束后,部分病例有肿瘤残留,可造成肿瘤复发,其复发率较高,Hao等报道35%(1002/2860)是由于局部复发而死亡。复发转移一直是影响鼻咽癌远期疗效的主要原因。因此对鼻咽癌复发的治疗无疑是延长患者生存期的重要策略之一。对于复发的患者,采取积极合理的措施,仍然可以减轻患者的痛苦。国内外已有不少的文献报道鼻咽癌放疗失败