肾素-血管紧张素-醛固酮治疗心力衰竭的研究进展

肾素-血管紧张素-醛固酮治疗心力衰竭的研究进展

现在，心力衰竭仍然是全世界发病率和死亡率较高的疾病，同时也有大量的医疗成本。此外，严重心力衰竭的快速发展使生活复杂化，需要紧急处理。因此，为了降低心力衰竭患者的死亡率和再次住院率，缓解患者的症状，控制心力衰竭患者的急性发作，提高心力衰竭患者的生活质量和活动能力。本文介绍直接肾素抑制剂阿利吉仑、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂LCZ696、钙离子增敏剂左西孟旦、人重组B型利钠肽(BNP)奈西立肽等新药的研究进展。1阿利吉仑的药代动力学直接肾素抑制剂的发展要追溯到20世纪80年代,主要有依那吉仑、雷米吉仑以及占吉仑,但是它们的生物利用度极低(<2%)、半衰期短、特异性差、低效能。阿利吉仑是第一类非肽、口服有效的直接肾素抑制剂,其半衰期为45h。它既可抑制肾素及肾素原的活性,还可减低血浆肾素活性［１］。一项应用于自发性高血压大鼠的研究,阿利吉仑抑制组织中肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的活性作用优于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)［２］,可以有效地降低血压。1.1降低肾素及血管紧张素Seed等［１］首次对心力衰竭患者进行了阿利吉仑的验证研究,将27例心力衰竭患者[纽约心功能(NYHA)分级Ⅱ~Ⅲ级、左室射血分数(LVEF)≤35%]随机分配到阿利吉仑组及雷米普利组,比较两组血浆肾素下降水平及血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平,发现阿利吉仑降低肾素及血管紧张素的水平优于雷米普利。将ALOFT研究中322例心力衰竭患者随机分为阿利吉仑(150mg/d)组和安慰剂组,治疗3个月,结果表明,阿利吉仑与安慰剂相比可显著降低血浆N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平(P=0.01),另外,超声心动图评估左室功能发现,二尖瓣反流量、E/A比值、二尖瓣环处二尖瓣舒张早期血流速度明显下降［３］。但是其中33%的患者同时服用醛固酮受体拮抗剂(MRA),意味着有相当大比例的患者在同时接受3种RAAS阻滞剂治疗,这种治疗方案的安全性还有待于长时间的观察及研究。ASPIRE研究［４］选取心肌梗死后左室功能不全的患者,服用阿利吉仑联合β受体阻滞剂及ACEI或ARB,通过超声心动图评估左室功能,没有改善左室收缩末容积。因此,阿利吉仑可有效抑制RAAS,降低血压,但对心功能改善是否获益仍需要进一步研究。1.2不良事件的发生有研究显示,阿利吉仑可导致轻微的低血压、高钾血症及肌酐水平升高［３－４］。另外,心力衰竭患者常服用多种RAAS阻断剂ACEI、ARB、MRA以及直接肾素抑制剂。Pitt等［５］对于在RAAS阻断剂基础上加用阿利吉仑后的安全性和有效性进行了post-hoc亚组分析,两组间不良事件(肾功能不全、低血压、高血钾)的发生率无明显差别。另一项观察首要终点事件———心血管病和肾病入院或死亡的ALTITUDE研究［６］,通过对8561例患者随访32个月后,阿利吉仑组和安慰剂组主要复合终点事件的发生率分别为17.9%和16.8%(HR=1.08,95%CI:0.98~1.20,P=0.14);阿利吉仑组发生中风的相对风险增加25%(HR=1.25,95%CI:0.98~1.60,P=0.070);两组血清肌酐的水平及终末期肾病进展速度的发生率均加倍升高。该研究由于不良反应发生率较高被建议停止。有研究显示,阿利吉仑组的蛋白尿水平低于安慰剂组,血钾水平及低血压的发生率显著高于安慰剂组［７］。1.3急性失偿还性心力衰竭的治疗关于阿利吉仑用于LVEF减低的心力衰竭(HFrEF)治疗的大规模临床试验正在进行中。ATMOSPHERE研究［８］,通过对HFrEF患者应用阿利吉仑加用依那普利或单独使用依那普利进行比较,该研究的首要终点是复合心血管死亡及因心力衰竭住院率。ASTRONAUT研究［９］评估了急性失代偿性心力衰竭早期应用阿利吉仑治疗是否可推迟心血管病死亡及因心力衰竭的住院率。这两项研究的目的是为了定义阿利吉仑用于治疗心力衰竭的有效性和安全性。另外,ARIANA-CHF-RD［１０］是一项关于阿利吉仑对心力衰竭患者肾功能影响的研究。已有研究证明,阿利吉仑可以改善健康志愿者的肾血流量［１１］。2血管紧张素受体脑咖啡因酶抑制剂2.1血管紧张素及缓激肽、a型利钠肽、cnp的组成脑啡肽酶广泛分布于全身各处,肾近曲小管处浓度最高;脑啡肽酶参与了各种内源性血管活性多肽的分解,包括血管紧张素Ⅰ、缓激肽、内皮素-1、A型利钠肽(ANP)、BNP、CNP。因此,脑啡肽酶抑制剂可以产生影响血流动力学的效应［１２］。坎沙曲是第一个应用于临床的脑啡肽酶抑制剂,可小幅度降低血压。坎沙曲还可升高心力衰竭患者的ANP及BNP水平,但是同时可升高血管阻力及降低心指数。2.2lcz296对沙坦的安全性评价最近研发的可避免血管性水肿的联合制剂,结合了ARB及脑啡肽酶抑制剂,这种联合制剂不会直接抑制ACE或氨肽酶P,较血管活性肽酶抑制剂安全。LCZ696是缬沙坦与AHU377(一种脑啡肽酶抑制剂前体)的联合制剂,已经被证明是一类强有力的抗高血压药［１３－１４］。一项关于LCZ696剂量探索的研究,入选了1328例中度高血压患者,分为8组,分别是LCZ696100mg、200mg、400mg,AHU377200mg,缬沙坦80mg、160mg、320mg和安慰剂。将LCZ696200mg组与缬沙坦160mg组及LCZ696400mg组与缬沙坦320mg组比较,LCZ696组均可以显著降低舒张压,并且没有发生血管性水肿的不良反应,然而关于LCZ696的安全性还需要进一步研究证实。LCZ696用于HFpEF的Ⅱ期临床试验已经完成,PARAMOUNT研究［１５］入选了301例HFpEF(LVEF≥45%,NT-proBNP>400pg/ml)患者,随机分为LCZ696组及缬沙坦组,随访36周,首要终点事件是NT-proBNP水平。与缬沙坦相比LCZ696在随访12周及36周时分别使NT-proBNP下降23%(P=0.005)和15%(P=0.20)。由于NT-proBNP不是脑啡肽酶的底物,所以其下降可能与LCZ696改善了左室壁应力有关［１６］。随访36周后发现NYHA分级、左房容积及容积指数均得到明显改善［１５］,然而其他超声检查指标并没有明显改善,包括LVEF、左室容积以及应用多普勒超声评估左室舒张功能。PARADIGM-HF研究［１７］还在进行中,这是一项评估LCZ696对HFrEF患者的用药有效性及安全性研究,首要终点事件是心血管死亡事件及因心力衰竭的住院率。3其他可以缓解心力衰竭症状的药物3.1降低心脏前负荷左西孟旦是一类钙离子增敏剂,可直接与肌钙蛋白结合,使钙离子诱导心肌收缩所必需的心肌纤维蛋白空间构型得以稳定,从而使心肌收缩力增加,而心率、心肌耗氧无明显变化。同时,其具有很强的扩血管作用,通过激活三磷酸腺苷(ATP)敏感的钾通道使血管扩张,主要使外周静脉扩张,使心脏前负荷降低。临床研究发现,将左西孟旦用于终末期慢性心力衰竭患者后,持续应用48h后,患者BNP和LVEF明显改善,但此作用1周后消失,而6min步行实验及NYHA分级可改善并且持续较长时间［１８］。临床上常用于传统治疗(利尿剂、ACEI和洋地黄类)疗效不佳,并且需要增加心肌收缩力的急性失代偿心力衰竭(ADHF)的短期治疗,常以5%葡萄糖液稀释静脉滴注,起始以12~24μg/kg负荷剂量静注10min,而后以0.1μg/(kg·min)的速度滴注,用药30~60min后,观察患者急性心力衰竭的症状如呼吸困难、水肿等是否改善,滴注速度可调整为0.2~0.5μg/(kg·min),建议进行6~24h的输注。3.2增强肝肾处理能力托伐普坦是选择性血管加压素V2受体拮抗药,可以升高血浆中钠离子浓度,使更多的水分由尿排出,增强肾脏处理水的能力。EVEREST研究表明,托伐普坦可显著改善心力衰竭患者的水肿及呼吸困难,明显减轻体重［１９］。临床常用剂量15mg/d。3.3降低血压,降压提效奈西立肽的作用与内源性BNP相似,在体内与血管平滑肌及内皮细胞的鸟苷酸环化酶受体结合,激活细胞内第二信使环磷酸鸟苷(cGMP),扩张小动脉和小静脉,降低动脉血压,降低肺毛细血管楔压、右房压和周围血管阻力,增加心输出量及每搏输出量。在降低收缩压时不引起反射性心率加快,能显著改善血流动力学状态及呼吸困难等症状,同时有明显的排钠利尿作用,降低醛固酮和去甲肾上腺素水平,抑制肾素及内皮素分泌。然而,关于奈西立肽用于心力衰竭治疗的临床研究结果却差强人意,该研究入选了7141例因急性左心力衰竭入院的患者,随机分为奈西立肽组及非奈西立肽组,结果应用奈西立肽后并没有影响患者的死亡率及再住院率,未明显改善呼吸困难症状,却出现了低血压的不良反应,因此奈西立肽并不被作为急性心力衰竭患者的常规治疗［２０］。4脑啡肽酶抑制剂RAAS阻断剂已成功地用于心力衰竭及其他心血管疾病的治疗。直接肾素抑制剂也取得了一些获益,显著降低血压、抑制肾素及肾素原的活性,但一些不良事件的发生有所增加,因而需要更多的研究证明阿利吉仑的有效性及安全性。关于脑啡肽酶抑制剂LCZ696的初步研究结果令人鼓舞,其可以改善HFpEF患者的N