穿心莲内酯及其衍生物制剂临床作用特点的比较

穿心莲内酯及其衍生物制剂临床作用特点的比较

14种药物结构和适应症的差异。穿心莲内酯(Andrographolide)分子式C20H30O5,为二萜类内酯化合物,难溶于水,需在内酯结构中引入不同的亲水基团,增强其水溶性,从而发挥相应的药理作用。现代药理研究表明,穿心莲内酯具有抗炎抗菌、抗病毒、抗肿瘤、免疫调节、促进肾上腺皮质功能,对腺病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒等有灭活作用。对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等多种细菌有明显的抑制作用。它能降低毛细血管通透性,减少炎性渗出,可提高白细胞、中性粒细胞及巨噬细胞对细菌病毒的吞噬作用,提高血清中溶菌酶的含量,增强细胞的免疫能力。穿心莲内酯类化合物的二萜类双环母核及其五元内酯环为其抗炎解热作用的基本骨架,由于引入的亲水基团不同使得制成的不同制剂临床作用表现出一定的差异。4种注射剂结构和适应症详见表1。炎琥宁为穿心莲内脂二琥珀酸半酯钾钠盐,可直接溶于水;穿琥宁为穿心莲内酯二琥珀酸半酯单钾盐,不溶于水。穿琥宁与炎琥宁因具有相同的母核结构,所以体内药理作用基本相同,在体内活性代谢物为同一物质,能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿,能特异性地兴奋垂体-肾上腺皮质功能,促进ACTH释放,增加垂体前叶中ACTH的生物合成;体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用,临床上均主要用于治疗病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染等疾病。喜炎平主要成分是水溶性穿心莲内酯总酯磺化物,具有清热解毒、抗菌消炎的作用,对腺病毒、甲型流感病毒、呼吸道合胞病毒等多种病毒有灭活作用,同时对革兰氏阳性细菌,包括致病性大肠杆菌、伤寒杆菌、肺炎双球菌、流感杆菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、变形杆菌、痢疾杆菌等细菌,均有明显的杀菌和抑菌作用,并能降低炎症反应时毛细血管的通透性,减少炎性渗出物的量,对各种感染性发热有明显作用。喜炎平还可提高白细胞、中性粒细胞及巨噬细胞对细菌、病毒的吞噬能力,提高血清中溶菌酶的含量,增强细胞免疫能力。莲必治主要成分是亚硫酸氢钠穿心莲内酯,具有清热解毒、凉血消肿等功能。喜炎平与莲必治药理作用基本相似,除灭活病毒作用外还有抗菌作用,用于急性扁桃体炎、细菌性痢疾等,临床适应症要比琥宁类药物广。2穿心莲内酯4种注射剂临床作用特点2.1使用剂量与溶媒的区别穿心莲内酯4种注射剂临床使用有一定区别,日最大使用剂量为800mg,如穿琥宁400~800mg·日-1,2次/日。日最小使用剂量160mg,如炎琥宁160~400mg·日-1,1~2次·日-1。喜炎平注射剂则一日使用1次,其他为一日使用2次。穿琥宁每次使用剂量不得大于400mg,而结构相似的炎琥宁则没有这一规定。详见表2。所用溶媒除穿琥宁使用氯化钠注射液外,其他均可使用5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液,这可能因为穿琥宁注射液在pH值6.0时最稳定,而氯化钠注射液pH值为4.5~7.0,较接近穿琥宁注射液稳定pH值。对于溶媒使用量4种制剂均没有明确规定,一次剂量药品用多少溶媒溶解稀释输注,说明书没有显示。而在临床上有使用500mL溶媒稀释输注,也有使用250mL溶媒稀释输注,溶媒量偏少有可能因药物浓度过高引发不良反应。炎琥宁注射剂不良反应的发生时间可能与滴注速度、药物剂量、药物浓度有一定相关性。即滴注速度过快、剂量过大、浓度过高,均可使瞬间进入静脉的药物过多,导致ADR出现的时间较早,也较严重。2.2特殊群体使用及注意事项炎琥宁因对胎盘绒毛滋养叶细胞有细胞毒作用,动物试验提示有抗早、中孕作用,孕妇禁用。穿琥宁为穿心莲内酯二琥珀酸半酯单钾盐,与炎琥宁钾钠盐结构区别不大,说明书提示为孕妇慎用,没有相关文献资料显示二者这一作用的区别。穿琥宁因具有使血小板减少的作用,使用过程中应监测血象,炎琥宁则没有相似提示。莲必治因损害肾功能,对于肾功能不全者禁用,并且老年人、儿童、孕妇、哺乳期妇女及有肾脏疾病的患者应慎用,用药期间注意监测肾功能。对于老年人及儿童使用其它制剂尚无足够的临床资料。喜炎平与莲必治为孕妇慎用。特殊群体及注意事项方面4种制剂间存在明显的差异,应当引起临床重视,依照不同制剂的特点选择使用。2.3药物配伍禁忌据报道,中药注射剂与化学药注射剂配伍后,常会引起溶液的pH值改变,或发生氧化、聚合等化学反应而形成不溶性微粒,因而变态反应的发生率较高,严重时可引起过敏性休克,甚至导致死亡。穿琥宁与炎琥宁注射剂的主要成分为二萜内酯类化合物,其水溶液不稳定,易水解、氧化。在溶液pH值3~7时较稳定,在强酸(pH<3)和碱性条件下,稳定性随酸碱性增强而下降,故穿琥宁与炎琥宁忌与酸、碱性药物或含有亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠为抗氧剂的药物配伍。穿琥宁与庆大霉素、阿米卡星、硫酸妥布霉素、环丙沙星、氧氟沙星易产生沉淀,不宜与氨基糖苷类、喹喏酮类药物配伍。喜炎平与氨溴索注射液混合,混合液变混浊并出现白色沉淀物;与维生素B6注射液混合呈现白色絮状沉淀。莲必治注射液不宜与其他药物在同一容器中混合使用,因对肾功能有损害而不宜与氨基糖苷类药物及其他可能造成肾损害的药物合用。3穿心莲内酯及其衍生物制剂的不良反应穿心莲内酯衍生物注射剂不良反应涉及全身各系统,各年龄段均可发生,年龄最小3个月,最大91岁,尤其以儿童发生率高。据报道:炎琥宁注射剂不良反应以0~10岁儿童发生率最高,占57.35%;穿琥宁儿童ADR发生率42.2%;喜炎平则为44.95%;莲必治小于18岁患者发生率为62.07%。以过敏反应常见,表现为皮肤及其附件损害、过敏性休克或过敏样反应,且以速发型为主,起病急、进展快,多发生在30min以内。可能与患儿的特殊生理特点有关,患儿器官发育尚不完善,药品在体内分布代谢与排泄与成人不同,易发生药物蓄积而出现ADR。目前临床上对儿童常选用静脉滴注给药,而静脉滴注的方式药物吸收入血速度快,易致ADR的发生。虽然穿心莲内酯衍生物注射剂结构相似,但其不良反应的侧重表现却有所不同,莲必治注射剂肾损害发生率高;穿琥宁注射剂血液系统不良反应发生率高;喜炎平注射剂发生过敏性休克较多。3.1过敏反应为主要不良反应穿心莲内酯衍生物注射剂不良反应具有一般中药注射剂的不良反应特点,过敏反应发生率高,以皮肤及其附件损害最常见。过敏反应包括皮肤过敏反应、过敏样反应和过敏性休克。其机制可能是(1)穿心莲内酯进入血液循环,作为致敏源刺激了体内B淋巴细胞,产生对抗穿心莲内酯的IgE抗体,IgE抗体的Fc段和组织的肥大细胞及血液中的嗜碱性粒细胞表面的IgE、Fc受体上的IgE分子桥联,使IgE结构发生改变,导致细胞脱颗粒,释放出组织胺、缓激肽、前列腺素、血小板活化因子等生物活性介质,从而引起过敏性反应。(2)个体体质差别。机体的免疫力不同耐受性不一样,药物过敏只是各种药物反应中特殊的一类,它的发生是由于异常免疫反应所导致,而且多见于过敏体质者。少数人对穿琥宁发生特异质的反应,对于一般人即使应用中毒剂量也不会发生这种反应。(3)滴速过快,浓度较高。(4)药物中的杂质引起。3.2穿心莲内酯及其衍生物制剂对肾脏的损害穿心莲内酯及衍生物注射剂对肾损害的不良反应中,以莲必治注射液引起的急性肾功能损害报道较多。1988年至2005年3月,国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关莲必治注射液的病例报告50例,其中急性肾功能损害17例,并有1例合并肝功能异常。1978年至2005年2月,国内文献报道中检索到有关莲必治注射液引起急性肾功能损害的病例共26例。王宏敏等在收集的70例穿心莲内酯注射液不良反应/事件中,发生不良反应99例次,临床表现涉及多个系统,以泌尿系统损害最为多见(32例,占32.3%),表明穿心莲内酯肾损害不良反应发生率高。症状为腰酸、腰痛,尿量减少,眼脸水肿等,或肾功能检测显示不同程度肾损害,特别是血肌酐值升高。此反应具有可逆性,停用治疗药物,给予活血化瘀、改善肾功能等对症、支持治疗后,肾功能逐渐恢复正常,均能达到临床治愈标准。对于穿心莲内酯引起肾功能损害的详细机理尚不明确,某些文献分析肾毒性的产生可能与其含有共轭双键的二萜内酯类成分有关,致水溶性不稳定,易出现水解、氧化,在酸性条件下更不稳定,易产生沉淀;或是由于该药在肾脏分布浓度较高,故在注入高浓度药液时更易对肾脏产生损害。另有学者认为,发生急性肾衰竭可能因患者对穿心莲内酯过敏,而非该药有肾毒性。理由是某些患者的肾衰竭常发生于联合用药,合用药物中除氨基糖苷类等有肾毒性外,其他药物(如:喹诺酮类、林可霉素、扑热息痛及氨苄青霉素、磷霉素等)并不具有直接肾毒性作用,因此认为穿心莲内酯注射液与氨基糖苷类合用可能加重肾损害,而与上述其他药物合用可能容易导致过敏。还有学者认为,肾脏对穿心莲内酯的易感性可能与药物本身对肾组织具有潜在毒性、肾脏的逆流倍增机制、患者有脱水、血容量不足甚至休克的基础疾病以及个体差异有关。因此,使用穿心莲内酯注射液尤其是使用莲必治应定期监测患者肾功能,不与具有肾毒性的药物联用,尽量缩短使用疗程,以减少肾损害不良反应的发生。3.3穿心莲内酯及其衍生物制剂对血液系统的影响穿心莲提取物具有抗血栓形成和血小板聚集作用,长期使用的患者可出现不同程度可逆性血小板减少而造成出血。4种制剂以穿琥宁对血液系统影响报道较多、影响较大,占穿琥宁不良反应发生率的35.3%,尤以血小板减少为多见,血小板数减少由用药前的正常范围降至(14~86)×109·L-1。血小板减少的原因可能包括以下几点:(1)与固有药理作用有关。其有效成分可通过促进抗纤溶作用,增加内皮细胞的抗血栓能力,抑制钙调蛋白的活力,从而发挥抗凝血作用。另外,穿心莲提取物可激活血小板腺苷酸环化酶,提高血小板内的环磷酸腺苷水平,从而抑制血小板聚集。(2)与注射剂中微粒有关。注射液被溶媒稀释后,可产生不溶性微粒或使原有不溶性微粒数量增加,微粒进入血液系统后,可造成局部栓