第10章 拟胆碱和抗胆碱药物课件

第十章

拟胆碱和抗胆碱药物CholinergicandAnticholinergicAgents第10章拟胆碱和抗胆碱药物引言

乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）是绝大多数传出神经纤维的递质。乙酰胆碱由乙酰辅酶A和胆碱在胆碱乙酰基转移酶的催化下合成，一旦合成，由胞质转运至胆碱能神经末梢近膜处的小囊泡内。第10章拟胆碱和抗胆碱药物当神经冲动到达神经末梢，引起递质释放，乙酰胆碱与突触前、后膜上的胆碱能受体（cholinergicreceptor），也称乙酰胆碱受体（acetylcholinereceptor,AChR）,或称胆碱受体（cholinoceptor）结合，使之激动而产生效应。释放的乙酰胆碱大部分被神经末梢重摄取，另一小部分很快地被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AChE）水解为胆碱和乙酸而灭活。第10章拟胆碱和抗胆碱药物胆碱受体分类：乙酰胆碱受体根据对不同生物碱反应的不同，分为两类：一类对毒蕈碱Muscarine较为敏感，称为毒蕈碱乙酰胆碱受体（muscarinicacetylcholinereceptor,mAChR），即M受体；另一类对烟碱Nicotine较为敏感，称为烟碱乙酰胆碱受体（nicotinicacetyl-cholinereceptor,nAChR），即N受体。第10章拟胆碱和抗胆碱药物已确认M受体有5个亚型。M受体广泛分布于中枢和周围神经系统，它在调节副交感神经系统靶器官的功能中起着关键性的作用。第10章拟胆碱和抗胆碱药物拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物，用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾病。抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂，即和胆碱受体有高度亲和力，但是无内在活性，从而阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。第10章拟胆碱和抗胆碱药物第一节拟胆碱药根据作用机制不同，拟胆碱药可分为以下两种类型:

胆碱受体激动剂－直接作用于胆碱受体胆碱酯酶抑制剂－抑制乙酰胆碱的水解第10章拟胆碱和抗胆碱药物一、胆碱受体激动剂(CholinoreceptorAgonists)

第10章拟胆碱和抗胆碱药物乙酰胆碱对M受体和N受体都有激动作用，但乙酰胆碱本身不能做为药物。因为（1）乙酰胆碱对所有的胆碱能受体无选择性，导致产生副作用；（2）乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜，因而生物利用度极低；第10章拟胆碱和抗胆碱药物（3）乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯酶水解而失活。因此，胆碱受体激动剂多以乙酰胆碱为先导化合物设计开发出的合成药物，性质较稳定，而且对受体有较高的选择性。第10章拟胆碱和抗胆碱药物乙酰胆碱分子是由三部分组成：

1.

乙酰氧基部分、2.亚乙基桥部分3.三甲铵基阳离子部分第10章拟胆碱和抗胆碱药物乙酰胆碱的季铵阳离子与受体的阴离子部位相结合，羰基碳原子与受体的酯解部位相结合，这两个部位对拟胆碱活性有着重要的作用。临床上使用的通过对乙酰胆碱的结构改造而得到的胆碱受体激动剂主要有：卡巴胆碱(Carbachol）、氯贝胆碱（BethanecholChloride）、氯醋甲胆碱（MethacholineChloride）等。第10章拟胆碱和抗胆碱药物1.完全拟胆碱药完全拟胆碱药的作用与乙酰胆碱相似，既能作用于M受体，也作用于N受体。卡巴胆碱（CarbacholChloride）又名氯化氨甲酰胆碱，M和N胆碱受体作用均很强，对平滑肌作用强。临床用于降低平滑肌张力，治疗青光眼。

第10章拟胆碱和抗胆碱药物2.毒蕈碱样作用拟胆碱药

——M受体激动剂。除毒蕈碱外，还有氯贝胆碱（BethanecholChloride）、氯醋甲胆碱（MethacholineChloride）、氧特莫林（Oxotremorine，氧化震颤素）和毛果芸香碱等。它们只有M样作用而无N样作用，但对M受体亚型无选择性作用。第10章拟胆碱和抗胆碱药物氯贝胆碱为选择性的M受体激动剂，几乎没有N样作用。对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统几无影响，临床主要用于治疗手术后腹气胀、尿潴留以及其它原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。不易被胆碱酯酶水解，作用时间较长。第10章拟胆碱和抗胆碱药物氯醋甲胆碱是在乙酰胆碱的季铵氮原子的β位引入甲基而得，具有选择性的M受体激动作用，而且不易被胆碱酯酶水解;其S构型异构体的作用与乙酰胆碱相当，而R构型异构体的作用仅为乙酰胆碱的1/240，临床用于治疗青光眼。

第10章拟胆碱和抗胆碱药物毛果云香碱（Pilocarpine）

是从芸香科植物毛果芸香(PilocarpusJaborandi)的叶子中分离出的一种生物碱，也可用合成法制得。结构中有两个手性碳原子，具有旋光性。第10章拟胆碱和抗胆碱药物毛果云香碱（Pilocarpine，匹鲁卡品）为天然产物，是M1受体的部分激动剂和弱的M2受体拮抗剂。

。临床用其硝酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。第10章拟胆碱和抗胆碱药物不稳定性：五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型，空间位阻较大，不甚稳定，在加热或碱中温热时可迅速发生差向异构化，生成无活性的异毛果云香碱，尤其在稀NaOH溶液中，可被水解开环，生成无活性的毛果云香碱钠而溶解。第10章拟胆碱和抗胆碱药物匹鲁卡品第10章拟胆碱和抗胆碱药物3.烟碱样作用拟胆碱药烟碱从烟草浸出液中提取，可兴奋N受体，包括N1受体和N2受体，一般出现先兴奋后抑制的双相作用。由于烟碱作用广泛且复杂，故无临床实用价值，用作受体研究的工具药。第10章拟胆碱和抗胆碱药物二、胆碱受体激动剂的构效关系

Structure-ActivityRelationshipsofCholinoceptorAgonists乙酰胆碱分子的优势构象为顺错式，对于M受体，药效构象是呈反式的反错式第10章拟胆碱和抗胆碱药物1.氮原子可以是质子化的叔氮原子，但以季铵盐最佳。2.氮原子上所连烃基的大小不能超过甲基。如以乙基取代则拟胆碱活性降低；如被3个乙基取代，则由激动剂转化为拮抗剂。3.氮原子与酯的氧原子有间隔2个碳原子的合适的距离，即氮原子与酰基末端的烃基上氢原子之间相距5个原子会产生最大的活性。这一规律称为“5原子规则”。构效关系第10章拟胆碱和抗胆碱药物

4.亚乙基上α位被甲基取代，则M作用和N作用均降低。亚乙基上β位被甲基取代，则N作用大大降低，同时可以减缓乙酰胆碱酯酶的酶解作用，延长作用时间。亚乙基上连上甲基，将会产生手性碳原子。不同构型的分子表现出的拟胆碱活性有极大的差异，说明配基与受体的结合具有空间特异性。构效关系第10章拟胆碱和抗胆碱药物5.酰基也可以变换成氨甲酰基，将保留拟胆碱活性，比如卡巴胆碱和氯贝胆碱。由于氨基甲酸酯亲电性较弱，水解活性比羧酸酯小，因此不易被乙酰胆碱酯酶催化水解，也不易在胃肠道中水解，可以口服给药。构效关系第10章拟胆碱和抗胆碱药物三、乙酰胆碱酯酶抑制剂（AcetylcholinesteraseInhibitors）乙酰胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinesteraseinhibitors,AChEIs）的作用机制是通过抑制突触间乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性，延缓释放出的乙酰胆碱水解的速度，提高乙酰胆碱水平，达到治疗目的。乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于治疗青光眼，解除有机磷中毒等。还可作为胆碱能补偿疗法的主要药物治疗早老性痴呆症（参见第7章）。

第10章拟胆碱和抗胆碱药物毒扁豆碱（Physostigmine），又名依色林（Eserine），是西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱。它是最先发现的抗胆碱酯酶药，拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍。临床上使用其水杨酸盐治疗青光眼和缩瞳。毒扁豆碱第10章拟胆碱和抗胆碱药物水解由于天然资源有限，不易合成，且其水溶液很不稳定，放置后逐渐被水解成毒扁豆酚，失去抑制胆碱酯酶的作用。第10章拟胆碱和抗胆碱药物可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂临床上使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制乙酰胆碱酯酶的过程和乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程十分相似。如果所生成的酰化乙酰胆碱酶可以水解生成原来有活性的胆碱酯酶，则为可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。第10章拟胆碱和抗胆碱药物可逆的胆碱酯酶抑制剂将毒扁豆碱分子的叔胺基替换成季铵基可增强抗胆碱酯酶的作用。毒扁豆碱能与胆碱酯酶中阴离子位点的竞争性结合，从而相对地减少了酶与乙酰胆碱作用的机会，产生抑制胆碱酯酶效果，为可逆的胆碱酯酶抑制剂（reversibleinhibitor）。第10章拟胆碱和抗胆碱药物结构改造：毒扁豆碱水解成毒扁豆酚后失去酶抑制活性的事实，提示了氨基甲酸酯基团对酶抑制作用的重要性，因而合成了大量酚类的氨基甲酸酯类化合物。构效关系研究表明，季铵盐的作用更为明显，苯核上引入二甲氨基能使作用增强。N-甲基氨基甲酸酯衍生物的药理作用虽强，但不稳定，在水中很易水解而失去活性，经改变成N,N-二甲基氨基甲酸酯后则不易水解，从而找到疗效较好的药物新斯的明（Neostigmine），其溴化物溴新斯的明在临床上广泛应用。第10章拟胆碱和抗胆碱药物可逆的胆碱酯酶抑制剂

溴新斯的明

第10章拟胆碱和抗胆碱药物溴新斯的明（NeostigmineBromide）溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵；3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide第10章拟胆碱和抗胆碱药物溴新斯的明的应用：是可逆性胆碱酯酶抑制剂，有兴奋平滑肌、骨骼肌的作用。由于结构中含季铵基团，不易通过血脑屏障。临床上主要用于腹气胀、重症肌无力和尿潴留等，并可作为非去极化肌松药的拮抗剂。新斯的明类似物还有溴吡斯的明和苄吡溴铵（BenzpyriniumBromide）等。

第10章拟胆碱和抗胆碱药物溴新斯的明的合成：因光气有剧毒，在工艺上多用三光气代替光气。第10章拟胆碱和抗胆碱药物

不可逆酶抑制剂irreversibleinhibitor

有机磷酸酯由于可与乙酰胆碱酯酶的酶解部位反应生成磷酰化乙酰胆碱酯酶，从而抑制酶对乙酰胆碱的催化水解，属不可逆酶抑制剂，如碘依可酯（EcothiopateIodide）。由于其不可逆酶抑制性导致的毒性，仅限于局部使用，用于治疗原发性开角型青光眼和内斜视的调节。有些生成的磷酰化乙酰胆碱酯酶更不易被水解，甚至不能被恢复，故用作杀虫剂和神经毒剂，如有机磷酸酯类杀虫剂美曲膦酯（敌百虫）、敌敌畏、乐果和神经毒剂沙林（Sarin）等。第10章拟胆碱和抗胆碱药物胆碱酯酶抑制剂分类

：第一类具有一个季铵阳离子部分，可与胆碱酯酶负离子部位形成离子键，很容易从酶部位离去，所以作用时间很短，一般仅5~15min，为可逆酶抑制剂。第10章拟胆碱和抗胆碱药物胆碱酯酶抑制剂分类

：第二类结构中含有氨甲酰基，虽结构与乙酰胆碱相似，与胆碱酯酶反应后生成氨甲酰化胆碱酯酶，但水解恢复成胆碱酯酶的速度比乙酰胆碱与胆碱酯酶反应生成的乙酰化胆碱酯酶的水解速度慢得多，故作用时间较长，可维持数小时，为拟似不可逆酶抑制剂（pseudoirreversibleinhibitor）。第10章拟胆碱和抗胆碱药物胆碱酯酶抑制剂分类

：第三类磷酸酯与胆碱酯酶作用生成的磷酰化胆碱酯酶更不易被水解，所以作用时间可长达100h以上，属不可逆酶抑制剂。第10章拟胆碱和抗胆碱药物有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和胆碱酯酶复能药

CholinesteraseInhibitionofOrganophosphatesandCholinesteraseReactivator有机磷酸酯、磷酸胺、磷酰氟等是一类强烈的不可逆胆碱酯酶抑制剂，可与乙酰胆碱酯酶酶解部位反应形成磷酰化酶。生成的磷酰化酶还可继续向两个方向转化，发生酶的复能，或者发生酶的老化（ageing）。第10章拟胆碱和抗胆碱药物胆碱酯酶复能药：老化是指磷酰化胆碱酯酶分子中磷酸酯键水解开裂，脱去烷基，生成磷酸酯阴离子。由于分子中磷原子亲电性进一步减小，难以再发生水解去磷酰基。因此必须在酶的老化之前及时救治。胆碱酯酶复能药可使磷酰化乙酰胆碱酯酶复活，解救杀虫剂和神经毒剂中毒，它本身应能通过血脑屏障，在CNS可达到治疗浓度，本身毒性小，化学和制剂稳定性好。第10章拟胆碱和抗胆碱药物碘解磷定

PralidoximeIodide为有机磷农药解毒剂，能与有机磷酸酯类直接作用，结合成无毒的化合物由尿中排出。但它仅对形成不久的磷酰化胆碱酯酶有复能作用，对老化的磷酰化胆碱酯酶复能效果差。

第10章拟胆碱和抗胆碱药物碘解磷定虽是季铵盐，但在水中溶解度不大（48mg/mL），故需静脉注射给药。难通过血脑屏障，对中枢神经系统的解毒作用效果差。碘解磷定

PralidoximeIodide第10章拟胆碱和抗胆碱药物第二节抗胆碱药AnticholinergicAgents

第10章拟胆碱和抗胆碱药物抗胆碱药抗胆碱药通过抑制乙酰胆碱的生物合成或释放，及阻断乙酰胆碱同受体的作用，来治疗胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态。目前临床使用的抗胆碱药主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，即胆碱受体拮抗剂（cholinoceptorantagonists）。从而干扰由胆碱能神经传递引起的生理功能。它并不抑制乙酰胆碱在神经末梢的释放。第10章拟胆碱和抗胆碱药物抗胆碱药根据药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同，抗胆碱药可分为：M受体拮抗剂N受体拮抗剂N1受体拮抗剂N2受体拮抗剂

第10章拟胆碱和抗胆碱药物M胆碱受体拮抗剂M受体拮抗剂（muscarinicantagonists）能阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的胆碱受体，产生扩大瞳孔，加快心率，抑制腺体分泌，松驰平滑肌等效应。临床上主要用于解痉，也可散瞳，扩张支气管。临床最早使用的M受体拮抗剂是以阿托品为代表的颠茄生物碱。对阿托品的结构改造和优化也得到了大量合成抗胆碱药。第10章拟胆碱和抗胆碱药物M胆碱受体拮抗剂按结构可分为：颠茄生物碱类M胆碱受体拮抗剂：以阿托品为代表合成类M胆碱受体拮抗剂：对阿托品的结构改造和优化第10章拟胆碱和抗胆碱药物一、颠茄生物碱类抗胆碱药BelladonnaAlkaloidsAnticholinergicAgents

颠茄生物碱是一类从茄科植物颠茄、曼陀罗、莨菪、东莨菪和唐古特莨菪等植物中提取的生物碱，具有对M受体阻断作用。在临床上使用的主要有阿托品（Atropine）、东莨菪碱（Scopolamine）、山莨菪碱（Anisodamine）和樟柳碱（Anisodine）等。

第10章拟胆碱和抗胆碱药物第10章拟胆碱和抗胆碱药物硫酸阿托品

（AtropineSulfate）阿托品是茄科植物中普遍存在的生物碱—（－）莨菪碱的外消旋体，现已采用全合成法制备，临床用其硫酸盐，主要用于治疗各种内脏绞痛和散瞳等。对有机磷酸酯的中毒可以迅速解救。第10章拟胆碱和抗胆碱药物虽然天然存在的（－）-莨菪碱的抗毒蕈碱样作用比外消旋的阿托品强2倍，但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~10倍，所以供临床使用的为阿托品。本品是选择性的M受体阻断剂，但对M1和M2受体缺乏选择性。具有兴奋中枢神经、散瞳、解痉和抑制腺体分泌等广泛的药理作用，副作用较多。第10章拟胆碱和抗胆碱药物溴甲阿托品

AtropineMethobromide又名胃疡平（Tropin），为阿托品的N-甲基溴化物。其作用与阿托品相似，因其化学结构属季铵盐结构，不易通过血脑屏障，对中枢神经系统几乎没有影响。用于治疗胃及十二指肠溃疡，胃酸过多，胃炎等。第10章拟胆碱和抗胆碱药物异丙托溴铵

IpratropiumBromide又名异丙基阿托品，为阿托品的N-异丙基溴化物，具有较强的松驰支气管平滑肌作用，用于治疗支气管哮喘。第10章拟胆碱和抗胆碱药物噻托溴铵

AtropineMethobromide是一种新型的吸入型长效支气管扩张剂，治疗慢性阻塞性呼吸道疾病疗效显著；2002年在国外上市，为阿托品的类似物；与异丙托溴铵分子相比因其分子α位空间位阻较大而部分影响药物与受体的结合，因而选择性好，作用时间持久，不良反应轻微。第10章拟胆碱和抗胆碱药物东莨菪碱为左旋体，临床常用其氢溴酸盐，其解痉作用和阿托品类似；是选择性M1受体阻断剂，对中枢神经的抑制作用、扩瞳及抑制腺体分泌作用较阿托品强。用于麻醉前给药、眩晕病、震颤麻痹、精神病和狂躁症等。第10章拟胆碱和抗胆碱药物东莨菪碱的N-氧化物为氧化东莨菪碱（Genoscopolamine），进入体内转变成东莨菪碱，故毒性减小。因此氧化东莨菪碱可看成是东莨菪碱的前药。

第10章拟胆碱和抗胆碱药物甲溴东莨菪碱ScopolamineMethobromide

丁溴东莨菪碱ScopolamineButylbromide季铵盐，极性增加，故无中枢抑制作用。前者用于溃疡和胃肠道痉挛等，后者除具有平滑肌解痉作用外，尚有神经肌肉接头和神经节阻滞作用，可作胃肠道内窥镜检查的术前用药。第10章拟胆碱和抗胆碱药物樟柳碱Anisodine

是我国从唐古特莨菪中分离出的生物碱，解痉作用与山莨菪碱相似，对有机磷农药中毒有明显的解毒作用。第10章拟胆碱和抗胆碱药物山莨菪碱

AnisodamineHydrobromide

是20世纪60年代从从茄科植物山莨菪根中提取得到分离得到的天然产物，为左旋体，人工合成的为外消旋体。山莨菪碱的作用弱于阿托品，但毒性较低；临床适用于胃肠绞痛、感染性中毒休克、脑血管痉挛等症的治疗。其天然品称为“654－1”；用人工合成称“654－2”。第10章拟胆碱和抗胆碱药物颠茄类生物碱的构效关系

第10章拟胆碱和抗胆碱药物阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱的化学结构非常相似，均是由二环氨基醇（亦称莨菪醇）和莨菪酸所成的酯，所不同的只是6、7位氧桥、6位羟基或莨菪酸α位羟基的有无。东莨菪碱和樟柳碱的6、7位间有一个β取向的氧桥基团，山莨菪碱含有6β羟基，樟柳碱的莨菪酸部分多一个α位羟基。

构效关系第10章拟胆碱和抗胆碱药物构效关系当分子中存在环氧基时，由于脂溶性增大，易进入中枢，产生中枢样副作用；若环氧基开环，形成羟基，则由于极性较大，而使中枢作用减弱。东莨菪碱有环氧基，其产生精神样副作用强于阿托品。第10章拟胆碱和抗胆碱药物构效关系

将其环氧基开环形成羟基，即为山莨菪碱，中枢作用显著减弱。樟柳碱的结构中同时具有环氧基及羧酸α位羟基，其中枢作用弱于东莨菪碱，但比山莨菪碱强。这说明在东莨菪碱的托品酸α位，或在托品烷环上6位引入羟基均能减小中枢作用。第10章拟胆碱和抗胆碱药物东莨菪碱分子中有氧桥，中枢作用最强；樟柳碱虽也有氧桥，但其莨菪酸α位还有羟基，综合影响的结果是中枢作用弱于阿托品；山莨菪碱6β位多一羟基，因此中枢作用最弱（东莨菪碱>阿托品>樟柳碱>山莨菪碱）。构效关系第10章拟胆碱和抗胆碱药物含季铵氮原子的药物如溴甲阿托品、异丙托溴铵、噻托溴铵、甲溴东莨菪碱、丁溴东莨菪碱和曲司氯铵等中枢作用很小。构效关系

第10章拟胆碱和抗胆碱药物二、合成抗胆碱药

SyntheticAnticholinergicAgents颠茄生物碱类抗胆碱药由于药理作用广泛，临床应用时常引起多种不良反应，如口干、视力模糊、心悸等。因此对阿托品进行结构改造，目的是寻找选择性高、作用强、毒性低的合成类抗胆碱药。第10章拟胆碱和抗胆碱药物M受体拮抗剂合成M受体拮抗剂根据氨基醇酯类的氨基不同，可分为叔胺和季铵两类。1.叔胺类叔胺类M受体拮抗剂口服较易吸收，解痉作用较明显，也具胃酸分泌的抑制作用。临床上主要有两种：(1)二环丙醇胺类(2)取代苯乙酸酯类2.季铵类第10章拟胆碱和抗胆碱药物二环丙醇胺类因疏水性较大，更易进入中枢，被列为中枢性抗胆碱药，用以抑制中枢内乙酰胆碱的作用，改善多巴胺含量减少而失调的状态；用于治疗帕金森症引起的震颤、肌肉强直和运动功能障碍。第10章拟胆碱和抗胆碱药物盐酸苯海索

Benzhexolhydrochloride1-环己基-1-苯基-3-(1-哌啶基)-1-丙醇盐酸盐3-(1-Piperidyl)-1-cyclohexyl-1-phenyl-1-propanolhydrochloride，又名安坦（Artane）。能阻断中枢神经系统和周围神经系统中的M受体，且对前者有较好的选择性，外周作用较弱。故临床主要用于治疗震颤麻痹（详见第7章）。第10章拟胆碱和抗胆碱药物盐酸苯海索以苯乙酮为原料，与甲醛、盐酸哌啶在乙醇中进行Mannich反应得β-哌啶基苯丙酮盐酸盐，再与氯代环己基镁进行Grignard反应而得到苯海索。第10章拟胆碱和抗胆碱药物取代苯乙酸酯类贝那替秦（Benactyzine）又名胃复康。具有阿托品样的解痉作用，强度为阿托品的1/4～1/5。也有抑制胃酸分泌作用，尚有中枢安定作用。可用于胃酸过多症、胃和十二指肠溃疡病等。可出现妄想、幻觉、感觉迟钝等拟精神等较强的副作用。

第10章拟胆碱和抗胆碱药物取代苯乙酸酯类贝那替秦用溴甲烷季铵化成季铵类药物甲溴贝那替秦Benactyzinemethobromide，则不仅能增强解痉作用，还因不易透过血脑屏障，能减弱中枢副作用。第10章拟胆碱和抗胆碱药物虽然在化学结构上与抗抑郁药丙米嗪相似，但仅有毒蕈碱样作用而无丙米嗪样其他药理作用。

该化合物七元环结构中-NHCO-和侧链酰基是对M受体有高度选择性的重要因素，并且侧链的哌嗪乙酰基由于柔性较差，增加了对M1受体的选择性。第10章拟胆碱和抗胆碱药物哌仑西平（Pirenzepine）

是一选择性M1受体拮抗剂。而当侧链为高度自由柔性的烷氨丙基[-CH2CH2CH2N(CH3)2]时，则对M1受体没有选择性。第10章拟胆碱和抗胆碱药物哌仑西平哌仑西平对胃黏膜的M1受体有高度亲和力，而对平滑肌、心肌和唾液腺等M受体亲和力低。在一般治疗剂量时，能显著抑制胃酸分泌和减少胃蛋白酶原和胃蛋白酶的分泌，而很少有扩瞳、心悸、口干、排尿困难等副作用。还具有H2受体拮抗作用，也可减少胃酸分泌，起到双重阻滞作用。治疗胃溃疡疗效与H2受体拮抗剂西咪替丁相仿。第10章拟胆碱和抗胆碱药物

Pirenzepine由于该药不能透过血脑屏障，故无中枢作用。哌仑西平分子中含有2个酰胺键，易在酸或碱催化下水解而失效。第10章拟胆碱和抗胆碱药物2.季铵类季铵类药物因不易通过血脑屏障，很少发生中枢作用，对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，并有不同程度的神经节阻断作用。中毒量时可致神经肌肉传递阻断，引起呼吸麻痹。本类药物口服吸收较差。如格隆溴铵GlycopyrroniumBromide、奥芬溴铵OxyphenoniumBromide、溴丙胺太林PropanthelineBromide等。第10章拟胆碱和抗胆碱药物第10章拟胆碱和抗胆碱药物溴丙胺太林

PropanthelineBromide溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫吨-9-基甲酰氧基)乙基]-2-丙铵；N-Methyl-N-(1-methylethyl)-N-[2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]ethyl]-2-ropaniniumbromide，又名普鲁本辛（Probanthine）。第10章拟胆碱和抗胆碱药物溴丙胺太林本品具有胃肠道选择性，抑制胃肠道平滑肌的作用较强，且较持久，很少发生中枢作用。适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺炎、结肠痉挛、妊娠呕吐及多汗等。第10章拟胆碱和抗胆碱药物溴丙胺太林合成的关键是构造呫吨酮环，可以水杨酸苯酯为原料经高温裂解环合制成，也可将邻氯苯甲酸与苯酚在氢氧化钠和铜粉催化下制成邻苯氧基苯甲酸，再用浓硫酸加热环合制得。第10章拟胆碱和抗胆碱药物溴丙胺太林第10章拟胆碱和抗胆碱药物溴丙胺太林第10章拟胆碱和抗胆碱药物

三、M胆碱受体拮抗剂的构效关系Structure-ActivityRelationshipsofMuscarinicAntagonists

M受体拮抗剂的基本结构为：

第10章拟胆碱和抗胆碱药物构效关系

（1）R1和R2必须是饱和的或芳香的碳环或杂环，但环太大会增加立体位阻，妨碍与M受体的结合而降低活性。R1与R2可以相同，也可不同，R1和R2还可稠合成三元环。这些环状基团与M受体上相应的亲脂性区域通过疏水键或范德华力发生附加结合，阻断乙酰胆碱对受体的作用。（2）R3可以是H，OH，-CH2OH或-CONH2。当R3为-OH或-CH2OH时，成为与M受体结合的定位基团，与受体形成有利的氢键作用力，而使活性增大。第10章拟胆碱和抗胆碱药物构效关系（3）X部分可以无，此时为二环丙醇胺类；也可以是酯键结构，则为取代苯乙酸酯类。（4）氮原子可以为叔胺，也可以为季铵，后者活性更大。质子化的叔胺或季铵可以与M受体的负离子结合部位结合。第10章拟胆碱和抗胆碱药物构效关系（5）一般碳链长度n=2～4，但n=2时活性最大。取代苯乙酸酯类拮抗剂（n=2），质子化氮原子和苯环相距约5个原子，但采取扭曲型构象，拮抗活性大；二环丙醇胺类拮抗剂（n=2）仅相距3个原子，仍有较强的拮抗活性；如果为取代苯丙酸酯类（n=3），苯环和质子化氮原子相距6个原子，拮抗活性较小。第10章拟胆碱和抗胆碱药物合成M胆碱受体拮抗剂的结构特征为：分子具含氮正离子基团，与M受体负离子结合部位作用；还具有较大的阻断基团，与M受体上相应的亲脂性结合部位作用；正电基团和阻断基团借连接链以合适的间距相连；环状基团附近的羟基可增加与受体的作用力。第10章拟胆碱和抗胆碱药物M胆碱受体拮抗剂的结构特征①分子具含氮正离子基团，与M受体负离子结合部位作用；②具有较大的阻断基团，与M受体上相应的亲脂性结合部位作用；③正电基团和阻断基团借连接链以合适的间距相连；环状基团附近的羟基可增加与受体的作用力。第10章拟胆碱和抗胆碱药物四、N胆碱受体拮抗剂

NicotinicAntagonists1.N胆碱受体拮抗剂类型：N1受体拮抗剂和N2受体拮抗剂：N1受体拮抗剂（type-1nicotinicantagonists），又称神经节阻断药，在交感和副交感神经节能选择性地占据N1受体控制的离子通道，或与N1受体结合，稳定突触后膜，阻碍递质乙酰胆碱与受体结合，从而阻断神经冲动在神经节中的传递，导致血管舒张，血压降低。临床上主要用于高血压危象的治疗，如美卡拉明（Mecamylamine，又称美加明）和六甲溴铵（HexamethoniumBromide）（参见第13章）。第10章拟胆碱和抗胆碱药物N2受体拮抗剂

type-2nicotinicantagonists又称神经肌肉阻断药，能阻止乙酰胆碱与骨骼肌神经肌肉接头处（运动终板）上的N2受体结合，阻碍神经冲动的传递，引起骨骼肌的松弛。临床上作为全麻辅助药，因此N2受体拮抗剂又称骨骼肌松弛药（skeletalmuscularrelaxants）。骨骼肌松弛药按阻断方式分为两类：非去极化型（nondepolarizing）去极化型（depolarinzing）第10章拟胆碱和抗胆碱药物2、非去极化型药物

（nondepolarizingskeletalmuscularrelaxants）

又称竞争型肌松药，能与运动终板膜的N2胆碱受体相结合，但结合后它们本身并不能产生去极化作用，而且由于与乙酰胆碱竞争同一受体，故能阻止神经冲动时所释放的乙酰胆碱对运动终板膜所引起的去极化作用，结果使骨骼肌松弛。在临床使用中，非去极化型肌松药容易调控，较安全。第10章拟胆碱和抗胆碱药物非去极化型药物这类肌松药可被乙酰胆碱酯酶抑制剂，如新斯的明等所拮抗。此类药物按化学结构可分为苄基异喹啉和氨基甾体两大类。第10章拟胆碱和抗胆碱药物(1)苄基异喹啉类最早应用于临床的肌松药是从防己科植物中提取出的有效成分右旋氯筒箭毒碱（d-TubocurarineChloride），广泛用作肌松剂及辅助麻醉药。我国药学工作者从防己科植物中发现几种肌松作用良好的药物，如左旋箭毒碱（l-Tubocurarine）经季铵化制成的氯甲左箭毒碱（l-TubocurarineMethochloride），肌松作用与右旋氯筒箭毒碱相似，可代替右旋氯筒箭毒碱使用。又如从我国防己科植物粉防己的根中分离得到的汉防己甲素（Tetrandrine），经季铵化制成汉肌松（TetrandrineDimethiodide），具有明显的骨骼肌松弛作用，而对呼吸肌无明显影响，能较好地克服腹部手术时中药麻醉肌肉松弛不足的缺点。此外，从我国中草药锡生藤中分离出锡生藤碱（Hayatine），经季铵化得无旋光性的傣肌松（HayatineMethiodide），效价也与右旋氯筒箭毒碱相似。第10章拟胆碱和抗胆碱药物右旋氯筒箭毒碱

（d-TubocurarineChloride）右旋氯筒箭毒碱作用较强，主要用于外科手术时增加肌肉的松弛。将右旋氯筒箭毒碱甲基化，得到双季铵结构的生物碱，其肌松作用更强。氯甲左箭毒碱（l-TubocurarineMethochloride）作用比右旋氯筒箭毒碱强1.5～4倍。氯甲左箭毒碱起效快，维持时间长，临床上可代替右旋氯筒箭毒碱。第10章拟胆碱和抗胆碱药物右旋氯筒箭毒碱含苄基四氢异喹啉结构的天然生物碱类肌松药的特征为双季铵，两个季铵氮原子间隔10～12个原子。以此结构为先导，设计合成了一系列苄基四氢异喹啉类肌松药第10章拟胆碱和抗胆碱药物苯磺阿曲库铵

（AtracuriumBesylate）临床上用作全身麻醉辅助药，作用较强，约为氯筒箭毒碱的1.5倍，不良反应小。分子中的2个季铵氮原子的β位上均有吸电子的酯基，在体液中可发生Hofmann消除反应，成为无活性的代谢物N-甲基四氢罂粟碱（Laudanosine）；还可在血浆酯酶作用下发生非特异性酯水解反应，迅速代谢为无活性的代谢物季铵羧酸。第10章拟胆碱和抗胆碱药物为具对称分子结构的双季铵神经肌肉阻断药。在体内代谢失活并不经过肝和肾的酶催化反应，因此不影响肝、肾功能，不会产生积蓄中毒，副作用减少，可用于肾衰竭病人。第10章拟胆碱和抗胆碱药物以（1R-cis,1’R-cis）异构体顺苯磺阿曲库铵（CisatracuriumBesylate）活性最强，为阿曲库铵的3倍，在等效剂量下所产生的副作用也小。1996年Glaxowellcome于英国上市。第10章拟胆碱和抗胆碱药物多库氯铵DoxacuriumChloride为长效非去极化型神经肌肉阻断药，临床前药理研究发现它的神经肌肉作用与心血管作用的安全性比值较高，重复用药似无蓄积作用，肌松作用容易被逆转，是一强效、起效慢、作用时间长的药物。第10章拟胆碱和抗胆碱药物米库氯铵MivacuriumChloride是一短效肌松药，起效快，作用维持时间短，可被血浆酯水解酶代谢。为作用时间最短的非去极化型肌松药。第10章拟胆碱和抗胆碱药物(2)氨基甾体类在20世纪60年代初，发现一些具有雄烷母核的季铵生物碱具有肌肉松弛作用，经结构改造，得到泮库溴铵（PancuroniumBromide），其肌松作用为氯化筒箭毒碱的5倍，起效快，持续时间长。此类药物如维库溴铵（VecuroniumBromide）、哌库溴铵PipecuroniumBromide）等陆续问世。虽然此类药物属雄甾烷衍生物，但无雄性激素样作用，也无神经节阻滞作用。第10章拟胆碱和抗胆碱药物泮库溴铵

（PancuroniumBromide）

属非去极化型肌肉松弛药，起效快，无激素样作用，亦无乙酰胆碱样作用，因此对心血管系统作用小，不释放组胺，无明显副作用。其作用强度约为右旋氯筒箭毒碱的5～10倍，作用持续时间与右旋氯筒箭毒碱相近。由于季铵盐β位有吸电子基团取代，因此容易发生Hofmann消除反应，受热不稳定。本品约30%在肝脏内分解失活，主要代谢物为3-脱乙酰基物及少量的17-脱乙酰基物和3,17-双脱乙酰基物，大部分以原形经肾脏排出。适用于外科手术麻醉的辅助用药，也可用于惊厥疾病导致的肌肉痉挛。

第10章拟胆碱和抗胆碱药物第10章拟胆碱和抗胆碱药物氨基甾体类维库溴铵是泮库溴铵的单季铵盐，作用与泮库溴铵和右旋氯筒箭毒碱相似，作用持续时间较短，不诱发组胺释放，无支气管痉挛和血压下降等副作用，对心血管系统几乎无影响。哌库溴铵的持续时间适中，副作用较小，对心血管系统无不良反