肿瘤退缩分级标准的对比及其在直肠癌诊治中的应用进展

肿瘤退缩分级原则的对比及其在直肠癌诊治中的应用进展中华结直肠疾病电子杂志年12月第5卷第6期ChinJColorecDis(ElectronicEdition),December,Vol.5,No.6·458··述评·肿瘤退缩分级原则的对比及其在直肠癌诊治中的应用进展谭伊诺陈海燕丁克峰丁克峰专家、主任医师、博士生导师。现任浙江大学医学院附属第二医院院长助理、肿瘤外科副主任、大肠外科病区主任、浙江大学肿瘤研究所副所长。中国抗癌协会理事，中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员，中国医师协会结直肠外科委员会常委兼副秘书长，浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员等职务。长久从事大肠癌综合诊治和大肠癌腹腔镜微创治疗方面的工作，率先在国内提出并开展腹腔镜辅助结直肠癌快速康复治疗模式，规范MDT模式，协助制订全国《大肠癌诊治规范》，推动我院成为“全国结直肠癌多学科综合治疗先进技术示范推广工程”首批示范医院之一。重要从事肿瘤转移和肿瘤耐药机制研究，主持并完毕国家自然科学基金课题5项，卫生部课题1项，省部级课题10余项，主持临床研究3项，发表SCI及国内核心期刊论文50余篇。DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224..06.001基金项目：年中国国家卫生行业公益性基金项目（No.0）；国家自然科学基金项目（No.81272455，81472664）；浙江省重点研发项目（No.CG1360721）作者单位：310009杭州，浙江大学医学院附属第二医院肿瘤外科通讯作者：丁克峰，Email：【摘要】随着新辅助治疗在直肠癌中的规范化推广，肿瘤退缩分级（TRG）原则逐步引发广泛关注和重视。多项研究证明TRG与直肠癌患者新辅助治疗反映、生存预后有一定有关性，在患者生存预测、随访和临床诊疗方略等方面都有应用前景，甚至也有报道考虑将其纳入临床实验替代终点。但是现在TRG原则各异，尚未统一化、规范化，故本文旨在对现在常见TRG原则进行汇总对比，并进一步探讨其在直肠癌诊治中的临床应用。【核心词】直肠肿瘤；预后；肿瘤退缩分级；临床实验CriteriaoftumorregressiongradeanditsapplicationindiagnosisandtreatmentofrectalcancerTanYinuo,ChenHaiyan,DingKefeng.DepartmentofSurgicalOncology,TheSecondAffiliatedHospitalofZhejiangMedicalUniversity,Hangzhou310009,ChinaCorrespondingauthor:DingKefeng,Email:【Abstract】Alongwiththeneoajuvanttreatmentpopularizedinrectalcancertreatment,tumorregressiongrade(TRG)hasgraduallyattractedbroadattention.SeveralstudieshavevalidatedthatTRGcorrelatedwellwithneoajuvanttreatmentresponseandprognosisofpatients,thusTRGhasbroadapplicationprospectinprognosisprediction,follow-upandclinicaldecision,someotherresearchesbegantoconsideritasasurrogateendpointinclinicaltrials.However,differentsystemsofTRGcouldn′tbeunifiedandstandardized.ThisreviewwastomakeacomparisonofseveralpopularsystemsofTRGandexploretheclinicalapplicationofTRGinrectalcancertreatment.【Keywords】Rectalneoplasms;Prognosis;Tumorregressiongrade;Clinicaltrial中华结直肠疾病电子杂志年12月第5卷第6期ChinJColorecDis(ElectronicEdition),December,Vol.5,No.6·459·随着新辅助治疗在多个肿瘤特别是直肠癌诊疗中的普及和应用，肿瘤对新辅助治疗的病理反映状况也引发广泛关注。新辅助治疗后病理反映往往和肿瘤恶性程度、患者生存预后等亲密有关，也可能影响患者后续的治疗方略。肿瘤退缩分级（tumorregressiongrade，TRG）旨在将新辅助治疗后的肿瘤病理反映进行分级，普通重要针对肿瘤中的纤维化和残存肿瘤的比例来划分等级。即使现在TRG尚未达成国际统一的原则，但较多研究数据可见TRG将病理反映进行了合理的量化，且其与患者生存预后等有一定有关性。本文旨在回想总结现在常见的若干TRG原则，并且探讨TRG在直肠癌临床诊治决策中的应用进展。一、TRG介绍和常见评价原则对比肿瘤退缩分级也称为病理反映分级，是对新辅助化疗后切除的肿瘤进行病理形态学评定后的分级原则，用于对患者的化疗或靶向药品的疗效做出评定，并且预测患者预后状况。肿瘤受到新辅助治疗后退缩反映中可见到多个不同的形态学体现，例如坏死、纤维组织增生、炎细胞浸润、细胞泡沫样变性、少量细胞不典型增生等，但不是全部肿瘤退缩均会有多个形态学特性性体现。故现在的TRG评判原则多依赖于肿瘤组织中的纤维化比例以及残存肿瘤比例。现在常见的TRG原则涉及有Dworak、Mandard、Rodel及Becker等提出的原则［1-5］（表1）。Mandard原则［3］于1994年提出，用于93例食管鳞癌患者接受顺铂联合放疗的新辅助治疗后的评定。该原则首先对肿瘤大致标本的形态学体现分为三类：（1）明显见残存肿瘤，溃疡型、蕈样型和浸润型等；（2）明显肿瘤退缩；（3）瘢痕体现。在组织形态学上，分为TRG1~5等级，具体分类见表1。TRG分级与患者生存预后有明显有关性，后来的多项文献报道也有相似成果。Becker原则是年根据进展期胃癌接受基于顺铂的新辅助化疗后病理评定提出的原则［1］。此项研究纳入36例患者，该原则建议评定肿瘤治疗前的浸润区域，通过残存肿瘤在原先肿瘤区域所占比例做出分级。以10%和50%为节点，分为TRG1、2、3等级。并且TRG1a表达完全没有肿瘤残存，TRG1b表达少于10%的肿瘤残存。36例患者中有4例TRG1，9例TRG2，23例TRG3，这个分级与患者的生存状况含有独立有关性。并且在年，该研究团体将样本量扩大至480例，再一次证明该TRG原则可用于评定患者预后。Dworak原则是在1997年由基于17例直肠癌接受氟尿嘧啶联合放疗的新辅助治疗患者的研究中提出的［2］，共分为TRG0~4五个等级。该原则与前面提到的原则不同，TRG0代表肿瘤无退缩，而TRG4则代表无肿瘤细胞残留。即使最初提出时是只有17例患者的小样本研究，但现在该原则已广泛用于临床上直肠癌的病理反映评定。Rodel原则类似Dworak原则，也是将直肠癌的疗效反映分为TRG0~4五个等级［4］：TRG0，无明显退缩；TRG1，退缩＜25%；TRG2，退缩25%~50%；TRG3，退缩＞50%；TRG4，完全退缩。其它有关直肠癌新辅助化疗后TRG的分类原则尚有斯隆-凯特琳癌症纪念医院（MSKCC）提出的原则［6］，美国癌症分期联合委员会（AmericanJointCommitteeOnCancer，AJCC）提出的原则［7］，以及Wheeler等［5，8］提出的特定于直肠癌的肿瘤退缩分级RCRG原则，具体分级状况见表1。二、TRG在直肠癌诊治中的应用（一）TRG在预后评定中的预测作用现在有关TRG与直肠癌患者预后的有关性方面有较多文献报道，但结论并非完全统一。有研究表明TRG并不是预后影响因素［9］，但现在大部分均提示TRG分级对于患者生存预后有独立预测作用，往往TRG疗效反映佳的患者预后较好，较少发生局部复发、远处转移，总生存也更长。有一种Meta分析汇总了14个研究中的3105例患者数据，其中有484例患者获得病理完全缓和（pathologiccompleteresponse，pCR），获得pCR的患者有较好的5年无病生存率（83.3%vs65.6%），多因素回归分析后也提示pCR是独立预后影响因素［10］。也有其它类似大型分析报道提示通过多因素回归后pCR仍为独立预后因子［11］。（二）TRG分级对于临床决策的影响对于直肠癌新辅助放化疗后出现较好的病理反映，例如TRG分级较良好的、pCR或者临床评定完全缓和（clinicalcompleteremission，cCR）的患者，与否仍采用传统的直肠癌根治手术办法，这值得诸多临床医生去考虑及进一步研究。有临床实验试图对新辅助治疗疗效反映较好的患者采用比较保守的手术方式，例如局部切除［12］，甚至暂不手术而采用观察等待的方法［13-14］。例如在年Habr-Gama等［13］报道了一项局部进展期直肠癌患者的研究，对于行常规新辅助放化疗后通过直肠镜中华结直肠疾病电子杂志年12月第5卷第6期ChinJColorecDis(ElectronicEdition),December,Vol.5,No.6·460·下未见肿块，影像评定同样阴性，即获得cCR的患者，研究者推荐患者采用观察等待的方略，每2~6个月规律体检和复查影像。若10周后有可疑残存病灶则行局部切除，切除后病理若为ypT0期，则继续观察等待并规律随访。全部观察等待方略的患者随访1年仍无疾病进展或复发证据，则定义为持续cCR。全部其它患者，即未获得cCR的患者，则补充根治性手术。最后有69例患者完毕新辅助放化疗并规律随访12个月以上。总的中位随访时间达成53个月。其中有51%的患者能获得持续cCR，这部分患者的3年生存率为94%。这样的生存数据可与根治性手术相称，与此同时，这些患者的生活质量明显提高，手术有关的风险和创伤远远减少。因此，在全身状况较差或者年老患者中可尝试将TRG纳入临床决策考虑因素中。TRG另外首先的应用是在术后辅助治疗的方略选择上。欧洲一项临床研究（EORTC22921）中［15］，亚组分析提示对于术前新辅助放化疗疗效较好的患者更有可能从术后辅助化疗中获益。可惜的是，研究未采用TRG对新辅助治疗疗效进行明确分级评定。（三）TRG与临床研究的替代终点随着现在医疗领域的快速发展，多个临床实验不停推出，对于直肠癌有关研究，大多以无疾病生存期（diseasefreesurvival，DFS）、总生存期（overallsurvival，OS）等为重要研究终点［16-17］，但漫长的随访不仅增加人力物力，也延缓了优质临床诊疗方法的推广，故现在急需有效的替代终点以缩短研究时间。美国国立卫生研究院早在就提出有关建议和规定［18］，明确一种合格的替代终点必须符合两点规定：（1）替代终点和真实终点的成果需吻合；（2）治疗方法对于替代终点的影响和真实终点的影响也需要吻合［19］。在研究治疗方法结束后很快就能测量出的替代终点则是全部研究者都期待的，在直肠癌的临床实验中较多纳入考虑的指标有根治性切除率、阴性环周切缘、原发灶的退缩率、pCR等［17］。即使有多个Ⅲ期随机对照的成果表明pCR与局部控制率有一定有关性，EORTC22921研究和FFCD9203研究中也均可见5-Fu联合放疗后pCR率从3%增加到11.7%和13.7%，随访后可见局部复发率减少，但pCR率的增加并未带来DFS和OS的明显延长［20-21］。其它研究也尚未明确证明pCR可作为直肠癌临床研究中的有效的替代终点［22-24］。现在大多患者的病理反映仍是基于肿瘤对于放化疗的敏感性，故现在在临床实验中将pCR作为明确的研究终点仍缺少有力数据。在大多临床决策和临床研究中，将病理分级纳入考量仍以pCR为主，这个层面就是“全或无”的选择，而不是持续等级变量-TRG分级，究其因素，可能首先是由于pCR是确保患者生存安全的基础，也符合伦理规范，另首先则是TRG现在的多个分级系统尚未统一，尚无大规模研究对比多个分级系统的优劣，故在临床中应用仍以pCR为重点。（四）TRG在随访中的作用结直肠癌术后辅助治疗的临床实验中常以2年DFS为随访结局终止［25］，但在直肠癌中，特别是新辅助放化疗有关的临床实验中可见到术后2年后复发的病例也不在少数。例如德国一项临床研究CAO/ARO/AIO-94研究中发现在长达10年的随访表1现在多个TRG分级的汇总对比分级Mandard［3］（5分类）Mandard［3］（3分类）Becker［1］Dowrak/Rodel［2］（5分类）Dowrak/Rodel［2］（3分类）MSKCC［6］AJCC［7］RCRG［5］TRG0没有退缩无残存TRG1无肿瘤残存无肿瘤残存TRG1a无残存纤维化＜25%完全退缩无肿瘤残存稀少残存明显纤维化，几乎无或少量肿瘤残存TRG1b＜10%肿瘤残存TRG2稀少残存稀少残存或纤维化多于肿瘤10%~50%肿瘤残存纤维化约25%~50%纤维化约25%~99%86%~99%肿瘤退缩大致可见残存，镜下明显纤维化TRG3纤维化多于肿瘤肿瘤多于纤维化＞50%肿瘤残存纤维化＞50%纤维化＜25%或无退缩＜85%肿瘤退缩大致明显残留，纤维化少TRG4肿瘤多于纤维化完全退缩TRG5侵袭性体现中华结直肠疾病电子杂志年12月第5卷第6期ChinJColorecDis(ElectronicEdition),December,Vol.5,No.6·461·中，每年都有患者陆续地出现局部复发。而在一项对297例接受新辅助治疗的直肠癌患者长达10年的随访中发现，44例（15%）获得pCR的患者中，前2年的随访中无一例复发，最后这44例患者中只有1例患者发生了复发，故在TRG评定中获得pCR的患者能够考虑缩短术后随访时间至2年［26］。三、挑战和展望现在TRG分级原则越来越多的被病理科医生和临床医生关注和重视，也不停有文章强调在常规病理报告中纳入TRG分级等描述以辅助临床决策。但是现在仍缺少统一的TRG分级原则和原则化取材流程规范，甚至肿瘤侵袭性征象、退缩体现的定义等也较难量化，在不同病理学家鉴定间难以获得较高一致性。欧洲直肠癌共识会议建议对于直肠癌取材最少5个蜡块，若大致检查未见明显肿瘤则建议全肿瘤区域均包埋检查。根据常规病理阅片经验可见，若有残存肿瘤，大多位于肿块外周部位，故若肿块不全部包埋切片，则可能遗漏残存肿瘤而造成假阴性。总而言之，现在众多报道的TRG分级均提示和患者预后有有关性，在直肠癌临床诊治中也有一定作用，对于临床决策的影响已经日渐明显，但现在仍有不少待解决问题，TRG分级原则众多亟待尽早统一，不同病理学家的评判差别存在，需要尽量量化原则以减少评判差别，且其对于临床决策的选择甚至诊治指南的修订仍需要更多大样本临床实验证明。参考文献[1]BeckerK,MuellerJD,SchulmacherC,etal.Histomorphologyandgradingofregressioningastriccarcinomatreatedwithneoadjuvantchemotherapy[J].Cancer,,98(7):1521-1530.[2]DworakO,KeilholzLandHoffmannA.Pathologicalfeaturesofrectalcancerafterpreoperativeradiochemotherapy[J].IntJColorectalDis,1997,12(1):19-23.[3]MandardAM,DalibardF,MandardJC,etal.Pathologicassessmentoftumorregressionafterpreoperativechemoradiotherapyofesophagealcarcinoma.Clinicopathologiccorrelations[J].Cancer,1994,73(11):2680-2686.[4]RodelC,MartusP,PapadoupolosT,etal.Prognosticsignificanceoftumorregressionafterpreoperativechemoradiotherapyforrectalcancer[J].Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology,,23(34):8688-8696.[5]WheelerJM,WarrenBF,MortensenNJ,etal.Quantificationofhistologicregressionofrectalcancerafterirradiation:aproposalforamodifiedstagingsystem[J].Diseasesofthecolonandrectum,,45(8):1051-1056.[6]QuahHM,ChouJF,GonenM,etal.Pathologicstageismostprognosticofdisease-freesurvivalinlocallyadvancedrectalcancerpatientsafterpreoperativechemoradiation[J].Cancer,,113(1):57-64.[7]ZhangLN,XiaoWW,XiSY,etal.PathologicalAssessmentoftheAJCCTumorRegressionGradingSystemAfterPreoperativeChemoradiotherapyforChineseLocallyAdvancedRectalCancer[J].Medicine,,95(3):e2272.[8]WheelerJM,DoddsE,WarrenBF,etal.Preoperativechemoradiotherapyandtotalmesorectalexcisionsurgeryforlocallyadvancedrectalcancer:correlationwithrectalcancerregressiongrade[J].Diseasesofthecolonandrectum,,47(12):2025-2031.[9]PucciarelliS,ToppanP,FrisoML,etal.Completepathologicresponsefollowingpreoperativechemoradiationtherapyformiddletolowerrectalcancerisnotaprognosticfactorforabetteroutcome[J].Diseasesofthecolonandrectum,,47(11):1798-1807.[10]MaasM,NelemansPJ,ValentiniV,etal.Long-termoutcomeinpatientswithapathologicalcompleteresponseafterchemoradiationforrectalcancer:apooledanalysisofindividualpatientdata[J].TheLancetOncology,,11(9):835-844.[11]PatelUB,TaylorF,BlomqvistL,etal.Magneticresonanceimaging-detectedtumorresponseforlocallyadvancedrectalcancerpredictssurvivaloutcomes:MERCURYexperience[J].Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology,,29(28):3753-3760.[12]PucciarelliS,DePaoliA,GuerrieriM,etal.Localexcisionafterpreoperativechemoradiotherapyforrectalcancer:resultsofamulticenterphaseIIclinicaltrial[J].Diseasesofthecolonandrectum,,56(12):1349-1356.[13]Habr-GamaA,SabbagaJ,Gama-RodriguesJ,etal.Watchandwaitapproachfollowingextendedneoadjuvantchemoradiationfordistalrectalcancer:arewegettingclosertoanalcancermanagement?[J].Diseasesofthecolonandrectum,,56(10):1109-1117.[14]MaasM,Beets-TanRG,LambregtsDM,etal.Wait-and-seepolicyforclinicalcompleterespondersafterchemoradiationforrectalcancer[J].Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology,,29(35):4633-4640.[15]BossetJF,ColletteL,CalaisG,etal.Chemotherapywithpreoperativeradiotherapyinrectalcancer[J].TheNewEnglandjournalofmedicine,,355(11):1114-1123.[16]KockerlingF,RaymondMA,Altendorf-HofmannA,etal.Influenceofsurgeryonmetachronousdistantmetastasesandsurvivalinrectalcancer[J].JournalOfClinicalOncology,1998,16(1):324-329.[17]Glynne-JonesR,MawdsleyS,PearceT,etal.Alternativeclinicalendpointsinrectalcancer--arewegettingcloser?[J].Annalsofoncology:officialjournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology/ESMO,,17(8):1239-1248.[18]DeGruttolaVG,ClaxP,DeMetsDL,etal.Considerationsintheevaluationofsurrogateendpointsinclinicaltrials:SummaryofaNationalInstitutesofHealthWorkshop[J].ControlledClinicalTrials,,22(5):485-502.[19]BuyseMandMolenberghsG.Criteriaforthevalidationofsurrogateendpointsinrandomizedexperiments[J].Biometrics,1998,54(3):1014-1029.[20]BossetJF,CalaisG,MineurL,etal.Preoperativeradiation(Preop中华结直肠疾病电子杂志年12月第5卷第6期ChinJColo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