实体瘤的疗效评价标准

第九章实体瘤的疗效评价原则一．WHO原则1979年世界卫生组织(WorldHealthOrganization，WHO)拟定了实体瘤疗效评价原则[1]，并作为通用原则在全世界范畴内延用数年。此原则大致内容以下：肿瘤病灶的分类可测量病灶：临床或影像学可测量双径的病灶，涉及：皮肤结节、浅表淋巴结、肺内病灶（X线胸片≥10mm×10mm或CT≥20mm×10mm）、肝内病灶（CT或B超测量≥20mm×10mm）。单径可测量病灶：仅可测一种径者。可评价，不可测量的病灶：微小病灶无法测径者，如肺内粟粒状或点片状病灶、溶骨性病灶。不可评价病灶：腔隙积液、放射治疗后无进展的病灶、皮肤或肺内的癌性淋巴管炎等。2．疗效评价办法（1）可测量病灶：完全缓和（completeremission，CR）全部病灶完全消失，最少维持4周。部分缓和（partialremission，PR）双径可测病灶，各病灶最大垂径乘积之和（取病灶最大径，及与其相垂直的径线，两者长度相乘，得到最大垂径乘积，再将各病灶最大垂径乘积相加）缩小50％以上，最少维持4周；单径可测病灶，各病灶最大径之和减少50％以上，最少维持4周。无变化（nochange，NC）双径可测病灶，各病灶最大垂径乘积之和缩小局限性50％，或增大未超出25％，最少维持4周；单径可测病灶，各病灶最大径之和缩小局限性50％，或增大不超出25％，最少维持4周。最少经两周期治疗（6周）才干评价为NC。进展（progressivedisease，PD）一种或多个病灶增大超出25％，或出现新病灶。新出现胸、腹水，若细胞学找到癌细胞，应鉴定为PD。（2）可评价，不可测量病灶CR全部病灶完全消失，最少维持4周。PR肿瘤大小预计缩小50％以上，最少维持4周。NC最少经2周期（6周）治疗后，病灶无明显变化，预计肿瘤缩小局限性50％，或增大未超出25％。PD出现新病灶，或预计肿瘤增加超出25％。（3）骨转移病灶CR溶骨性病灶消失，骨扫描恢复正常，最少维持4周。PR溶骨性病灶部分缩小、钙化或成骨性病灶密度减低，最少维持4周。NC病灶无明显变化，最少在治疗开始后8周以上方可评价为NC。PD出现新病灶，或原有骨病灶明显增大，但出现骨压缩、病理性骨折或骨质愈合不作为疗效评定的唯一根据。（4）不可评价病灶CR全部病灶完全消失，最少维持4周。NC病灶无明显变化，预计肿瘤减少不及50％，或增大未超出25％，最少维持4周，。PD出现新病灶，或预计肿瘤增加超出25％。而腔隙积液时，如不伴其它病灶进展，只是单纯积液增多）则不能评价为PD。二．RECIST评价办法随着WHO原则被广泛采用，人们发现这一评价疗效的办法存在以下问题：①WHO原则中将“可评价”和“可测量”的概念混为一谈，使得疗效评价出现差别。②缺少对最小病灶的大小及最少病灶数量的明确规定。③单个病灶进展和肿瘤整体（全部病灶测量的总和）进展的概念界定不清。④现在，高质量CT和MRI及重建技术能够测量病灶的三维直径，使双径测量不再精确。因此，该原则越来越多的影响了不同医疗机构特别是国际性研究组之间对实体瘤疗效评价的统一性。针对以上问题，1994年欧洲癌症研究与治疗组织(EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer，EORTC)、美国国立癌症研究所(NationalCancerInstitute，NCI)和加拿大NCI在回想WHO疗效评价原则的基础上，进行了充足的交流和讨论，直至1998年10月获得了一致的意见，在WHO疗效评价原则的基础上进行了必要的修改和补充，采用简易精确的单径测量替代传统的双径测量办法，新的实体瘤疗效评价原则（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors，RECIST）初次在1999年美国的ASCO会议上报告，并于第二年的JNCI[2]杂志上正式发表。下列做简朴介绍：

1．肿瘤病灶的测量

（1）肿瘤病灶的定义：可测量病灶：最少有一条能够精确测量的径线（统计为最大径），常规检测条件下病灶最大径≥20mm或螺旋CT检测最大径≥10mm。不可测量病灶：小病灶（常规检测条件下直径<20mm或螺旋CT检测最大径<10mm)和其它真正不可测量的病灶，涉及骨病变、脑膜病变、腹水、胸水、心包积液、炎性乳癌、皮肤/肺的癌性淋巴管炎、影像学不能确诊和随诊的腹部肿块、囊性病变等。注：不再沿用“可评价病灶”概念。全部数据使用标尺或卡尺测量并统计，并以公制米制表达。全部基线测量应当尽量在靠近治疗开始前完毕，最少要在治疗开始前4周内。（2）测量办法：基线状态和随诊应用同样的技术和办法进行病灶评定。如果影像学办法和临床查体检查同时用来评价疗效时，应以前者为主。临床查体：可触及的表浅病灶如浅表淋巴结或皮肤结节，皮肤病灶应用标尺标记大小制成彩色照片存档。X片胸片：肺实质内清晰明确的病灶可作为可测量病灶，但仍推荐CT扫描的办法。CT和MRI：是现在最可靠、重复性最佳的疗效评价办法。对于胸、腹和盆腔，常规CT和MRI用10mm或更薄的层厚持续扫描，螺旋CT用5mm层厚持续重建模式完毕，而头颈部及特殊部位的扫描方案应个体化制订。注：CT扫描原则上规定最小的病灶不应当不大于2倍的扫描层厚。没有禁忌症的普通应予以静脉对比增强，以区别血管和软组织与邻近肿瘤组织。每次必须再相似的窗位进行病灶测量。建议使用螺旋CT扫描。超声捡查：当实验研究的终点目的为客观肿瘤疗效时，超声波不能用来作为评价手段。仅可用于测量表浅可扪及的淋巴结、皮下结节和甲状腺结节，亦可用于确认临床查体后浅表病灶的完全消失。内窥镜和腹腔镜：作为客观肿瘤疗效评价至今尚未广泛应用。但这种办法获得的活检标本可证明病理组织上的CR。肿瘤标志物：不能单独用来评价疗效。但治疗前肿瘤标志物高于正常水平时，治疗后评价CR时，全部的标志物需恢复正常。细胞学和病理组织学：在少数病例，细胞学和病理组织学可用于鉴别CR和PR，分辨治疗后的良性病变还是残存的恶性病变。若可测量病灶为缓和、稳定但伴有治疗中出现的任何渗出性液体，需细胞学证明有无肿瘤细胞，若找到肿瘤细胞，则应评价为进展。2．肿瘤治疗疗效评价

（1）基线状态评价：为了评价客观疗效，对基线状态的肿瘤总负荷进行评定，方便与治疗后的成果进行比较。对于临床药品研究来说，只有在基线状态有可测量病灶的患者才干进入研究。如果可测量病灶为孤立性病灶需要组织/细胞病理学证明。目的病灶：应代表全部累及的器官，每个脏器最多选择5个可测量的病灶，全身病灶数最多10个，作为目的病灶在基线状态评价时测量并统计。目的病灶应根据可测量病灶最大径和可精确重复测量性来选择。全部目的病灶的长度总和称为基线状态的最大径之和。非目的病灶：全部其它病灶（或病变部位）作为非目的病灶并在基线状态时统计，不需测量的病灶在随诊期间要注意其存在或消失。（2）疗效评价原则：目的病灶的评价：CR完全缓和：全部目的病灶消失。PR部分缓和：基线病灶最大径之和最少减少30%。PD病变进展：基线病灶最大径之和最少增加20%或出现新病灶。SD病变稳定（stabledisease）：基线病灶最大径之和有减少但未达PR或有增加但未达PD。非目的病灶的评价：CR完全缓和：全部非目的病灶消失和肿瘤标志物恢复正常。IR/SD未完全缓和（incompleteresponse）/病变稳定：一种或多个非目的病灶持续存在和/或肿瘤标志物高于正常。PD病变进展：出现新病灶和/或非目的病灶明确进展。

（3）WHO与RECIST办法对于可测量病灶疗效评价原则的异同通过下表简示：表1WHO与RECIST办法对于可测量病灶疗效评价原则的比较WHORECIST疗效(两个最大垂径乘积变化)(最大径总和变化)CR全部病灶消失，最少维持4周全部病灶消失，最少维持4周PR缩小最少50%，最少维持4周缩小最少30%，最少维持4周NC/SD介于PR和PD之间介于PR和PD之间PD增加超出25%，或出现新病灶增加超出20%，或出现新病灶3．总疗效评价(见表2)表2总疗效评价目的病灶非目的病灶新病灶总疗效CRCRNoCRCRIR/SDNoPRPRNon-PDNoPRSDNon-PDNoSDPDAnyYes/noPDAnyPDYes/noPDAnyAnyYesPD（1）最佳疗效评价：最佳疗效评价是指治疗开始后到疾病进展/复发之间统计到的最小测量统计值（进展的拟定是以研究中的最小值—可能是基线值也可能是有效病例治疗后的最小值为基准）。普通，最佳疗效评价涉及病灶测量和疗效确认。因全身状况恶化而停止治疗者，即使没有PD证据，应归类为“症状性恶化”，即使在中断治疗后，也应当尽量统计客观的疾病进展状况。早期进展、早期死亡和不可避免事件的发生因各研究而异，但应当在方案中有明确规定。在难以分辨残存肿瘤或正常组织的状况下，评价为完全缓和时，应在确认疗效迈进行组织或细胞学活检证明。

（2）肿瘤再评价的频率：肿瘤再评价的频率在治疗中因方案而定，应当采用与治疗时间相匹配的模式，但是在前后连贯的II期临床实验中，当治疗带来的好处不明了时，每隔6－8周随访一次比较适宜，或者普通为治疗时间的2倍，但没有严格规定。（3）疗效评价确实认：对客观疗效进行确认的重要目的是避免高估有效率。这在以客观疗效为重要研究终点的实验研究中尤为重要。对于疗效评价为完全缓和或部分缓和的患者，必须在肿瘤初次达成原则后不少于4周后重新测量并得到证明。对于以治疗后生存时间为研究终点的研究并不需要重复确实证肿瘤大小的变化。

（4）总疗效持续时间：是指从评价为CR或PR之时到第一次明确统计疾病进展或复发的时间。完全缓和时间指从评价为CR之时到第一次明确统计疾病进展或复发的时间。（5）疾病稳定时间：是从治疗开始到疾病进展的时间。临床有关疾病稳定时间因不同肿瘤的类型和分级而不同，因此推荐在研究方案中规定评价疾病稳定时间的最小时间间隔。这个时间间隔应当考虑疾病稳定状态给治疗人群带来的预期临床好处。（6）疗效复阅：对于以有效率为重要研究终点的临床实验，强调应有本研究组以外的专家或专家组进行疗效复阅。最佳同时复阅病人档案和影像学资料。4．成果报告

全部进入研究的病人，即使是违反重要治疗方案和不合条件而出组的，都应进行疗效评价。每一种病人均可归入下列一类：完全缓和CR部分缓和PR疾病进展PD疾病稳定SD因肿瘤致早期死亡因治疗毒性致早期死亡其它因素致早期死亡无法分类（不能评价或资料不完整）全部符合入组原则的病人都应涉及在有效率的重要分析中。疾病进展和多个因素致早期死亡及无法分类的病人视为治疗无效。无法分类的精拟定义因方案不同而异。除外那些违反重要治疗方案的病人（如其它因素致早期死亡、早期中断治疗、未完毕重要治疗等），能够对亚组病人进行分析。但是不能从亚组分析中得出治疗效果的结论，并且必须明确报告把病人排除在外的因素。规定提供95％的可信区间范畴。(王