医药片剂生产过程工艺

医药片剂生产过程工艺湿法制粒片剂生产工艺是将原料和辅助物料成比例加工成粉末之后，通过添加适量的粘合剂，将药品粉末表面润湿，使药品粉末通过勃合剂的桥架以及粘结作用聚合在一起，然后在外加机械力以及液体桥架的作用下形成一定形状和大小的颗粒，经干燥解决后最后以固体桥的形式固结而制成片剂。由于该片剂生产工艺含有高效、无污染等优点，因此在医药工业中的应用极为广泛。但实际生产中仍旧存在许多问题，因此熟悉其工艺流程对研究片剂生产湿法制粒过程的综合控制系统有着十分重要的意义。图1即为湿法制粒片剂生产的工艺流程。图1湿法制粒片剂生产工艺流程1湿法制粒工段在片剂生产行业流传着这样一句话:制粒是龙头，压片是核心，包衣是凤尾。药品片剂的湿法制粒工段在湿法制粒片剂生产过程中起着十分重要的作用。湿法制粒工段生产出来的药品湿颗粒能否达成规定，决定压片、包衣工段能否顺利进行。如湿法制粒机生产出来的药品湿颗粒的粒度分布决定着压片机生产出来的药品片剂的硬度以及片重差别大小。与此同时，湿法制粒工段所得颗粒的平均粒径大小也与片剂的硬度有十分重要的关系，粒径相对小时片剂含有较高的硬度。1.1湿法制粒工艺原理高效湿法制粒是在同一台设备容器中能同时进行混合、加温、搅拌、高速切削等制粒工序的制粒办法。其设备的重要构成构造涉及:搅拌电机、搅拌刀、切碎电机、切向刀、减速机、出料口、出料活塞、控制箱、盖。其构造图如图2所示。图2湿法制粒机构造示意图高效湿法制粒机的重要功效涉及原料与辅料的混合以及药品颗粒的制成。其工作过程以下:将原料粉末以及辅助物料粉末成比例加入到料斗里，然后启动搅拌桨，对进入料仓的原料、辅料进行充足搅拌，在搅拌桨作用下，物料粉末互相碰撞并最后达成充足混合状态。待物料粉末混合均匀后，加入粘合剂，进入湿混合阶段。由于粘合剂的加入，物料逐步被润湿，加强了锥形料斗的内壁和搅拌桨的桨叶对物料的捏合、挤压，逐步形成液桥使物料变为疏松的软材。这些软材在搅拌桨的作用下集中在混合制粒区，与剪切桨碰撞被切割成带棱角的小块从空料区回落，再通过搅拌，小块物料间互相摩擦最后成球状颗粒。工作过程中的内部动态如图3所示，其工艺流程如图4所示。图4湿法制粒机工艺流程高效湿法制粒机的功效特点涉及:1)切割刀以及搅拌桨均能够变频调速，从而能够实现对最后所得颗粒大小的良好控制。2)与其它湿法制粒工艺相比，粘合剂用量减少百分之二十左右。3)由于整个混合制粒过程在锥形容器中进行，不仅能够避免交叉污染并且操作方便，缩减工艺过程符合GMP规定。1.2制粒影响因素分析高效湿法制粒机制粒阶段，各个工艺参数如:搅拌桨速度、搅拌时间、粘合剂用量以及温度、切割刀转速等均对颗粒的成型起着至关重要的作用。干混合阶段搅拌桨的转速以及混合时间均对药品粉末的混合均匀度有较大影响。随着搅拌桨的转速提高，粉末的混合均匀度也得到提高，但是变化率逐步减少，这阐明搅拌桨的转速上升到一定阶段后对混合均匀度的影响逐步减小。而混合时间较长也会出现类似状况，其重要因素是若干物理特性不同的药品粉末混合在一起发生了离析。湿混合阶段，增加粘合剂的用量，所得物料大颗粒的含量增加，小颗粒含量减少。粘合剂的温度越低生成的物料湿颗粒越大，颗粒越不均匀，硬度也增大。搅拌切碎时，如果搅拌切割的时间过短，会造成湿颗粒的均匀度减少。反之则会造成颗粒密度过大，硬度增加。1.3生产中存在的问题湿法制粒机所得药品颗粒的平均粒径大小是衡量该工段产品与否达成生产规定的最重要因素。而实际生产中对粒径大小的控制是该工段存在的技术难点问题，造成药品颗粒的成品率始终较低。普通状况下粒径大小越集中于40-60目亦即250um-420um，所得颗粒越合乎生产规定。而影响平均粒径大小的因素涉及:搅拌桨转速、搅拌时间、切割刀转速、切割时间，因此必须合理的设立上述影响因素的参数，从而使所得产品的粒径满足生产规定。由实际生产得知这四种因素与平均粒径之间呈现复杂的非线性函数关系，因此有必要设计合理的算法用来拟合平均粒径大小与拌桨转速、搅拌时间、切割刀转速、切割时间之间的关系，进而求得使粒径大小达成生产规定的拌桨转速、搅拌时间、切割刀转速、切割时间的参数值。2沸腾干燥工段湿法制粒机出来的药品湿颗粒需要通过干燥解决才干进入到后续的压片包衣阶段，该阶段药品颗粒的干燥程度与否达成规定将会影响着压片工艺的好坏。对药品湿颗粒的干燥选用沸腾干燥机进行。沸腾干燥机由下列几个部分构成:热风管、料仓、气流分布板、料仓、蒸汽加热器、过滤器等。其构造如图5所示。图5沸腾干燥机构造图2.1沸腾干燥机工艺原理沸腾干燥机的工作原理以下:在引风机作用下，通过滤、加热解决的热空气，再通过气流分流板、筛网进入仓内，药品湿颗粒在通过加热解决的热空气作用下形成流化。热空气和药品湿颗粒通过充足的接触，颗粒中的水分将会快速地蒸发出来，之后在引风机作用下被排出流化仓，从而完毕对药品湿颗粒的干燥，沸腾干燥机的工作过程分为进料和干燥两个阶段。进料阶段:通过湿法制粒机解决的药品原辅料最后变成颗粒状，湿颗粒在负压状态下被吸入到沸腾干燥机内。干燥阶段:外界的自然空气在引风机的作用下经初效过滤器、中效过滤器、高效过滤器过滤解决，在蒸汽热交换器进行加热，然后通过气流分布板，进入沸腾干燥机的流化仓内，药品的湿颗粒在热空气的作用下形成流化态，与热空气充足接触，最后颗粒物内部的水分通过快速蒸发干燥被热空气带出仓外完毕干燥。沸腾干燥机对药品湿颗粒进行干燥过程中，颗粒的干燥速度与其本身内部水分的含量以及空气的性质有关。空气性质亦即空气的流速、湿度、温度。普通状况下沸腾干燥机的干燥过程分为两个阶段进行:流化床预热阶段、恒速干燥阶段。预热阶段是使湿颗粒升温，促使水分流失速度加紧，工艺上该时间段的干燥基本能够无视不计。恒速干燥阶段，随着药品湿颗粒的温度升高至设定值，表面的水分逐步蒸发，湿颗粒内部的水分将会快速地扩散到颗粒表层。该阶段，药品颗粒表面的温度保持不变。沸腾干燥机工作过程中进料阶段和干燥阶段并不存在工艺上的先后，开始进料时，流化仓内己经通入通过过滤净化的热风，使得药品颗粒一进入仓内便处在流化态。但为了确保药品颗粒整体干燥的均匀性，进料阶段应控制热风的进入速率减少干燥速率。进料完毕后再加大热空气调节阀门，提高干燥速率。2.2控制规定要对沸腾干燥机内部的药品颗粒进行充足干燥必须规定颗粒时刻处在流化态，因此进入流化仓内部的热空气速率必须满足下列两点:1)进入流化仓的热空气速度不能过大从而造成药品颗粒被带出流化床;2)进入流化仓内的热空气速度必须不不大于临界流化速度(药品颗粒与气流分布板之间的作用力为零时热空气的速度)。由对沸腾干燥机的工艺原理分析得知，在不同的工作阶段，对流化仓的内部温度有着不同的规定。某一阶段经加热净化解决的外界自然空气能否让流化仓内部的温度达成工段的规定，严重影响着工艺对该工段药品湿颗粒的干燥程度的规定，最后影响颗粒的干燥质量。干燥的第一阶段，此时正处在进料阶段，考虑到药品颗粒干燥的均匀性，此时进入流化仓内部的空气温度不能过高。而当进料完毕后，必须让流化仓内的温度快速稳定在较高的设定值。2.3生产中存在的问题根据对沸腾干燥机的工艺介绍得知:沸腾干燥机流化仓的内部温度对药品颗粒的干燥程度与否达标起着至关重要的作用，因此规定温度快速精确地稳定在设定值。工作过程中，根据阶段的不同，对流化仓内温度的规定在98-102℃之间变化，控制精度的规定为±1%。无论是在进料阶段还是干燥阶段，由于存在的外界干扰，如外界自然空气的温度、流量、以及温度控制器本身的问题等，造成对流化仓的内部温度的控制始终不能达成抱负规定。因此有必要设计先进的智能控制算法，对原有的PID温度控制算法进行改善，使得对温度的控制更快速精确从而更加好的满足生产规定。湿法制粒片剂生产过程中压片环节是最为核心和重要的，其压片质量的好坏直接影响着最后药品片剂的质量。压片过程是对通过干燥解决的药品颗粒施以一定的机械压力，使其按生产规定的不同在不同的模具中最后被压成一定形状的药品片剂。压片机的构造如图6所示。图6压片机构造图2.3.1压片机工作原理和工艺流程压片机的工艺流程重要涉及填充、压片、出片。压片时，上冲升起，将靴形加料器移动到中模的位置进行药品颗粒的填充。通过片重调节器调节使下冲下降至适宜的位置从而精确控制进入模具中颗粒的多少，实现对片重的控制。加料完毕后，靴形加料器移开，使模具上端的药品颗粒与中模上边沿平齐。通过压力调节器的控制使上冲下降到一定位置完毕对药品颗粒的挤压，使之成片剂。挤压完毕后，上冲升起，下冲上移将所得药品片剂顶出中模。以上动作循环往复，实现片剂的持续生产。其流程如图7所示。图7压片工艺流程压片机工作过程其控制要点涉及药品片剂的片重、硬度以及片剂的形状。片剂重量的控制通过片重调节器来实现。当靴形加料器为模具添加药品颗粒时片重调节器调节下冲下降的深度即下冲下降的最低位置来控制模具中药品颗粒的多少，进而控制压制成片后片剂的重量。而片剂的硬度控制则通过压力调节器的调节作用实现。模具中填充的药品颗粒量一定的条件下，压力调节器通过调节上冲下降的深度来实现对片剂硬度的控制，上冲下降的深度越大，其最后与下冲之间的间隙越小，两者之间的压力越大，从而片剂的硬度越大;下冲下降的深度越小所得片剂的硬度越小。片剂形状的选择是通过选用不同的模具来实现。2.4包衣工段包衣工段是湿法制粒片剂生产的最后一种环节，也是制粒过程的核心环节，其重要作用是对经压片解决得来的片剂素心进行包衣解决，即将糖料或者其它能成膜的特殊材料喷涂在药品片剂的表面，然后通过干燥解决使其粘附在药品片剂表面从而形成一种保护层。通过包衣解决的药品片剂不仅能掩盖药品本身的某些特殊难闻味道，使得方便饮用外也方便运输和存储。2.4.1包衣机的工作原理和工艺流程包衣工段的构造构成由图8所示。包衣滚筒内部所需要的空气来源于室外的自然空气。自然空气通过滤器的清洁过滤后，其干净程度达成对药品片剂表面的包衣液进行干燥的规定。然后经蒸汽加热器加热，对包衣滚筒内的片芯进行干燥加热，最后在引风机的作用下排出滚筒外。包衣主机为整个包衣过程提供一种密闭干净的工作环境。喷浆时通过控制主机部分的包衣滚筒持续不停运动以确保喷洒在片芯表面的包衣介质均匀分布。转向可调节喷枪确保喷洒包衣介质时喷洒区域全覆盖。根据包衣主机需要的热风温度的高低，将采集到的自然空气依次通过过滤器的过滤净化，再经热交换器加热到设定