全球结核病流行与控制的重大变化

全球结核病流行与控制的重大变化

1.我国病房感染情况20世纪60年代，该疾病被宣布“作为公共卫生问题，2000年消失”。此后,由于各国对结核病控制工作的忽视、人口流动的增加、耐药结核病的增多以及结核病与艾滋病合并感染等原因,结核病在全球死灰复燃,严重危害了人类的健康,不仅成为严重的公共卫生问题,也是影响各国发展的重大的社会和经济问题。1993年世界卫生组织(WHO)宣布“结核病全球紧急状态”,全球每年约有200万人死于结核病,2020年死亡总数估计将达到3500万[2~3]。我国是世界上22个结核病高负担国家之一,结核病患者数量居世界第二位(第一位为印度)。我国结核病控制工作进展如何将直接影响到全球结核病控制战略的实施和结果,受到国际社会的广泛关注。调查结果显示,我国的肺结核耐药情况十分突出,耐药率高达46%,WHO公布的世界38个国家和地区的结核病耐药性检测资料中,我国在特别引起警示的国家和地区中名列第一。据WHO2000年度公布的资料,该年度全世界因结核病致死人数达220万,占世界总死亡人数的4%。全世界有20亿人感染过结核分枝杆菌(简称结核杆菌),每年大约有800万新结核病患者产生,一个具有传染性的结核病患者每年可导致10~15人感染结核杆菌;随着人口老龄化、耐药结核杆菌感染、艾滋病病毒(HIV)流行、人口流动和贫穷等的日益加剧,结核病对全人类的生命健康构成了十分严峻的威胁。2000年第四次全国结核病流行病学抽样调查显示,全国活动性肺结核患病率为367/10万,菌阳患病率为160/10万,涂阳患病率为122/10万。估算全国活动性肺结核患者约500万人,结核病传染源约200万人,涂阳肺结核患者约150万人[5~6]。据专家估计,我国HIV阳性人数约为85万。HIV感染者/艾滋病患者呈急剧上升趋势,由于我国已受结核杆菌感染的人数为5.5亿,HIV和结核杆菌双重感染必将对我国结核病流行带来不可忽视的影响。据新近WHO西太平洋地区2004年报告,中国是该地区7个结核病高负担国家之一。2.结核杆菌在需治疗儿童年性发育中的作用通常首次感染结核杆菌发生的结核病,称为原发性结核病(primarytuberculosis)。由于结核杆菌感染常发生于下呼吸道,所以通常先波及到肺,初感染的实体是双极浸润,或称哑铃型,由肺门淋巴、淋巴管及原发灶组成原发综合征。以往已受过结核菌感染的人发生的结核病称为续发性结核病(secondarytuberculosis)或原发后结核病(post_primarytuberculosis)。续发性结核可以是原来已感染的内源性复燃(endogeneousreactivation),也可能是受到新传染源外源性再感染(exogeneousreinfection)所致[9~12]。为区分原发性肺结核和续发性肺结核,从流行病学研究角度,确切区分原发与续发肺结核是必要的。Holm在1969年提出以下定义:初次感染后5年内发生的任何肺结核列为原发性肺结核;初次感染后5年以上所发生的任何肺结核列为续发性肺结核。关于续发性肺结核的发生有两种论点:以Stead为代表的欧美学者,主张再感染发病论,以Canetti为代表的北欧和日本学者,则主张初感染发病论,即在续发性肺结核发生上提倡内源性复燃学说。两种论点明显对立,纷争几十年。近年欧美学者从流行病学研究证明成人初感染不断增加,而北欧和日本学者则承认初感染发病的延迟,所以目前认为续发性肺结核的发生是以内源性复燃为主,但不否认外源性再感染的存在。在特定条件下(如爆发流行时)外源性再感染还可能相当重要。所以内源性复燃为主的学说,已成为当今世界各国制订防治对策,采取防治措施的理论依据。Schaaf等应用限定性片段长度多态性分析技术(RFLP)来确定从传染源到儿童的传播。研究认为,在具有传染性成人肺结核病例的家庭中,儿童患有结核病并不意味着必然是成人对儿童的传播。儿童可能是在社区也可能是在家庭中受到感染。此结果对在高发病率地区的接触者追踪及治疗策略有意义。从20世纪70年代起,通过以家族研究为基础的连锁分析(linkageanalysis)和以病例_对照研究为基础的相关分析(associationanalysis),取得了令人信服的证据,即个体对结核病易感性的差异部分是由宿主基因决定的。结核病的主要病原体是抗酸性棒状结核杆菌,其菌体表面覆盖一层由长链脂肪酸、糖脂和其他成分组成的腊质样细胞壁,在结核杆菌基因组DNA中,有大约250个基因是用于编码脂肪酸代谢的酶类,因此,在结核杆菌胞壁中含有许多特殊脂类物质,这种特殊的胞壁赋予结核杆菌能在宿主吞噬细胞内生存的能力,也为特异性T淋巴细胞提供了独特的糖脂抗原。结核杆菌复制周期可达20h之多,生长十分缓慢,导致了结核感染发病过程缓慢,给该病诊断、治疗带来了相当难度。1998年结核杆菌基因组DNA全序列被破译,其基因组DNA总长约4.41Mb,蛋白编码基因3959个(占编码基因90%),假基因6个(不含插入序列),明确功能的基因2441个,有606个基因目前尚不知其功能。由于结核杆菌基因组DNA存在大量编码脂质代谢酶类,造就了结核杆菌特殊的蜡质样细胞壁,致使结核杆菌能在巨噬细胞内生存同时引发大量针对脂质抗原的特殊免疫反应。在其编码蛋白中有两簇富含甘氨酸_丙氨酸的酸性蛋白,能破坏抗原加工递呈细胞内抗原加工分子_蛋白体,导致不管是结核杆菌自然感染还是接种BCG都很难产生适度抗结核感染免疫而将体内病原体完全根除,致使相当部分被感染者长期带菌。在机体免疫力低下的情况下,潜伏于体内的结核杆菌又会死灰复燃,引发成人型结核病。因此针对结核杆菌感染的细胞微生物学特点,及引发的以免疫反应机制设计更有效更具免疫保护的疫苗是目前世界各国结核病研究工作的重点。结核杆菌全基因组DNA序列被破译,大大促进了结核病致病与耐药机制、疫苗研究的发展,相信不久的将来更有效更具免疫保护的新疫苗的面世将会大大促进结核病防治工作。Mitchison主要依据细菌生长速度建立了菌群假说(将结核杆菌分为ABCD四群),A群生长繁殖旺盛,B、C和D等非增殖菌群均被视同为结核病持留现象的始作俑者———持留菌。此菌群说一经问世就成为阐述结核病现代短程化疗的细菌学基础。deWit等在一小鼠休眠结核病模型(Cornellmodel)中证实了持留菌的存在:经异烟肼(INH)和利福平(RFP)长期化疗后,脏器组织培养阴性,但可检出相当于5×105集落生成单位(colony_formingunit,cfu)的结核杆菌DNA,化疗停止后,脏器培养可复阳。耐多药结核病(multiple_drugresistanttuberculosis,MDR_TB)指的是致病结核菌至少同时耐异烟肼和利福平[21~22]。据报道,全世界约有2/3的结核病患者处于发生耐多药结核病的危险之中,一些国家耐多药结核病呈增加趋势。我国耐多药结核病的流行也相当严重,第四次全国结核病流行病学抽样调查结果表明,初始耐多药率为7.6%,获得性耐多药率高达17.1%。耐多药结核病已成为结核病控制中亟待解决的问题。迄今为止,MDR_TB的化学治疗仍处于一个投入与产出明显不成比例的状态,表现在高治疗费用、高毒副反应、长治疗过程和低治疗效果,在不同国家和地区,MDR_TB发生率有所不同,令人关注的是在伴HIV感染的结核病患者中,近年来MDR_TB的发生率已呈显著的增高趋势,已对全球结核病控制构成了严重威胁,受到了世界广泛重视。鉴于MDR_TB的危害性和难治性,从源头上控制MDR_TB的发生和流行,才是事半功倍的良策。国内外已经证明,实施直接面视下短程化疗(DOTS)策略是防止或减少慢性传染源和MDR_TB病例发生的最有效措施。因此全面开展MDR_TB治疗工作应在做好初治患者治疗和管理的基础上来进行。目前已能肯定的是结核杆菌的耐药并非由可转移的遗传因子或基因的多效价机制所造成。应指出的是并非每一种药耐药基因只有一个或一种突变或只有一种致耐药的机制在起作用,如迄今已发现利福平耐药结核杆菌rpoB基因突变:有20余种,因此研究工作还有待进一步深入。耐多药菌株的出现向结核病的治疗与控制提出了严峻的挑战,迫切需要搞清多药耐药产生的机制。3.社区下计疗机构的建设上世纪90年代,WHO连续编印了《结核病治疗:国家规划的指导方针》、《评论国家结核病规划的指导方针》、《耐药性结核病管理的指导方针》、《结核病控制与医学院校》、《结核病鼓动的实用指导》等工作手册和资料,使各国和我国的广大专业工作者了解和熟悉WHO控制结核病的策略和有关措施、规范等。今后我国结核病防治对策:(1)加强各级政府承诺,中央级建立结核病控制机构间协调委员会,各省、市和县成立结核病防治领导小组,保证必要的结防经费和结防人员来实施《全国结核病防治规划(2001~2010年)》;(2)实施现代结核病控制策略(DOTS,Directlyobservedtreatment,short_course,直接面视下短程化疗);(3)对没有支付能力的传染性肺结核患者实行免费治疗;(4)对贫困地区给予技术援助和经费支持;(5)广泛开展全民结核病健康教育,提高全民的结核病防治知识水平。主要措施:(1)加强结核病防治能力建设,健全服务体系,要加强三级结核病防治网络建设。(2)积极发现和治疗肺结核病患者,要采取因症求诊和以痰涂片显微镜检查为主的方式,在边远地区可采用直接查痰方式,积极发现传染性肺结核病患者,实施督导治疗。(3)完善结核病报告信息系统,积极推广应用现代网络信息传输技术,建立和完善结核病统计、报告、监测、评价系统。(4)加强人员培训,提高业务素质,坚持专业教育与在职培训相结合,以多种形式开展现代结核病控制策略新技术、新方法等培训,努力培养学科带头人。(5)加强宣传教育,增进全民结核病防治意识,如结合每年3月24日“世界结核病防治日”活动,进一步开展控制结核病卫生知识的宣传活动,对加强各级领导,综合医疗预防机构和广大群众了解结核病危害,防治结核病重要性,起到积极推动作用。(6)加强应用性研究。要加强结核病的科学研究,将结核病科研项目列入国家重点攻关计划和优先项目。将结核病有关应用性研究纳入地方科研规划,给予资金支持。科学研究要坚持为防治工作服务的方向,重点开展结核病流行病学、耐多药结核病的治疗与监测、结核杆菌与HIV双重感染以及对结核病防治新技术、新方法等方面