药理学课件：平喘、镇咳、祛痰药

第29章平喘、镇咳、祛痰药支气管哮喘（简称哮喘）是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。全球1.6亿患者，儿童＞成人、城市＞农村、发达国家＞发展中国家、病因多种多样，40%有家族史。免疫性特异刺激

抗原→肥大細胞

→组胺、LTｓ等释放→非免疫性刺激

冷空气、烟、刺激性气体等

→呼气道刺激受体

→迷走神経兴奋

→Acｈ→

支气管哮喘的病理生理血管通透性↑粘膜肿胀平滑肌痉挛腺細胞分泌↑平滑肌痉挛喘息特征：气道炎症、阻塞、高反应性支气管免疫或非免疫性刺激后，引起炎性介质释放，上皮细胞损伤，血管渗出增多，分泌物增加，粘膜水肿，平滑肌痉挛，气道阻力增高而致阻塞性呼吸困难。平喘药（antiasthmaticdrugs）

治疗一方面应用扩张支气管的药物，另一方面应用抗炎药控制炎症和应用抗过敏药预防。预防为主一、支气管扩张药（一）肾上腺素受体激动药沙丁胺醇（二）茶碱类氨茶碱（三）抗胆碱药（M受体阻断药）

异丙托溴铵二、抗炎平喘药糖皮质激素类药倍氯米松三、抗过敏平喘药（一）肥大细胞膜稳定药色甘酸钠（二）白三烯受体阻断药扎鲁司特（三）抗组胺药酮替芬一、支气管扩张药（一）肾上腺素受体激动药Adrenergicreceptoragonists

激动

2受体→平滑肌松弛；

激动

2受体→抑制肥大细胞释放炎症介质和过敏介质；

激动α1受体→血管收缩，减轻气道粘膜下水肿

长期应用可使

2受体数目下降，疗效降低，引起哮喘反跳；激动

2受体→

激活Gs→腺苷酸环化酶→cAMP↑→PKA→Ca2+↓；肌球蛋白轻链激酶失活；钾通道开放；→平滑肌松弛肾上腺素adrenaline

哮喘的急性发作

皮下或肌注麻黄碱ephedrine

轻症哮喘或预防哮喘发作口服异丙肾上腺素isoprenaline

控制哮喘急性症状

吸入给药激动β1受体→引起严重心脏反应：心率↑，心悸，心律失常，室颤长期用药疗效下降，不良反应增强。选择性2受体激动药

2-adrenergicreceptoragonists沙丁胺醇

salbutamol

口服、吸入、静滴中效制剂支气管扩张用于预防和哮喘急性发作的治疗特布他林

terbutaline

博利康尼，间羟舒喘灵作用迅速，多种给药途径福莫特罗formoterol

长效制剂8-12h用于慢性哮喘与慢性阻塞性肺病的缓解症状克仑特罗

clenbuterol

氨哮素中效4-6h【不良反应与注意事项】

①心脏反应：大剂量时出现，尤其原有心律失常者；

②肌肉震颤：激动骨骼肌慢收缩纤维的

2受体。

气雾吸入较全身给药发生率低，好发于面部四肢，随着用药时间的延长逐渐减轻或消失；

③代谢紊乱：a.增加肌糖原分解血乳酸、丙酮酸↑，并产生酮体，糖尿病患者注意引起酮中毒或乳酸中毒。b.低血钾兴奋骨骼肌细胞膜Na+-K+-ATP酶，使K+进入细胞内引起血钾降低，与糖皮质激素合用易引起。（二）茶碱类

化学茶碱（theophylline)咖啡因（caffeine）黄嘌呤衍生物含有黄嘌呤类生物碱的植物：咖啡可可茶黄嘌呤类药物主要药理作用比較黄嘌呤类药物茶碱

(Theophylline)咖啡因

(Caffeine)中枢兴奋及骨骼肌兴奋＋＋＋＋＋平滑肌扩张及心肌兴奋＋＋＋＋利尿作用＋＋＋＋促进胃液分泌作用＋＋＋＋＋

氨茶碱（aminophylline

）【药理作用】

①舒张支气管平滑机；

②增强膈肌收缩力；

③增加心肌收缩力，增加心输出量，增加冠脉血流量；

④较弱的利尿作用。舒张支气管平滑肌的作用机制：

①抑制磷酸二酯酶（PDE）；

②干扰气道平滑肌的钙离子转运；

③阻断腺苷（作用于肥大细胞）受体；

④增加内源性儿茶酚胺的释放;⑤促进纤毛运动，加速粘膜纤毛的清除速度;⑥抗炎，抑制肥大细胞释放炎症介质。ATP→cAMP→ADP/AMPACPDE【临床应用】1.支气管哮喘静注合用用于慢性哮喘的维持治疗，防止急性发作

2.心源性哮喘

也可用于心源性肺水肿

3.慢性阻塞性肺气肿改善通气综合效应

4.中枢型睡眠呼吸暂停综合征通气↑左心衰引起的喘息样呼吸困难过去称为“心源性哮喘”，由左心衰引起心排血量下降，导致肺淤血所致。表现为夜间入睡后突然憋醒，需端坐呼吸，呼吸深快，重者亦有哮鸣音。这是由于平卧时肺血量增加，且夜间迷走神经张力增加，小支气管收缩，以及横膈高位导致肺活量下降所致。严重出现急性肺水肿，可咳出白色浆液性痰或粉红色泡沫痰，出现少尿等症状。【不良反应】1.安全范围较窄，﹥20mg/L

一般有恶心、呕吐、失眠，易激动；剂量过大可引起心律失常、精神失常；甚至呼吸心跳停止而死亡。2.个体差异大，定期监测血药浓度

3.刺激性强

口服，做成肠溶片；静注，浓度速度不宜太大缓释/控释制剂Thephyllinesustainedreleasetablets葆乐辉protheo

慢性反复发作性哮喘夜间哮喘胆茶碱cholinophylline口服（三）抗胆碱药（M受体阻断药）

M3受体存在于气道平滑肌、气道粘膜下腺体和血管内皮细胞，该受体激动引起:气管收缩，腺体分泌增加，血管扩张。

异丙托溴铵（ipratropiumbromide）

对M受体无选择性，吸入，对气道平滑肌有一定选择性。经迷走神经途径诱发的哮喘，如精神因素诱发的急性哮喘发作。对慢阻肺的效果优于

2受体激动药。泰乌托品（tiotropium）

新的长效M1、M3阻断药，作用较强，持效24h，不良反应少。二、抗炎平喘药通过抑制气道炎症反应，可以达到长期防止哮喘发作。糖皮质激素

glucocorticoids，GCs其作用与GCs的抗炎、抗过敏等作用有关，是最有效的抗炎平喘药。吸入后在局部发挥作用，减少不良反应。【药理作用】抗炎、免疫抑制作用；增强机体对儿茶酚胺敏感性；抑制PDE作用；增加

2受体密度；粘液溶解作用。1.全身应用适应症

不良反应多a.βR(+)药或氨茶碱疗效不明显的哮喘急性发作b.慢性哮喘病例其他药物疗效不显著2.局部应用

吸入，不良反应少对多数反复发作的哮喘病例能控制病情常见不良反应有鹅口疮、口咽部的念珠菌病、声音嘶哑等，漱口。【临床应用】常用的吸入GCs：倍氯米松

beclomethasone

dipropionate

BDP布地奈德budesonide

色甘酸钠

(disodium

cromoglycate,SCG)【作用】抑制过敏介质的释放

在抗原攻击前给药，抑制速发型过敏反应可预防速发型和迟发型哮喘。（一）肥大细胞膜稳定药三、抗过敏平喘药机制：①稳定肥大细胞膜减少Ca2+内流，抑制抗原诱发的肥大细胞脱颗粒和释放过敏介质；②抑制气道感觉神经末梢功能与气道神经源性炎症，抑制二氧化硫、冷空气、缓激肽、运动等引起的气管痉挛；③抑制巨噬细胞与嗜酸性粒细胞介导的反应，减轻气道高反应性（长期）。【应用】

预防各型哮喘发作

对正在发作的哮喘无效

过敏性哮喘疗效最佳吸入奈多罗米钠强于色甘酸钠膜稳定和抗炎，哮喘早期维持治疗（二）白三烯受体阻断药炎症细胞释放→半胱氨酰白三烯气道超敏反应；Cap通透性增加、气道水肿；支气管平滑肌收缩；嗜酸性粒细胞浸润、炎症反应；缓激肽释放→神经源性炎症阻断白三烯受体，拮抗白三烯的各种生物学作用的药物：

扎鲁司特

zafirlukast孟鲁司特

montelukast长期治疗和预防。（三）抗组胺药酮替芬

ketotifen

疗效优于色甘酸钠，抑制肥大细胞、嗜碱性粒细胞及嗜中性粒细胞释放过敏介质；尚有H1受体阻断作用；并能预防和逆转

2受体的下调，加强2激动药的作用。预防外源性支气管哮喘发作。镇咳药(antitussives)咳嗽：保护性反射伴有咳痰困难的，先去痰中枢性镇咳药可待因

直接抑制延髓咳嗽中枢。外周性镇咳药苯佐那酯

抑制咳嗽反射弧中的感受器、传入神经、传出神经或效应器

镇咳药的分类：一、中枢性镇咳药可待因

codeine（甲基吗啡）

选择性抑制延髓咳嗽中枢用于各种原因的干咳，对胸膜炎伴有胸痛者尤其适用。喷托维林

pentoxiverine（咳必清）

镇咳作用是可待因的1/3。有轻度阿托品样作用和局部麻醉作用。中枢和末梢性镇咳上呼吸道炎症引起的干咳，小儿百日咳

右美沙芬

dextromethorphan

镇咳作用同可待因，较强。无镇痛作用，治疗剂量不抑制呼吸中枢，无耐受性和依赖性。

用于干咳，上感、急性支气管炎、支气管哮喘和肺结核引起的咳嗽，通常与抗组胺药合用。青光眼、妊娠3个月内、有精神病史禁用。

二、外周性镇咳药

局部麻醉作用

那可丁

narcotine,苯佐那酯

benzonatate（退嗽）在呼吸道局部感受器和神经末梢有麻醉作用，消除或减弱局部刺激。缓和性作用：减弱刺激，缓解咳嗽祛痰药

使痰液变稀、粘稠度降低而易于咳出，也能加速呼吸道纤毛运动，改善痰液转运功能。也称为粘液促动药。