药理学课件：作用于血液及造血系统的药物

第31章

作用于血液及造血系统的药物一、抗凝血药二、抗血小板药三、纤维蛋白溶解药

与纤维蛋白溶解抑制药四、促凝血药五、抗贫血药及造血细胞生长因子六、血容量扩充药凝血过程内源性凝血系统外源性凝血系统凝血因子：12个，前激肽释放酶（Pre-K），激肽释放酶（Ka），高分子量激肽原（HMWK）,血小板磷脂（PL或PF3）Ⅰfibrinogen纤维蛋白原ⅡProthrombin凝血酶原ⅢTissuethromboplastin组织凝血活素ⅣCa2+钙离子Ⅴproaccelerin加速因子ⅦProconvertin转化因子ⅧAntihemophilicglobulin抗血友病球蛋白ⅨChristmasfactor克里斯马斯因子ⅩStuartfactor斯图尔特因子ⅪPlasmathromboplastin

compnent血浆凝血活素前质ⅫHagemanfactor接触因子XIIIFibrinstabilizingfactor纤维蛋白稳定因子PL血小板磷脂血液凝固过程示意图一、抗凝血药肝素低分子量肝素香豆素类肝素heparin呈强酸性，带有大量阴电荷，高极性大分子，不易通过生物膜，口服不吸收，静脉给药。肝素【作用特点】直接抗凝血作用；体内体外均有抗凝作用；作用迅速；静脉注射给药，口服无效。肝素的生物活性依赖于抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ,AT-Ⅲ），AT-Ⅲ与凝血酶、因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa、Ka及纤溶酶缓慢结合，形成稳定的复合物，抑制其活性。【药理作用】

1.抗凝作用

体内、体外均有抗凝作用，延长凝血时间。

2.降血脂作用释放脂蛋白酶到血液中，水解乳靡微粒和VLDL。3.抗炎作用抑制炎症介质活性和白细胞游走、粘附、趋化。4.抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管内皮增生5.抑制血小板聚集：继发于抑制凝血酶【应用】1.防治血栓形成和栓塞；2.各种原因所致的DIC（弥散性血管内凝血）肝素主要用于抑制凝血酶、抑制难溶性纤维蛋白的形成，对已经形成的血栓无效；3.心梗、脑梗、心血管手术及外周静脉术后血栓的防治；4.体外抗凝心导管手术，血液透析等。【不良反应】1.自发性出血老年妇女、肾衰者易发生；严重出血的特效解救药：硫酸鱼精蛋白。2.长期应用可导致骨质疏松，短期脱发，偶有过敏。

禁用于出血倾向、肝肾功能低下、高血压者。低分子量肝素LMWH

分子量低于6.5kDa。作用特性：选择性对抗凝血因子Ⅹa活性，对其他因子影响小。

与肝素比较，不同处：

1)抗凝血因子Ⅹa活性/抗凝血活性＝1.5～4，肝素为1，保持抗血栓作用而出血的不良反应小。

2）肝素通过AT-Ⅲ灭活因子Ⅱa、ⅨaⅩa时，必须同时与AT-Ⅲ及因子结合；低分子量肝素灭活Ⅹa时，只需与AT-Ⅲ结合即可。3）抗Ⅹa活性的t1/2长，i.v.约12h，皮下注射约24h，生物利用度大；相同处：出血，血小板减少，过敏，禁忌证，过量解救药，应用。常用制剂：依诺肝素、替地肝素等香豆素类coumarins（口服抗凝血药）

华法林warfarin

双香豆素

dicoumarol

醋硝香豆素

acenocoumarol【作用机制】拮抗Vit.K

的作用，间接抑制维生素K依赖的凝血因子II,VII,IX,X。【体内过程】

华法林：口服吸收完全，99%以上和血浆蛋白结合，t1/240h。双香豆素：口服吸收缓慢，不规则，几乎全部与血浆蛋白结合。【作用特点】

1.口服有效；

2.体内有效、体外无效；3.显效慢，持续时间长，不易控制。【应用】

防治血栓栓塞性疾病，预防术后血栓发生。【不良反应】

1.过量出血；应用大量Vit.K

或输新鲜血解救。2.致胎儿畸形。【药物相互作用】1.增强其作用药：

1)口服大量广谱抗生素，抑制肠道细菌，使

Vit.K生成减少；

2)保泰松与血浆蛋白结合率高，将香豆素置换出来，游离型增多；

2.减弱其作用药肝药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英、利福平等），加速香豆素的代谢。

使纤溶酶原→纤溶酶→降解纤维蛋白和纤维蛋白原→限制血栓增大和溶解血栓，也称血栓溶解药（thrombolytics）。二、纤维蛋白溶解药

（SK+纤维蛋白溶酶原）复合物UK

激活血中纤维蛋白表面的纤溶酶原

纤溶酶

链激酶streptokinaseSK

与纤溶酶原结合成复合物，促使其转变为纤溶酶→迅速水解血栓中纤维蛋白→血栓溶解。尿激酶urokinase

UK

可直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶。组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）是第二代溶栓药激活内源性纤溶酶原→纤溶酶。对阻塞血管的再通率高于链激酶，出血并发症也少，不良反应小。单链尿激酶型纤溶酶原激活物（scu-PA）是第三代溶栓药。三、抗血小板药抑制血小板代谢的药物阻碍ADP介导的血小板活化的药物凝血酶抑制药

GPⅡb/Ⅲa受体阻断药（一）抑制血小板代谢药环氧酶抑制药阿司匹林aspirin2.TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药利多格雷ridogrel，匹可托安picotamide3.磷酸二酯酶抑制药

细胞膜磷脂花生四烯酸脂氧酶磷脂酶A2白三烯环内过氧化物前列腺素F2a前列腺素E2血栓素A2前列腺素I2环氧酶COX抑制PLT聚集扩张血管致炎,发热致痛收缩血管收缩支气管PLT聚集血管收缩非甾体抗炎药TXA2合酶PGI2合酶血管内皮血小板环氧化酶TXA2合成酶阿司匹林（－）利多格雷花生四烯酸PG过氧化物TXA2ATP

cAMP

5’-AMP腺苷酸环化酶磷酸二酯酶双嘧达莫（－）（－）具有强烈聚集血小板的作用抑制血小板聚集（二）阻碍ADP介导的血小板活化药物

噻氯匹定

ticlopidine

氯吡格雷

clopidogrel

抑制ADP诱导的α-颗粒分泌;抑制ADP诱导的GPⅡb/Ⅲa受体结合位点的暴露；不可逆的抑制血小板活化、聚集和粘附。主要用于脑中风、心梗及外周血管栓塞性疾病的复发。（三）凝血酶抑制药

阿加曲斑

argatroban

抑制凝血酶的蛋白水解作用，→阻碍纤维蛋白原的裂解和凝块形成，→抑制凝血酶诱导的血小板聚集和分泌作用，→最终抑制纤维蛋白交联并促使溶解。安全范围窄。过量无对抗剂。

水蛭素

hirudin

直接与凝血酶的催化点和阴离子外位点结合，抑制其活性。基因重组水蛭素lepirudin

预防术后血栓形成，再阻塞，血液透析等。（四）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药

血小板聚集的最终通路

---GPⅡb/Ⅲa受体的配体有纤溶酶原、血管性血友病因子和内皮诱导因子。血小板之间借助这些配体联结，形成聚集。

GPⅡb/Ⅲa受体阻断药阻碍血小板同上述配体联结，从而抑制血小板聚集。GPⅡb/Ⅲa受体单克隆抗体：阿昔单抗（abciximab，c7E3Fab，ReoPro）非肽类GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药：……抑制血小板聚集作用强，不良反应少。六、血容量扩充药

高分子化合物，维持血浆胶体渗透压、体内消除慢、无抗原性。临床用于治疗休克、输液。右旋糖酐

dextran

中分子量（7.5万）右