三人谈PCI抗凝治疗新理念比伐芦定VS

三人谈：PCI抗凝治疗新理念——比伐芦定VS.肝素葛均波院士：临床上，在患者的治疗过程中，医师首先要深度理解“病”的特性，即规定临床医师不能仅仅根据患者的病情，进行简朴的个体化治疗，更要关注其有关的遗传背景，能够从更深的层次理解“病”的特性。由此可见，精确医疗是在个体化医疗基础上，随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。其本质是通过基因组学及蛋白质组学技术和医学前沿技术，对大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的因素和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确分类，最后实现对疾病和特定患者进行个性化精确治疗，从而提高疾病诊治与防止的效益。理解“病”的深度特性会更容易选择精确的“药”。从药的角度看，每一种药品运用到临床上都有特定的使用人群，由于不同个体的遗传特性不同，因此对于相似药品，不同个体使用的疗效也不同。判断药品的精确性怎么样可在其能有效治疗“病”的前提下根据其使用剂量大小、起效时间、副作用大小等因素来判断。《门诊》：以PCI抗凝药品的应用为例，普通会运用什么办法来判断药品的精确性？现在PCI围手术期惯用的肝素抗凝治疗存在哪些局限性？葛均波院士：现在临床上惯用的PCI抗凝药品有普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠以及比伐芦定。临床实践中，普通会通过临床检测的方式来判断药品的疗效，进而确认患者的最佳用药窗口，而某些经验丰富的医师则能够来拟定估测患者的合合用药窗口。临床上惯用的凝血功效检查涉及活化凝血时间（ACT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）等，其中尤以床旁ACT应用最为广泛。但是大量文献提示，ACT成果受UFH剂量、血液稀释、血小板数目以及温度的影响波动很大，难以精确且特异地反映肝素的抗凝作用。直接凝血酶克制剂的作用时间相对较短、起效会更快，能够与凝血酶原可逆性结合、副作用更小。从这些方面考虑，直接凝血酶克制剂比伐芦定的抗凝作用则比肝素有优势。王建安专家：肝素属黏多糖类物质，通过激活抗凝血酶Ⅲ而发挥抗凝作用，对凝血过程的三个阶段（凝血活酶的形成、凝血酶的形成及纤维蛋白的形成）都有影响，可延长凝血时间、凝血酶原时间和凝血酶时间。即使通过ACT检测能够较好地对肝素的凝血功效进行检测，但由于其有效治疗窗窄，因此抗凝效应的变异性较大，在长久使用过程中，患者会发生不同程度的出血症状，严重影响患者的疾病治疗和健康恢复。普通肝素经皮下注射后会在20～60min内起效，但在大量静脉注射后会有50％能够原形排出，这也即造成在肝素的使用过程中，普通会碰到第一剂量使用后，ACT检测会不达标，需要及时追加使用剂量，但是诸多单位不能常规进行ACT检测，这会为患者的治疗带来很大的问题，这也是造成临床上肝素的使用剂量不到位的一种重要因素，最后会为患者的治疗带来很大的问题。如果医院能够进行常规的ACT检测，会更有益于患者的健康恢复。孔祥清专家：肝素在抗凝领域的应用非常广泛，如冠心病、房颤、外周血管等领域，但是在不同领域的应用状况也不同，以冠心病抗凝为例，肝素的应用除了会出现出血外，还会造成血小板减少等问题。随着医学的不停发展进步，必然会有能够替代肝素的新抗凝药品出现，如新型抗凝药品比伐芦定。比伐芦定是一种直接凝血酶克制剂，通过直接克制凝血酶Ⅱa因子活性，明显延长活化的凝血时间（ACT），发挥抗凝作用不需要借助其它辅助凝血因子。抗凝作用可逆而短暂，既可灭活与纤维蛋白结合的凝血酶，也可灭活血中游离的凝血酶。比伐芦定含有很短的半衰期时间约为25min，达峰血药浓度时间约为5min，故含有很快的血浆去除率，去除途径由蛋白水解和肾脏代谢两者完毕，约80％的药品经蛋白水解代谢。《门诊》：我们懂得，抗栓（抗血小板＋抗凝）治疗是冠心病治疗的重要基石。在急诊手术中，当患者一旦确诊为ACS，会尽快进行抗血小板治疗。请问葛院士，从手术急迫性角度考虑，PCI患者的抗凝治疗与否也应当延续这一观点？葛均波院士：急性冠状动脉综合征（ACS）指的是由于冠状动脉血流急剧减少，引发急性心肌缺血或梗死所造成的一系列症状，重要涉及急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高性心肌梗死和不稳定型心绞痛。ACS发病率高，致死致残率高，在患者的发病过程中，一旦形成血栓，就可能危及患者生命，特别是对STEMI患者而言，时间就是心肌、时间就是生命。因此，若患者一旦确诊为ACS，尽早诊治能明显减少病死率，改善预后。从这个角度考虑，若患者一旦确诊为ACS，需要尽快启动抗血小板和抗凝治疗。《门诊》：多项研究证明，在接受PCI治疗的患者中，相比于肝素，比伐芦定含有明显的低出血风险及死亡率。请问王专家和孔专家，从药品机制角度考虑，应用比伐芦定出血发生率更低的因素是什么？王建安专家：在PCI患者中应用比伐芦定能够减少出血发生率，也是由其作用机制决定的。比伐芦定是直接凝血酶克制剂，含有高亲和力和高特异性的特点，能够提供有效的凝血酶克制避免血栓形成和凝血酶介导的血小板效应。现在临床上对于PCI抗凝最大的争议即是肝素与比伐芦定的相争，即使将来比伐芦定不可能完全替代肝素，但能够必定的是比伐芦定在高危患者中应用是有比较好的成果的。BRAVO3研究人员发现比伐芦定对于高危TAVR患者是安全的，消除了之前对于比伐芦定在因某种因素不适宜使用肝素的患者中使用的顾虑。BRAVO3研究成果还是给比伐芦定在高危患者中的应用提供了证据支持。从现有的循证看，比伐芦定在ACS患者中应用的有效性及安全性有充足的证据支持。受诸多因素的限制，将来PCI抗凝之争最佳的成果是比伐芦定与肝素两者联合使用，为患者带来更多的获益。孔祥清专家：从作用机制角度考虑，肝素是间接作用，需要抗凝血酶的存在，而比伐芦定是直接凝血酶克制剂，不依赖于抗凝血酶1V等。同时，比伐芦定含有高凝血酶亲和力，能够从纤维蛋白上置换出凝血酶，也可有效地克制游离的凝血酶以及血栓上的凝血酶。凝血酶使比伐芦定裂解后，一旦终止给药即可使凝血酶快速恢复止血活性。这种可控的逆转性及25分钟的短暂半衰期能够解释比伐芦定在众多临床实验中明显的低出血率。从这个角度考虑，比伐芦定确实是一种比较好的抗凝药品，且BittlJA等对多中心4312例不稳定型心绞痛或心梗后心绞痛患者行介入治疗时，随机、双盲予以比伐芦定或肝素，比较两者的疗效。成果发现，比伐芦定不需要抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）作为辅助因子，故而其抗凝作用与量效关系更吻合；比伐芦定对血栓中和循环中的凝血酶的克制作用几乎相似，而血栓中的凝血酶对肝素的拮抗作用比循环中的凝血酶强20倍，即肝素对血栓中的凝血酶几乎无效；比伐芦定不受激活血小板的影响，而肝素可被已激活的血小板释放的血小板因子4（TF-4）或其它物质中和；比伐芦定不减少血小板，避免HIT风险。《门诊》：从我国实际临床状况出发，比伐芦定（泰加宁?）在我国尚未大规模应用，就现有的循证医学证据来看，如何评定其在中国人群中的应用前景？将来比伐芦定（泰加宁?）应考虑往哪些方向去推动和发展能够更加好地体现其临床应用价值？葛均波院士：从现在的状况看，比伐芦定确实是一种好药，现有的证据也证明其是安全有效的。但基于国情考虑，特别是在基层医院，我们在考虑药品有效性的同时也需要重点考虑医疗费用。若医师为患者使用了费用过高的药品，也会为患者及其家庭带来过重的负担。从药品的有效性及安全性角度考虑，比伐芦定的应用前景非常好，但是过高的价格也会限制其在临床应用，由于大部分基层医院还不能完全承当这样高的费用。从临床医师角度考虑，在药品疗效差不多的状况下，会优先考虑价格问题。如果将来比伐芦定（泰加宁?）能够在价格上做某些调节，让更多的患者能用得起，会更加好地体现其临床价值。诸多时候，不是临床医师不乐意为患者用好药，而是受国情限制，在我们国家的医疗保险还不能完全覆盖的状况下，医疗费用仍是患者在治疗过程中要考虑的重要因素。即使肝素抗凝存在诸多问题，如血小板减少，出血等，但是肝素的费用比较低，因此应用量也会多。从经济角度考虑，除非是患者出血风险特别高的时候会考虑使用比伐芦定，而在普通状况下，还是会优先选择使用肝素。固然，从药品研发投入的角度考虑，也能够理解比伐芦定的价格为什么会这样高，但还是但愿厂家能够在可能的范畴内减少药品费用，让更多的患者用得起好药。王建安专家：个人认为，比伐芦定的使用者重要是急性冠脉综合征患者，受诸多因素的限制，现在替代肝素不一定会有很大的市场。将来的发展还是在