肝切除术患者肝储备功能的评估

肝切除术患者肝储藏功效的评定肝切除术后一种严重的并发症是肝功效衰竭(简称肝衰)。它一旦发生往往造成病人死亡，是肝切除手术死亡的重要因素之一。肝衰的发生经常是由于对不能耐受肝切除的肝脏施行了肝切除或由于切肝量过大、超出了肝脏的代偿能力所致。正常肝脏含有强大的储藏功效，能够耐受75%的切肝量。但在我国乃至亚洲，肝切除的重要适应证是肝细胞性肝癌(简称肝癌)，而80%左右的肝癌伴有不同程度的肝硬化。发生硬化的肝脏尚有多少储藏功效、还能耐受多大范畴的肝切除?这是在施行每例肝癌肝切除术前所要回答的问题。事实上，人们始终在研究精确的肝储藏功效检测办法，但愿籍此在术前能够拟定安全的切肝量。现在临床上，在肝切除前除了作常规的肝功效实验外，越来越多采用新的更加敏感的肝功效指标来评定肝储藏功效，以指导肝切除手术适应证和切肝量的掌握。(一)常规肝功效检查常规肝功效检查项目涉及胆红素、白蛋白、球蛋白、白/球蛋白比、丙氨酸转氨酶(ALT)和门冬氨酸转氨酶(AST)、蛋白电泳、凝血酶原时间等。1.胆红素：肝脏解决胆红素的储藏能力较大，因此，一旦血清胆红素水平明显升高，则表明肝功效受损较重。普通认为胆红素>50μmol/L，不适宜行任何类型肝切除；胆红素40～50μmol/L，经保肝治疗后降至30μmol/L下列，而其它肝功效指标基本正常，可行肝楔形切除、单肝段切除；胆红素20～30μmol/L，可行双肝段切除。需要指出的是，不可将肝癌伴有黄疽均判为肝功效失代偿而放弃手术治疗，部分病例是由于肿瘤压迫、胆管癌栓等阻塞胆管而引发的黄疽，临床上须注意鉴别，此时胆红素升高以结合型为主，多伴有肝内胆管扩张、碱性磷酸酶(ALP)升高，这类病人需要手术治疗，也往往能耐受手术。2.白蛋白和球蛋白：血清白蛋白>40g/L常表明肝储藏功效良好，肝切除不受限制；白蛋白在正常值的低限(35g/L)，则表达肝储藏功效有限，肝切除范畴应限制在2个肝段以内；白蛋白在31～34g/L之间，经保肝、补充白蛋白治疗后能上升至35g/L以上，可行单肝段或肝楔形切除；白蛋白≤30g/L，则表明肝功效已失代偿，不适宜作任何类型肝切除。在考察血清白蛋白水平高低时应结合球蛋白一并考虑，后者是反映肝硬化与否存在及严重程度的指标。血清球蛋白<25g/L，白/球蛋白比值>1.5，普通表达肝脏无硬化，肝切除不受限制；球蛋白>30g/L，白/球蛋白比值<1.5,表达可能有肝硬化存在，肝切除应限制在半肝下列；球蛋白>35g/L，普通表达有明显肝硬化存在，若白/球蛋白比值＞1.0，则可行单肝段或肝楔形切除，若白/球蛋白比值＜1.0，则应放弃肝切除。3.ALT和AST：ALT和AST不是反映肝储藏功效的指标，但两者升高常表达肝硬化处在进展期(轻度升高)或肝炎活动期(明显升高)。术中可见这类病人的肝脏呈红色，质硬，组织脆，可无明显硬化结节，但不适宜行大块肝切除，否则术后容易发生急性肝衰。4.血清蛋白电泳：蛋白电泳可将血清蛋白分为白蛋白和α、β、γ球蛋白。肝功效实验中检测的球蛋白是α、β和γ球蛋白的总和，而肝硬化时球蛋白升高重要是γ球蛋白的升高。因此，蛋白电泳中γ球蛋白比例的高低更能反映肝硬化的严重程度。如果γ球蛋白＜20%，表达肝脏无明显硬化，肝切除不受限制；γ球蛋白在20%～25%之间，表达肝脏存在不同程度的硬化，肝切除应限制在半肝以内；γ球蛋白＞28%，普通不适宜行肝切除，或在不阻断入肝血流的状况下行肝楔形切除、肿瘤摘除；若γ球蛋白＞30%，则禁忌作任何类型的肝切除。5.凝血酶原时间(prothrombintime,PT):该实验检测凝血因子Ⅶ、Ⅹ、Ⅱ、Ⅴ和Ⅰ的活性。这些凝血因子均由肝脏合成。肝硬化病人PT多在正常范畴内，只有在肝功效严重受损时才出现PT延长。如果PT值较对照值延长3秒以上，经维生素K补充治疗后仍不能纠正，则禁忌行肝切除。(二)与肝切除有关的肝功效检测新办法根据上述常规肝功效检查虽可对肝储藏功效作出评定，但这种评定较为粗糙；由于缺少与肝切除的量化关系，根据这些肝功效指标拟定能否行肝切除以及切除范畴，往往是建立在经验的基础上。因此，肝切除术前肝储藏功效的评定需要更精确的肝功效量化指标。1.吲哚青绿排泄实验：吲哚青绿(indocyaninegreen,ICG)是一种色素，注入体内后与血清蛋白结合，流经肝脏几乎只为肝细胞所摄取，再以原形排入胆汁，随粪便排出体处，无肠肝循环，也不从肾排泄，几乎无毒副作用(偶有过敏反映)。ICG最早被用来测定肝血流量，后被用于肝功效检测，70年代国外已将ICG排泄实验列为日常临床肝功效检查项目，国内开展这一检查项目也越来越普遍。作为单一办法，ICG排泄实验被认为是现在肝切除术前评定肝储藏功效的最有价值的办法。1)ICG15分种潴留率(ICGR15)：受试者禁食一夜，取ICG(0.5mg/kg体重)以注射用水稀释成5ml，经一侧肘静脉快速注入，15分种后经另一侧肘静脉采血3ml，加入肝素化试管内离心，以分光光度剂(805nM)测定ICG浓度(C15)，并按下列公式计算ICGR15：ICGR15(%)=C15(g/L)C0(g/L)上式中Co为注射毕时血中ICG浓度，设定为1.0g/L。ICGR15重要反映肝血流量和肝细胞功效。ICGR15＜10%为正常，表明肝储藏功效良好，可行各类肝切除；当ICGR15＞10%而＜20%，肝切除范畴应限制在2个肝段以内；当ICGR15＞20%而＜30%仅可作亚肝段切除；而ICGR15＞30%，普通仅可作肝楔形切除。2)ICG血中去除率(KICG)和最大去除率(ICGRmax)：测试办法同上，仅采血次数增加，给药后每5分钟采血一次共20分钟，将各时间测得的ICG浓度标于以时间为横轴的对数坐标上，求得血中ICG半寿期(T1/2)，按下列公式求KICG：KICG=0.693(0.693为2的自然对数)T1/2再按米氏方程求出ICGRmax。肝脏去除ICG是一可饱和过程，因而ICGRmax可反映肝细胞的总量，作为定量肝功效指标，对肝切除的指导意义优于ICGR15和KICG。正常状况下ICGRmax＞0.8mg/kg.min，此时可行半肝或半肝以上的肝切除；当ICGRmax为0.4～0.8mg/kg.min,可行1～2肝段切除；当ICGRmax为0.2～0.4mg/kg.min，仅可行肝楔形切除；若ICGRmax<0.2mg/kg.min，则禁忌作任何类型肝切除。2.口服糖耐量实验(oralglucosetolerancetest,OGTT):肝脏是糖代谢的中心。口服葡萄糖经肠道吸取输送至肝脏后，肝细胞快速将其摄取并合成为肝糖原贮存，从而维持血糖在正常范畴内。肝病患者糖代谢功效受损，肝细胞产生胰岛素抵抗，体现为胰岛素相对局限性，因而糖耐量减少。测试办法是口服75g葡萄糖，分别于口服前及口服后30、60、90、120分钟采静脉血测定血糖值。口服葡萄糖后血糖普通于60～90分钟升至高峰，120分钟降至正常，血糖曲线呈抛物线型(Parabolictype,P型)；口服葡萄糖后血糖逐步上升，120分钟仍不能回落至正常范畴，血糖曲线呈线型(Lineartype,L型)。OGTT曲线呈P型，表达肝细胞将葡萄糖转化为肝糖元的功效良好，多可耐受肝切除，而呈L型者则肝脏这一功效受到明显损害，普通不能耐受大块肝切除。3.动脉酮体比率(arterialketonebodyratio,AKBR):酮体比率(KBR)是指乙酰乙酸与β-羟丁酸的比。这两种酮体在肝细胞内产生但不被肝细胞所运用，故排出肝细胞进入肝静脉血仍然维持原来的比率；由于肝静脉血不易采得，而外周动脉血与肝静脉血酮体水平及比率存在较好的有关性，故用动脉血中KBR来预测肝静脉血、进而预测肝细胞内的KBR。乙酰乙酸与β-羟丁酸在肝细胞线粒体内β-羟丁酸脱氢酶的作用下可互相转化，该酶的辅酶为尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamideadeninedinucleotide,NAD+NADH)：乙酰乙酸β-羟丁酸脱氢酶β-羟丁酸NADH+HNAD+当线粒体内NADH聚积，使反映向右进行，β-羟丁酸生成增加，对应地［乙酰乙酸］/［β-羟丁酸］(KBR)比值下降，故AKBR可反映肝细胞线粒体内［NAD+］/［NADH］的比率，后者为线粒体氧化还原能力(mitochondrialredoxpotential)，与ATP生成亲密有关。因此，AKBR反映了肝细胞能量代谢水平。肝功效衰竭重要是能量代谢衰竭。研究表明，AKBR＞0.7，肝细胞线粒体功效正常，可产生足量ATP满足代谢的需要，肝切除术后肝衰发生少；AKBR为0.4～0.7，肝细胞线粒体功效受损，ATP产生局限性，肝切除术后容易发生肝衰；AKBR＜0.4，肝细胞线粒体功效严重受损，氧化磷酸化停止而不能产生ATP，此时不能耐受任何类型肝切除。肝切除手术中阻断入肝血流等环节可造成肝细胞缺血缺氧，从而影响线粒体氧化还原能力，使AKBR下降，如果术后AKBR持续＜0.4，则预示肝衰的发生，因此，AKBR还可作为肝切除术后监测肝衰的指标。4.胰岛素生成指数(insulinogenicindex,II)和氧化还原耐受指数(redoxtoleranceindex,RTI)：在作OGTT同时检测免疫反映性胰岛素(immunoreactiveinsulin,IRI)，计算II：II=△IRI=IRI(x分钟)-IRI空腹值△血糖血糖(x分钟)-血糖空腹值有研究表明，当II＜0.6，耐受大块肝切除的能力明显减少，手术死亡率高达24%。在作OGTT同时检测AKBR，计算RTI：RTI=△AKBR×100=[RTI(x分钟)-RTI空腹值]×100△血糖血糖(x分钟)-血糖空腹值RTI为AKBR对糖负荷的反映，反映了肝细胞线粒体的功效和糖代谢的速率。有研究表明，当RTI＞0.65，肝脏储藏功效良好，可耐受各类肝切除；当RTI＜0.65，肝硬化较明显，肝储藏功效局限性，肝切除范畴应限制在半肝下列；若RTI＜0.5，肝储藏功效明显受损，大块肝切除术后死亡率＞30%。有作者将II和RTI结合起来形成下列公式来预测肝癌肝切除的手术风险：Ζ=3.11×［II］+1.43×［RTI］-2.27。当Ζ＜-1.0，手术死亡率为66.7%；当Ζ为0～-1.0，手术死亡率为16.7%；当Ζ＞0，手术死亡率仅为3.3%。5.MEGX生成实验：利多卡4因(Lidocaine)是一种局麻和抗心率失常药品，化学构造为二乙基甘氨酰二甲苯胺。该药绝大部分经肝脏代谢，约3%以原形从肾脏排泄。利多卡因经肝细胞微粒体P-450系统氧化脱乙基作用，去掉N位上一种乙基生成单乙基甘氨酰二甲苯胺(monoethylglycinexyline,MEGX)。MEGX是利多卡因的重要代谢产物，因此，测定MEGX能够反映肝细胞代谢利多卡因的能力，亦即反映肝细胞微粒体的功效。近年来，国外较多采用MEGX生成实验检测肝储藏功效。办法是静脉予以利多卡因1mg/kg体重，15分钟后采外周静脉血，以荧光偏振免疫分析法(FPIA)或高压液相色谱法(HPLC)测定MEGX浓度；也可取唾液检测MEGX浓度。MEGX生成实验评定肝储藏功效较多用于肝移植供肝的选择及移植术后监测肝原发无功效的发生。在肝切除术前评定肝储藏功效方面，有人认为MEGX实验较ICG实验更有价值，MEGX≥60μg/L为肝储藏功效良好的指标，可耐受大块肝切除。MEGX值与肝切除术后并发症的发生率有亲密关系，当MEGX＞50ug/L，术后并发症发生率为6.5%，MEGX25～50ug/L时为23.1%，当MEGX＜25ug/L，术后并发症高达76.9%。6.氨基比林呼吸实验(aminopyrinebreathtest,ABT)：氨基比林为肝细胞低摄取药品，其去除率重要与肝细胞代谢功效有关。临床采用14C-氨基比林，口服(2uCi)后输送至肝脏，肝细胞摄取后经微粒体P-450系统去甲基，释放出甲醛，后者进一步氧化为甲酸，再生成14CO2，从呼气中排出。收集2小时呼气标本，测定其放射性，计算从呼气排出的放射性比例，正常人2小时14C排出率为7%，低于此数值表明肝储藏功效下降。ABT多用于评定肝硬化病人的预后，用于预测肝切除的手术风险较少，有研究显示，2小时7.受体结合性肝核素扫描：肝细胞膜上存在一种特异性受体——非唾液酰糖蛋白受体(asialoglycoproteinreceptor,ASGP-R)，ASGP-R识别并结合半乳糖末端糖蛋白，介导细胞内噬作用(receptormediatedendocytosis)。人工合成的化合物二乙酰三胺五乙酸(diethylenetriaminepentaaceticacid,DTPA)-半乳糖血清白蛋白(galactosyl-humanserumalbumin,GSA)是ASGP-R的配基类似物，可与肝细胞膜上ASGP-R特异性结合。经同位素99m得(99mTc)标记的GSA(TcGSA)可作为检测肝细胞功效的探针，通过肝核素扫描评定肝储藏功效。办法是取3mg(5mCi)TcGSA静脉注射，15分钟后用r计数器作胸腹动态扫描，根据肝区(L15)和心区(H15)放射活性计算肝脏摄取指数(LHL15)：LHL15=L15L15+H15有报道LHL15预测肝癌伴有肝硬化肝切除术后发生肝衰的精确性高于其它肝功效指标，30例肝切除病人，术前LHL15≤0.9的8例术后均发生肝衰，其中3例死亡；而LHL15>0.9的22例，术后无一例发生肝衰。注射TcGSA后还可用单光子发射断层扫描(singlephotonemissioncomputedtomography,SPECT)测量肝脏体积，该体积反映的是有功效的肝细胞数目，故称为肝功效性体积(functionalvolumeoftheliver)或肝实质细胞体积(parenchymalcellvolume)，它对评定肝储藏功效、拟定肝切除术式含有重要指导意义。(三)肝切除术前评定肝储藏功效需注意的几个问题1.联合运用多项肝功效指标：肝脏功效十分复杂和多样化，任何单一的肝功效指标，无论其敏感程度如何，充其量只能反映肝功效的某一侧面，而不是全貌。联合运用多项肝功效指标，可从不同侧面理解肝脏的功效，从而使对肝储藏功效的评定更符合实际。临床上习用Child-Pugh多指标的肝功效分级来指导肝切除，但近年来越来越多的学者认为该肝功效分级办法用于肝切除存在明显缺点：①缺少敏捷的肝功效能指标；②未引入反映肝硬化程度的指标，临床上常碰到的状况是，肝功效分级属ChildA级，但球蛋白特别是γ球蛋白明显升高，这样的病人并不表达肝储藏功效良好，普通不能耐受大块肝切除；③白蛋白原则过低而胆红素原则偏高。因此，根据Child-Pugh肝功效分级原则选择肝切除术式应谨慎；在没有开展肝功效新项目检测的状况下，根据胆红素、白蛋白、白/球蛋白比值和γ球蛋白比例等多项常规肝功效指标来拟定肝切除的范畴更可靠。近年来，不少学者对多项肝功效指标进行量化解决，从而更精确地指导肝切除。如日本学者Noguchi等人检测白蛋白、胆红素、PT、KICG、ICGRmax、OGTT等10个肝功效指标，通过多因素分析，对各项指标检测值的高低进行分级，再根据该指标预测手术风险的可靠性计算其加权数，然后根据各指标的分级和加权数计算总的手术风险(totalrisk,TR)，通过119例肝切除的应用(其中80例伴有肝硬化)，发现TR=1，可作2个肝段以上的切除；若TR=2，可作2个肝段切除；若TR=3，仅可作单肝段切除；若TR=4，仅可作亚肝段、肝楔形切除，或肝动脉结扎；若TR=5，则任何手术皆是危险的。Yamanaka等根据434例肝切除病人的肝实质切除率(parenchymalhepaticresectionrate,PHRR)、ICGR15和年纪(age)建立了逐步回归方程：Y=-84.6+0.933PHRR+1.11ICGR15+0.999age，Y为预测分(predictionscore,PS)。PS＞55为危险区，病人的得分落在此区术后全部死亡，死因重要是切肝量过大而造成的肝衰，PS在45～55之间为临界区，此区病人手术死亡率为33%，PS＜45为安全区，手术死亡率为7%。临界区和安全区病人手术死亡的重要因素是腹部或肺部感染诱发的肝衰。根据PS的分区为术前制订手术方案提供了客观根据，若术前病人的PS＞55，应缩小肝切除的范畴，使PS降至45下列，如果缩小肝切除范畴仍不能使PS降至安全区，则应放弃手术而采用其它治疗方法。2.实验室检查与影像学检查相结合：在评定肝储藏功效时，普通是根据实验室肝功效指标的检测成果。事实上，影像学检核对肝储藏功效的评定也有很大协助，有时甚至更重要。由于肝功效指标的检测受到的干扰环节较多，从血液标本的采集到检测的试剂、仪器等均可影响成果的对的性和可靠性；而影像学检查则无这些干扰因素，成果直观而可靠。影像学检查，涉及B超、CT和MRI，重要从肝脏的形态以及随着征像来判断有无肝硬化存在及其严重程度，进而协助评定肝储藏功效。根据肝脏本身以及脾脏、胆囊的形态变化和有无腹水，可大致将肝硬化分为三个阶段：①轻度或无肝硬化：肝脏形态基本正常，表面光整，B超上体现为中细光点，血管纹理清晰，胆囊壁不厚，CT或MRI显示各肝叶比例大致正常，肝裂不宽，脾脏不肿大(<7个肋单元)，胆囊形态清晰；这样的肝脏普通含有较大储藏功效，能够耐受半肝及半肝以上的切除；②中档程度硬化：肝脏形态失常，表面不平，B超上体现为中粗光点，血管纹理欠清，CT或MRI显示各肝叶比便失调，肝裂明显增宽，脾脏肿大（>7个肿单元），胆囊壁可有水肿；这样的肝脏肝功效化验检查可能还在正常范畴内，但肝储藏功效明显减少，普通不能耐受半肝切除，切肝范畴应限制在2个肝段以内；③严重肝硬化：肝脏明显萎缩，或右肝萎缩左肝肥大，可伴有腹水，肝表面呈波浪或锯齿状，B超见肝内粗大光点，血管纹理不清，胆囊壁高度水肿，CT或MRI显示肝脏明显变形，巨脾，胆囊构造显示不清；这样的肝脏肝功效往往处在失代偿边沿或已经失代偿，普通不能耐受肝切除，即使是肝局部切除，术后也容易发生肝衰。3.对的预计切肝量：正常肝脏各叶切除量所占全肝的比率分别为：右后叶35%，右前叶30%，左内叶20%，左外叶15%。当肝脏长有肿瘤后计算切肝量便不能只是简朴的相加，如右半肝切除切肝量等于65%；事实上，在长有巨大肿瘤时切除右半肝可能只切除了极少一部分肝组织，但对小肿瘤施行右半肝切除则切肝量相称大。因此，预计实际切肝量时应使用肝实质切除率(PHRR)的概念。PHRR的计算办法为：PHRR=切除肝脏体积-肿瘤体积×100%肝脏体积-肿瘤体积PHRR在大范畴肝切除时预计切肝量更显得重要。在预计切肝量时还要注意健肝与否代偿肥大，普通在无肝硬化肝脏长有巨大良性肿瘤，健肝会明显代偿性肥大，而在肝硬化肝脏长有巨大恶性肿瘤，非肿瘤肝脏代偿可能不明显。因此，在预计切肝量时还要预计残肝量(remnantlivervolume,RLV)。有时RLV较PHRR更能预测术后发生肝衰的可能性。固然，RLV也只是考察了量