雌激素补充治疗与绝经后女性慢性疾病风险

雌激素补充治疗与绝经后女性慢性疾病风险

激素补充治疗（hrt）已经经历了几十年的发展。它的发展和人们对福利和风险的理解经历了一个极其狭隘的过程。在世界各地,有关绝经症状、绝经相关疾病的发生、绝经过渡期和绝经后激素补充治疗的应用、以及医疗保健的重视程度存在很大的差异。其次,社会文化、态度和国民素质也会对绝经治疗和激素的应用形成很大的影响。大众对绝经期相关知识的了解及相关专业人士对绝经的关注度差别迥异。然而,中国目前的形势又极为严峻,随着老龄化的到来,绝经人口已逾1亿,并且还在不断增加中。除了更年期症状外,激素补充治疗的主要目的是为了预防由于雌激素长期缺乏所带来的老年慢性疾病,这虽已为大量循证医学研究所证实,但却并不为一般民众所知。在中国,无论是患者的家属还是绝经妇女本人,由于传统的对激素的恐惧,本能地排斥一切使用激素的治疗,尤其是长期使用。这种情绪,使得广大医务工作者在临床实践中遇到了极大障碍。温故而知新,我们希望从回顾绝经相关的HRT的历史出发,总结经验教训,分析现状,展望未来,尽量以循证医学为证据,使HRT逐步完善。1越界:仪器和大量采用激素“绝经是每个女性都要经历的阶段,只要她的寿命足够长”。很多人只注意到了这句话的前半部分,因而认为绝经是一个生理现象,无需也不应该加以任何医疗干预。但是女性的绝经期之于进化生物学家,则是动物世界中的一种突变,是一个值得深究的矛盾。人类有绝经期,而黑猩猩、大猩猩、狒狒和大象却没有这一征象(或者说至少在野生种群中没有形成固定的征象),因此,多数生物学家将女性的绝经期视作人类近来预期寿命不断增长的时代产物,在人类几百万年的进化史上的多数时期,绝经期绝不可能是一件司空见惯的事情,因为推测那时无论男女,几乎无人能活过40岁。因此,绝经这种现象是近代人类才会经历的一个“生理”现象,是随着人类的寿命不断延长而日趋严峻的问题。从这一点看,寿命的不断延长本身就是一种反生理的现象,既然已经违反了生理让人活到了如此之长,以至于人体内的一个器官———卵巢,已经跟不上整体的寿命,终止了功能,不再产生雌激素了,而雌激素却是经过长期进化的生理需要。但既然长寿是大家的普遍追求,那就让我们尽可能自然地违反生理吧,补充雌激素正是为了我们不合生理的长寿所带来的问题的一种弥补。近年来的研究发现雌激素受体除存在于生殖系统与第二性征器官中,亦存在于全身很多部位,如心血管系统中的心肌、冠状动脉、颈动脉、主动脉等;又如骨骼、皮肤、脂肪、泌尿道、肾脏与肝脏等。雌激素亦参予重要的代谢如脂肪、糖、蛋白与骨代谢等。因此,雌激素对妇女全身维持健康有特殊的重要意义。由于人类寿命延长,妇女在绝经后雌激素缺乏的情况下,将继续生活约20~30年。如何保护绝经后妇女生活健康愉快,己是医学界研究的重要课题。绝经所带来的问题是多种多样的,其核心是雌激素的缺乏。雌激素广泛作用于人体的各个组织和器官,激素变化常与特定症状、体征出现有关。从围绝经期开始,月经紊乱、血管舒缩症状和神经精神症状在大多数女性身上发生,随后泌尿生殖道萎缩症状逐渐发生,在绝经晚期老年慢性疾病如骨质疏松、心脑血管疾病和老年痴呆的发生也与长期的雌激素缺乏密切相关。因此雌激素缺乏后的雌激素补充治疗(estrogenreplacementtherapy,ERT)虽然在半个世纪的应用历程中备受争议,仍然是女性因卵巢功能衰退、性激素不足所影响的健康问题而采用的必要临床医疗措施。2hrt的优缺点HRT所经历的风风雨雨不可谓不坎坷,现在回顾地看,虽然处方HRT的人应该都是医生,而且多半是妇产科医生,实际上围绕HRT的许多问题都是由于其优异的效果,导致对这种疗法的过分推崇,而违背医疗常规和常识所造成。2.1产卵完善的激素在主体和治疗子期内的使用第一个正式用于ERT的药物是1942年的结合雌激素(conjugatedequineestrogen,premarin,倍美力)。从此,ERT正式用于临床并被越来越多妇女接受。正当妇女们享受雌激素为她们带来的愉悦和生活质量改善的同时,却发现应用雌激素的妇女发生子宫内膜癌的风险增加了。此次恐慌影响重大而深远,曾一度使ERT的使用率下降了40%。实际上现在的妇产科医生都知道,在无孕激素拮抗的雌激素长期作用下,子宫内膜可增生,甚至癌变。临床上常见于无排卵性疾病、分泌雌激素的卵巢肿瘤(颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤)以及长期服用他莫昔芬的妇女。自20世纪80年代以后,对存有子宫的妇女在应用雌激素时均配伍使用孕激素的研究结果表明:每个周期使用孕激素达10~14天,可将子宫内膜癌的发病风险降低到一般人群的水平。Archer的荟萃分析表明,连续联合及序贯疗法中每周期孕激素使用10天,则风险低于非HRT组。上述研究结果在一定程度上消除了HRT可能增加子宫内膜癌发病风险的顾虑。1971年国际健康基金会在日内瓦召开了首次关于雌激素替代治疗大会,正式强调了对有子宫的妇女补充雌激素的同时也应周期性地加用孕激素。几十年的临床观察的确证实了联合应用雌、孕激素不再增加子宫内膜癌的风险。HRT的使用又有所回升。2.2其他不同意义的研究对象在二十世纪80年代,大量的观察性和流行病学调查研究提示雌激素缺乏与心血管疾病的发生有关,而且HRT具有心脏保护作用。绝经以前女性冠心病(coronaryheartdisease,CHD)发病率仅及男性的1/10~3/10,随年龄增长,女性CHD发病率增高,55~70岁渐达高峰,以致两性CHD发生率的差异趋于减小。北京地区冠心病协作组于北京地区70万自然人群中,对急性冠心病事件的死亡率及有关的危险因素进行了10年(1984~1993)监测。其结果显示:35~74岁男性年平均冠心病死亡率90.1/10万,女性死亡率为53.9/10万,而女性中64岁以上者逐渐与男性死亡率一致。为验证这一结果的正确性,为得到最佳证据,进行了几项大规模多中心的随机对照临床试验(randomizedcontroltrial,RCT)。这些RCT研究主要有:心脏和雌、孕激素补充治疗研究Ⅰ期和Ⅱ期(heartandestrogen/progestinreplacementstudy,HERSⅠ,HERSⅡ)及妇女健康基础干预研究中的雌、孕激素(Women’sHealthInitiativestudyestrogenandprogesteronetherapy,WHIEPT)和单雌激素治疗(Women’sHealthInitiativestudy-estrogentherapy,WHIET)。与其他RCT不同的是,它们不是以中间指标,而是以疾病作为研究的终点。但是,这些研究的结果却十分出人意外,这些RCT的研究发现:雌孕激素治疗可使心血管疾病的风险增加。为什么大多数医师感觉HRT在临床应用中十分有效,但在大规模RCT研究中却又如此脆弱?由观察性研究所引发进行了RCT,然而两类研究对心脏保护作用的结果显著不同,这是为什么?带着这种疑问,大量妇科内分泌、流行病专家和病理解剖专家对研究结果进行了多种分层的再分析,结果发现,试验人群的差异是至关重要的。在观察性研究中,服用激素的是绝经过渡期的妇女,她们大多数都有症状,开始治疗时多在55岁或更年轻。相反,在三个RCT中,89%的妇女在55岁或年龄更大时开始接受HRT。即,在观察性研究中的妇女主要是处于绝经过渡期、具有激素缺乏症状而就诊的妇女;而RCTs中的妇女是通过设计方案募集的对象。由于研究设计所限,这些RCT的研究人群主要是老年人。因此,主要问题并非直接与绝经相关,这提示不同生理状况可能与结果差异有关。研究对象已经患有心血管疾病,其年龄和身体状况不支持妇女健康启动(TheWomen’sHealthInitiative,WHI)是一项针对心血管疾病Ⅰ级预防的试验。其原因在于,在绝经早期,当心血管病变还处于初始阶段的时候,应用雌激素,可以有效地延缓甚至逆转心血管病变的进展,达到预防疾病,改善生活质量的目的;而当妇女进入绝经晚期,血管的病变已经进入到较为严重的程度,已经发生动脉粥样硬化斑块,补充雌激素将不能逆转这种病理改变,而且通过血管扩张和炎性反应,可能会导致动脉粥样硬化斑块的脱落,引发栓塞。这一理论目前尚无有针对性的、直接的研究证实,但是前述的WHI研究的再分析,已经间接证实了这一理论。在以年龄和绝经年限重新分组的WHI再分析的研究中发现,绝经10年之内开始接受HRT治疗的妇女,其冠心病发生率是低于安慰剂组的,而绝经20年以上再开始接受HRT者,则高于安慰剂组。这些研究本身的结果以及跟随而来的更多的再分析的结果,除了澄清了一些对于激素治疗的认识之外,我们最大的收获应该是懂得了如何去阅读这些文献和数据,让我们知道了任何研究都有局限性,不要盲目相信研究的结论,一项研究的结果只能对该项研究所纳入的人群以及应用的药物种类和剂量负责,不能推广。根据这些研究的结果和再分析结果,一项被称为“雌激素应用窗口”的理论逐渐形成,也就是说,雌激素只有在绝经早期开始补充,才能对心血管系统起到保护作用;相应的,HRT不应视为一种保健措施,而是一项医疗措施,其适应证为绝经期症候群、泌尿生殖道萎缩和预防骨质疏松。3国内女性相对集中在期内,对带激素的中方了解程度较低,且对激素治疗的知晓率很低通过反复实践,总结经验教训,HRT形成了一定的理论基础,新型的更加安全的药物不断问世,治疗方案也日趋成熟。在国内,主要的难点在于对HRT的认知不足。在主要经济发达国家,激素补充治疗在民众中有广泛的认知度,因此才会有WHI研究所引起的风波。基本上在绝经后期妇女中,HRT的使用率在2002年(WHI结果发表之年)之前,约在30%~40%之间,2002年之后下降约一半,从近期的统计看基本恢复到了30%以上。而在国内,民众对绝经的重视程度较低,对HRT的知晓度较差。在1993年徐苓教授对北京城区40~46岁妇女进行围绝经期流行病学调查时发现,应用雌激素治疗更年期症状且持续半年以上者仅占绝经后妇女的0.14%。在2006年李颖对北京地区的随机抽样调查中发现HRT的知晓率为19.1%,但是在半年内使用过的人还不到1.4%。2006年徐苓教授对北京、上海、广州(各100人)的妇女进行绝经状况调查时,发现55%的妇女受绝经症状影响,促使她们就诊的两大原因是失眠和潮热。79%的人认为严重的绝经症状应该治疗,但是大多数妇女(80%)没有进行任何治疗。中国妇女对绝经后治疗的知晓率很低,尤其对激素治疗的知晓率更低。61%的妇女对激素治疗的了解相当负面,她们缺乏医生对激素治疗的建议,如果医生建议,40%的妇女会使用。2003年葛秦生教授等曾对院内宣传进行得较好的北京协和医院进行调查,发现在年龄超过40岁的本院绝经职工中进行HRT的比例为35.7%,远高于相同条件的普通人群。针对这一现状,国内各专业组织展开了各种形式的宣传活动。中华医学会妇产科学分会绝经学组采纳国际最前沿研究结果,结合国内的现状,制定了《绝经过渡期和绝经后期激素补充治疗指南》,并不断更新,目前业已发表第3版。在此基础上,组织了大规模的全国巡回演讲,从医生教育入手,宣传HRT的正确合理应用方法。同时鼓励各医院开设更年期门诊,方便患者就医。4hrt的应用据2000年全国人口普查资料表明,我国50岁以上的妇女约为1亿6千万,其中围绝经期者超过1亿,流行病学研究显示,这一人群中至少60%有或多或少,或轻或重的绝经相关症状。随着社会的发展和进步,现代女性对其健康和生活质量越加关注,所以HRT将是广大绝经妇女的需求。国际绝经学会的指南中也建议继续使用HRT来缓解绝经症状、改善泌尿生殖道萎缩及预防骨丢失和骨折。正确的临床决策基于强有力的临床证据,在HRT的应用方面,以下几方面的循证医学证据是目前研究重点:(1)绝经早期(过渡期)开始HRT的长期研究:为了验证“治疗窗口期”理论,有必要对从绝经过渡期开始的大样本临床试验的研究证据;(2)低剂量的研究:探讨对各系统均有保护作用的包括雌激素和孕激素最佳剂量。减少剂量后是否依然能收到效果并能减少不良反应;(3)孕激素的研究:孕激素的种类可能对乳腺癌的发生率以及心血管系统的保护具有不同效果,目前可能的研究方向是天然或近天然的孕激素、替勃龙、以及宫内孕激素释放系统,某些新型孕激素还可能对心血管系统有额外益处;(4)不同给药途径的研究:避免肝脏首过效应的途径可能对静脉血栓高危人群更适合,另外还有研究提示,经皮吸收雌激素可能不增加乳腺癌发生率。(5)非激素类药物:开发能解决绝经相关问题的非激素代用品以适应有雌孕激素禁忌或不愿使用者的需求。5不同确保性离子对卵巢中激素含量的影响正如前述,HRT是为了让女性尽可能地恢复生理状态,但补充的雌激素剂量远远低于绝经前卵巢所分泌的雌激素剂量,而且没有绝经前雌激素水平的波动,因此安全性远高于卵巢功能正常时对乳腺的影响。但HRT也不是任何人、任何时候都可以使用的,与所有的医疗措施一样,有其适应证、禁忌证和慎用情况。5.1对极低排放的阴道进行预防HRT是针对绝经相关健康问题而采取的一种医疗措施,可有效缓解绝经相关症状,从而改善生活质量。在卵巢功能开始衰退并出现相关症状时即可开始应用HRT,适应证如下:(1)HRT是缓解绝经相关症状(如血管舒缩症状及与其相关的睡眠障碍等)的首选和最重要的治疗方法:(1)尤其是:血管舒缩障碍:潮热、盗汗,睡眠障碍。(2)改善下列主诉:疲倦;情绪障碍如易激动、烦燥;焦虑、紧张或心境低落等。(2)泌尿生殖道萎缩相关的问题:阴道干涩、疼痛、排尿困难、性交痛、反复发作的阴道炎、反复泌尿系统感染、夜尿、尿频和尿急。(3)HRT是预防绝经后期骨质疏松的有效方法之一,包括有骨质疏松症的危险因素(如低骨量)及绝经后期骨质疏松症。这三个问题之所以被视为绝对的适应证,就是因为迄今为止的各种关于HRT的研究中,几乎无相反的研究结果,也就是说,无论是哪种雌激素,无论在什么年龄段开始,都对上述三个绝经相关问题有肯定的效果。5.2禁忌证书(1)已知或怀疑妊娠;(8)脑膜瘤(禁用孕激素)。5.3激素补充治疗慎用情况并非禁忌证,是可以应用HRT的。但是在应用之前和应用过程中,应该咨询相关专业的医生,共同确定应用HRT的时机和方式,同时采取比常规随诊更为严密的措施监测病情的进展。(1)子宫